PL136217B1 - Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline Download PDF

Info

Publication number
PL136217B1
PL136217B1 PL1981243280A PL24328081A PL136217B1 PL 136217 B1 PL136217 B1 PL 136217B1 PL 1981243280 A PL1981243280 A PL 1981243280A PL 24328081 A PL24328081 A PL 24328081A PL 136217 B1 PL136217 B1 PL 136217B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
het
compound
pattern
Prior art date
Application number
PL1981243280A
Other languages
English (en)
Other versions
PL243280A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL243280A1 publication Critical patent/PL243280A1/xx
Publication of PL136217B1 publication Critical patent/PL136217B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-6,7-dimetoksy-2- -piperazynochinazoliny, które sa srodkami terapeu¬ tycznymi uzytecznymi jako regulatory ukladu ser- cowo-naczyniowego a zwlaszcza w leczeniu nad¬ cisnienia.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja ogólny wzór 1 i moga miec po¬ stac dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 1 „Het" oznacza grupe pirymidynylowa, pirazynylowa, pi- rydazynylowa lub triazynylowa przylaczona do pier¬ scienia piperazyny przez jeden z atomów wegla, pmzy czym grupa „Het" ewentualnie jest podsta¬ wiona jednym tlub dwoma podstawnikami wybra¬ nymi z grupy obejmujacej grupe Ci—C4 alkilowa, Ci—C4 alkoksylowa, hydroksylowa, fenyLawa, feno- ksylowa i grupe o wzorze —NR^1, w którym K1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkilowa, a R* oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C4 alki¬ lowa, albo R1 i R1 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe morfolinowa, albo, grupa „Het" jest ewentualnie podstawiona poje¬ dyncza grupa 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochi- nolilowa-2.„Chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bro¬ mu lub jodu.„Het" jest korzystnie grupa pirymidynylowa-2, pirymidynylowa-4, l,3,5-triazynylowa-2, pirydyzyny- lowa-3 lub pirazynykwa-2 dowolnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami poprzednio okreslonymi w odniesieniu do wzoru 1. g Tautomeria moze wystepowac w (zwiazkach, w Ifetórych „Het" jest podstawiony grupa hydroksy¬ lowa. Takie tautomery objete sa zakresem wyna¬ lazku. 10 15 Lancuchy alkilowy, alkoksylowy i aUrilotio o 3 lub 4 atomach wegla moga byc proste lub roz¬ galezione.Nastepujace grupy sa najkorzystniejszymi gru¬ pami „Het": (a) 2- lub 4-pirymidynylawa ntepod- stawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi x grapy obejmujacej grupe Ci—C4 alkilowa, Ci—C4 aUcokgylowa, hydro¬ ksylowa, fenylowa, fenoksylowa lub grupa o wzo¬ rze —NR*R«, w którym Rl i R* OKnaczaja atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkilowa, albo R1 i RP » tworza razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, grupe 2- lub 4-pfrymidynylowa podsta¬ wiona jedna grupa 6,7-dimetoksy-l,2,3r4-tetrahydro- izochinolilowa-2, (b) l,3,5-triazynylowa-2 podsta¬ wiona dwoma podstawnikami wybranymi z grupy » obejmujacej grupe Ci—Ci alkoksylowa, fenokiylo- wa i grupe o wzorze —NHR1, w którym oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkilowa, (c 3-pd- rydazynylowa niepodstawiona lub podstawiona jednym podstawnikiem wybranym z grupy obej- 30 mujacej grupe Ci—C4 alkoksylowa, hydroksylowa, IM 217136 217 fenylowa, fenoksylowa, atom chlorowca i grupe o wzorze —N/Ci—C4 alkil/2 i (d) 2-pirazynylowa.Najkorzystniejszymi indywidualnymi zwiazkami sa te, w których grupa „Het" oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, przy czym Fen we wzorze 3 oznacza grupe fenylowa.Dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasowymi so¬ lami addycyjnymi zwiazków, wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa takie sole, które two¬ rza sie z kwasów dajacych nietoksyczne kwasowe sole addycyjne, zawierajace dopuszczalne farma¬ ceutycznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe, bromówo4orowe/ "siarczanowe, wodorosiarczanowe, fosfórowe lub sole kwasnych fosforanów, octano¬ we, maleinowe, fumarowe, bursztynianowe, mle- czWiowe, wmianowe,- cytrynowe, glukonowe, cu- krzanowe, mesylanowe i p-toluenosulfonowe.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje 2^pdperazynochinazo- liny o wzorze 10 ze zwiazkiem heterocyklicznym o wzorze Q-Het, w którym Q oznacza latwo od- szczepdalna grupe, taka jak chlorowiec, grupa Ci—C4 alkoksylowa lub Ci-^C* alkilotiolowa, a Het ma wyzej podane znaczenie.Q oznacza korzystnie atom Cl.Reakcje mozna prowadzic, ogrzewajac razem reagenty np. w temperaturze 70—150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. n-butanolu, w ciagu do okolo 25 godzin, z tym, ze dokladny czas ogrzewania zalezy oczywiscie od rodzaju rea¬ gentów i zastosowanej temperatury, co jest oczy¬ wiste dla znawcy.Produkt mozaa wyodrebniac i oczyszczac kon¬ wencjonalnymi metodami. Substancje wyjsciowe o wzorach 10 i Q-Het sa albo znanymi zwiazkami albo moga byc wytwarzane metodami analogicz¬ nymi do 'znanych.Dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 moga byc wy¬ twarzane konwencjonalnymi metodami, np. przez reakcje wolnej zasady z odpowiednim kwasem w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i od¬ dzielenie otrzymanego osadu soli przez filtracje.W zaleznosci od pptrzeby, produkt w celu oczysz¬ czenia go < mozna nastepnie rekrystalizowac.Aktywnosc przeoiwnadcisnieniowa zwiazków o wzorze 1 wykazano ich zdolnoscia do obnizania cisnienia krwi ta szczurów ze swiadomym nadci¬ snieniem samoistnym i u psów ze swiadomym nadcisnieniem nerkowym, jezeli zwierzetom poda¬ je sie doustnie dawki do 5 mg/kg.Próby prowadzono, za wyjatkiem przypadków, oznaczonych w tablicy 1 gwiazda, na szczurach New Zealand AS o genetycznym nadcisnieniu, którym dawki leku podawano doustnie. W próbach ozna¬ czonych w tablicy 1 gwiazdka uzywano szczurów Okamoto SHR i takze podawano im lek doustnie, chociaz w tych przypadkach drugiego oznaczenia cisnienia dokonywano po 41/2 godzinach po po¬ daniu leku zamiast po 6 godzinach jak w przy¬ padku szczepu New Zealand. Wyniki prób podano w tablicy 1. Wartosc „°/o obnizenia cisnienia krwi" obliczono wedlug wzoru: 40 45 50 55 Rzeczywisty spadek cisnienia (mm) Cisnienie krwi przed podaniem badanego zwiazku Tablica 1 -X100 10 15 20 25 30 Zwiazek wytworzony w przykladzie nr | I 1 n 1 m 1 IV 1 V 1 VI | VII 1 viii 1 IX 1 X 1 XI | XII | XIII \ XIV | XV | XVI | XVII 1 xviii 1 xix 1 ** XXI* 1 Grupa „Het" w zwiaz¬ ku 0 wzorze 1 wzór 9 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 2 wzór 4 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 6 wzór 20 wzór 5 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 31 wzór 32 Dawka (mg/kg) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 % obnizenia cisnienia krwi po 1 godzinie 17 15 6 15 7 28 22 34 22 9 19 2 15 7 9 8 55 39 19 18 22 po 6 godzinach 17 14 11 16 13 15 | 21 | 22 | 20 | 8 | 24 | !2 | 22 1 21 | 26 1 18 | 49 | 22 | 18 | 17 1 25 I (po 4,5 godzi¬ nach) 65 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc podawane same, ale zazwyczaj podaje sie je w mieszaninie z nosnikiem farma¬ ceutycznym, dobranym w zaleznosci od zamierzo¬ nej drogi stosowania i standardowej praktyki far¬ maceutycznej. Na przyklad, mozna podawac je doustnie w postaci tabjetek zawierajacych takie Tozczynniki jak skrobia lub laktoza, albo w po¬ staci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki zapachowe lub barwiace. Mozna podawac je poza- jelitowo, na przyklad domiesniowo, donaczyndowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego, naj¬ lepiej stosuje sie je w postaci jalowego roztworu wodnego, który moze zawierac inne substancje rozpuszczone, na przyklad »taka ilosc soli lub gli- kozy, która czyni ten roztwór izotonicznym.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmaceutycznie, kwasowa sól addycyjna zawieraja równiez do¬ puszczalny farmaceutycznie rozcienczalnik lub nosnik.Zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna far-136 217 6 maceutycznie, kwasowa sól addycyjna w postaci kompozycji nadaje sie do stosowania w leczeniu nadcisnienia u ludzi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc podawane ludziom w leczeniu nad¬ cisnienia na drodze doustnej lub pozajelitowej, przy czym doustnie moga byc podawane w daw¬ kach (zawartych w przyblizonym zakresie 1—20 mg/dzien dla przecietnego doroslego pacjenta (70 kg), podawanych w jednej do 3 podzielonych da¬ wek. Dawki donaczyniowe wynosza okolo 1/5 do 1/10 dziennej dawki doustnej. Tak wiec dla prze¬ cietnego doroslego pacjenta, pojedyncze dawki doustne w tabletkach lub kapsulkach beda wyno¬ sily w przyblizeniu od 1/3 do 20 mg aktywnego zwiazku. Oczywiscie róznice beda wystepowaly w zaleznosci od ciezaru i warunków leczonego pa¬ cjenta i szczególowej drogi podawania, która wy¬ brano, co bedzie oczywiste dla znawcy zagad¬ nienia.Kompozycje zawierajace zwiazek o wzorze 1 luib jego sól sa przydatne do leczenia zwierzat, jak równiez ludzi cierpiacych na nadcisnienie, któ¬ ry polega na podawaniu zwierzetom przeciwnad- cisnieniowej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie, kwasowej soli ad¬ dycyjnej w postaci kompozycji farmaceutycznej okreslonej poprzednio.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest w nastepujacych przykladach, w których wszystkie temperatury podane sa w °C.Przyklad I. Wytwarzanie pólwodzianu 4- -aniino-6,7-dimetoksy-2-[4-(4-fenylopirimidynylo-2) piperazyno]chinazoliny (schemat 1). 4-amino-6,7-dimetoksy-2ipiperazyno-chinazoline (3,44 g) (wzór 10) i 2Khloro-4-fenylopirymidyne (2,5 g) (wzór 11) (J. Chem. Soc, 1951, 2328) w n- -butanolu (250 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu szesciu godzin. Po ochlodzeniu, oddzielono staly produkt, który prze¬ myto eterem dwuetylowym i podzielono pomiedzy chloroform i nasycony, wodny roztwór weglanu sodu.Warstwe chloroformowa oddzielono, warstwe wodna poddano ekstrakcji chloroformem i pola¬ czone warstwy chloroformowe przemyto woda, 10 15 suszono (NatS04) i odparowywano pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc (5 g) chromatografowano na zelu krzemionkowym, który eluowano chloro¬ formem i chloroformem^metanolem (97,5:2,5 obje¬ tosciowo). Odpowiednie frakcje polaczono, odpa¬ rowano i otrzymano cialo stale krystalizowane z dwumetyloformamidu (DMF) i eteru dwuetylo- wego, przy czym otrzymywano pólwodzian 4-ami- no^,7- razynylo]chinazoliny (2,28 g, wzór 12) o tempera¬ turze topnienia 250° (z rozkladem).Analiza °/o: Znaleziono: C 63,5 H 5,8 N 21,8.Obliczono dla Cu^^-jOyUlH^O : C 63,7 H 5,8 N 21,7. 25 30 Przyklady II—XIX. Postepowano w ten sam sposób jak w przykladzie I z tym, ze w pew¬ nych przypadkach mieszanine odparowywano pod 20 zmniejszonym cisnieniem a nastepnie oczyszczano w opisany wyzej sposób. Inne modyfikacje sa na¬ stepujace. W przykladzie IV produkt z chromato¬ grafii przeksztalcono w standardowy sposób w dwuchlorowodorek, stosujac chlorowodór w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku.W przykladzie V produkt oddzielono z ochlo¬ dzonej mieszaniny reakcyjnej a nastepnie rekry- stalizowano z etanolu. W przykladzie VII, VIII, XIV i XVIII wstepne reakcje prowadzono w eta¬ nolu a w przykladach VIII i XIV produkty po chromatografii przeksztalcano w sole dwuchloro- wodorkowe. W przykladzie X produkt z chroma¬ tografii oczyszczano dalej droga wysokocisnienio¬ wej chromatografii cieczowej (HPLC) (Waters 35 prep. 500). W przykladach XI i XII po procesie ekstrakcji, pozostalosc rekrystalizowano z me¬ tanolu. W przykladzie XIII staly produkt z mie¬ szaniny reakcyjnej rozpuszczano w DMF/eter dwu- etylowy i wytracano woda. W przykladzie XV produkt z chromatografii przeksztalcono w sól cytrynowa stosujac kwas cytrynowy w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, rekrystalizowano z metanolu, zadawano zasada, nastepnie traktowano kwasem maleinowym i sól maleinowa rekrystalizowano z metanolu. Wyniki zestawiono w tablicy 2.Przyklad XX. Wytwarzanie 4-amino-6,7-di- 40 45 Tablica 2 wzór 1 Numer przykladu •1 II III IV „Het" 2 wzór 13 wzór H wzór 15 Wyodrebniona postac i temperatura top¬ nienia Analiza % (Wartosci obliczone w nawiasach) C 3 1 4 zasada 202—203° pólwodzian 191—192° dwuchloro¬ wodorek 2 1/2 HaO 245—248° 57,1 (57,4) 61,6 (61,5) 43,5 (43,2) H 5 6,0 (5,8) 5,6 (5,6) 5,1 (5,8) N | 6 | 25,1 (24,7) 20,5 (20,9) | 22,3 (22,4)136 917 Cd. tablicy 2 1 1 V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV xVi XVII XVIII XIX 1 2 wzór 16 [ wzór 2 1 wzór 4 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 6 wzór 20 wzór 5 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24] wzór 25 1 wzór 26 | 3 1 chlorowodorek 1/4 H20 262—264° 1/3 C,H5OH 225—226° zasada 227° dwuchloro wodorek wodzian 265—269° zasada 194_195° zasada 145—150° zasada 130—135° zasada wodzian 276—277° chlorowodorek wodzian 225—226° dwuchlorowo- dorek 267—268° dwumeleinian wodzian 224^226° zasada 1/2 mola EtOA* pólwodzian 187—188° | zasada 1 263—265° | zasada 1 pólwodzian 239—241° | zasada 238—239° | 4 | 5 1 52,2 (52,2) 59,2 (59,5) 58,5 (58,4) 48,9 1 (48,8) 56,0 (56,2) 61,9 (62,0) 55,1 (55,5) 48,9 (49,0) 46,9 (47,3) 54,3 (54,1) 55,3 (54,9) 57,2 (57,0) 59,3 (59,3) 58,5 (58,1) 54,9 (55,2) 1 6,2 (6,2) 6,2 (6,4) M (6,1) 5,6 (6,1) 5,9 (5,9) 5,1 (5,2) 6,7 (6,7) 5,6 (5,8) 5,7 ¦ (5,6) 5,3 (5,1) 5,2 (5,5) 6,7 (6,7) 6,6 (6,4) 6,4 (6,5) 5,5 (5,6) | P ^ 1 24,4 (24,3) 24,9 (24,7) 23,4 (23,8) 19,0 (19,0) 23,2 (22,9) 19,9 (20,0) 30,8 (30,8) 33,4 (33,6) 23,1 (23,2) 18,4 (18,4) 13,7 13,9 24,2 (24^) 23,3 (23,1) 22,8 (22,6) 23,4 (23,7) | * EtOAc — etanolan acylu metoksy-2-[4^6-cWoropiiydazynylo-3)pipera(zyno] chinazoliny (schemat 2). 4-Amino-6,7-dimetoksy-2iptiperazynochinazoline (3,0 g), (wzór 10), 3^chloro-6-raetoksy-pirydazyne (3,96 g) (wzór 27) i trójetyloamine (5,0 g) w n-pen- tanolu (210 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 25 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod próznia a pozostalosc podzielono pomiedzy chloroform i nasycony wodny roztwór weglanu sodu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto woda, wysuszono (Na^SOJ i odparowano pod próznia. Pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym (200 g), eluowano chloro¬ formem a nastepnie 5*/» roztworem metanolu w chloroformie.Dalsze oczyszczanie glównego produktu prowa¬ dzono metoda HPLC stosujac uklad Waters 500 (Prep. LC), eluujac 6*/§ roztworem metanolu w chlorku metylenu przy szybkosci przeplywu 0,15 l/min, przy czym otrzymano 4-amdno-6,7Hdi- 55 metoksy-2-[4-<6Hchloropirydazynylo-3)piperazyno] chinazoline (wzór 28), która rekrystalizowano z metanolu, o temperaturze topnienia 269—270°C (0,5 g).Analiza •/• 6° Znaleziono: C 53,7 H 4,9 N 24,2 Obliczono dla CisH^CINtOi : C 53,8 H 5,0 N 24,4.Przyklad XXI. Wytwarzanie 4-amdno-6,7-di- metoksy-2-i[4-(2-ohloropirymidynylo-4)piperazyno] 65 chinazoliny (schemat 3). 3-(Amino-6,7-dknetoksy-2-piperazynochinazoline136 217 10 (30,0 g) (wzór 10), dichloropirymiidyne (17,3 g) (wzór 29) i trójetyloamine (20,5 g) w etanolu (1200 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Cialo stale, które wy¬ tracilo sie po ochlodzeniu odsaczono, zawieszono w cieplym izopropanolu (500 ml), odsaczono i prze¬ myto cieplym metanolem.Produkt podzielono pomiedzy !•/• metanol w chlorku metylenu i 10*/t wodny roztwór weglanu sodu, warstwe organiczna oddzielono, przemyto woda, suszono (NaaS04) i odparowano pod obni¬ zonym cisnieniem. Otrzymano cialo stale zawie¬ szone w cieplym izopropanolu, przesaczono i prze¬ myto cieplym izopropanolem otrzymujac 4-amino- -6,7^imetoksy-2-[4^2-chloropirymidynylo-4)pipera- zymo]chinazoline (20 g) (wzór 30) o temperaturze topnienia 266°.Analiza */t Znaleziono: C 53,75 H 5,0 N 24,7 Obliczono dla CisHnCINtOi : C 53,8 H 5,0 N 24,4.Przyklad XXII. Wytwarzanie 4-amino-6,7- ^imetoksy-[4-(2-morfolinopirymidynylo-4)-pipera- zyno]chinazoliny (schemat 4).W bombie ogrzewano 19 godzin, w temperatu¬ rze 160°C, 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(2-chloropi- rymidynylo-4)-|pdperazyno]chinazoline (2,0 g) (wzór 30) i morfoline (1,1 g) w n-butanolu (150 ml). Roz¬ puszczalnik odparowano w prózni, a pozostalosc podzielono pomiedzy 5*/t roztwór metanolu w chloroformie i 5 N roztwór wodorotlenku sodu.Oddzielona warstwe organiczna przemyto woda, wysuszono (NajS04) i odparowano w prózni. Po¬ zostalosc chromatografowano na krzemionce (20 g, „Kieselgel" 60H), która eluowano chloroformem.Odpowiednie fraikcje polaczono i odparowano w prózni. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano 4-amino-6,7Hd,imetoksyn2-i[4^2-morfolinopirymidyny- lo-4)pdperazyne] (0,8 g) (wzór 31) o temperaturze topnienia 232—233°C.Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-6,7-dimetoksy-2^piperazynochinazoliny o wzorze 1 ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych, 10 w którym to wzorze 1 „Het" oznacza grupe piry- midynylowa, pirazynylowa, pirydazynylowa lub triazynylowa przylaczona do pierscienia piperazy¬ ny przez jeden z atomów wegla, przy czym grupa „Het" ewentualnie jest podstawiona jednym lub 15 dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obej¬ mujacej grupe Ci—C4 alkilowa, Ci—C4 alkoksylo- wa, hydroksylowa, fenylowa, fenoksylowa i grupe o wzorze —NRW, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkilowa, a R1 oznacza 20 atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkilowa, albo R1 i R1 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe morfolinowa, albo grupa „Het" jest ewentualnie podstawiona pojedyncza grupa 6,7-dimetoksy-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolinowa-2, 25 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Q-Het, w któ¬ rym „Het" ma wyzej podane znaczenie, natomiast Q oznacza grupe latwo odszczepialna i ewentual¬ nie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzo- 30 rze 1 w dopuszczalna farmaceutycznie, kwasowa sól addycyjna, przez reakcje z nietoksycznym kwa¬ sem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze Q-Het, w którym 35 latwo odszczepialna grupe Q stanowi atom chlo¬ rowca, grupa Ci—C4 alkoksylowa lub Ci—C4 alki- lotiolowa.136 117 CH.O Wzór 1 -O CH3 Wzór 2 OCH, /7N-< 3 -f N OCH3 W2Ór 5 'v^YN y n n -Het NH2 CH30A^'VN N-/0Fen m^OC^j Wzór 3 N Wzór 4 kl NHC5Hr N^ ' 5 N-N // W KHC2H5 Wzór-6 N-N -^J^0CH(CH3)2 Wzór 8 °VVvNr nHh I \ / Cnfi^ Wzór 7 Wzór 9 * Wzór 10136 217 CH3Q 3 NH2 Wzór 10 N^N NH N NX Wzór 11 N . # \ OCH3 Wacr 13 W2ÓT16 ^ Wzór 12 Schemat 1 w=< Vb^ Wzór 14 -O Wzór 17 U -n NH, Wzór 15 W/ XJCH3 Wz6rt8136 217 -i N -< N Wzór 19 °\J NH Wzór 19 Wzór 20 2 ^\ni \ -< N Wzór21 7 IOl OCH, .N~\ N -^ Wzór 22 M —(' N \ / TH N/CH3 ^OChC"3 \ CH3 CH3 3 Wzór 23 JK ,N Wzór 24 SCH, ^ N ULHnCnoCn* 223 Wzór 26 Wzór 25 N-N N^TCl Wfcr31 Wzór 32136 217 CH30 N-N CH.Y^-NyN NH + Cl-f VOCH3 NH, Wzór 10 CH3O CH3O Wzór 27 /—\ N-N Ny-N^\ JKl N NH, Wzór 28 Schemat 2 ci Wzór 29 nyU wN N Cl Wzór30 Schemat 3 Cl cH^cr^f^ NH2 WzOr 30 CHsOy^yM CH3CT^V NH2 N HtO) N P y \ Hzór 31 Schimat 4 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-6,7-dimetoksy-2^piperazynochinazoliny o wzorze 1 ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych, 10 w którym to wzorze 1 „Het" oznacza grupe piry- midynylowa, pirazynylowa, pirydazynylowa lub triazynylowa przylaczona do pierscienia piperazy¬ ny przez jeden z atomów wegla, przy czym grupa „Het" ewentualnie jest podstawiona jednym lub 15 dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obej¬ mujacej grupe Ci—C4 alkilowa, Ci—C4 alkoksylo- wa, hydroksylowa, fenylowa, fenoksylowa i grupe o wzorze —NRW, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkilowa, a R1 oznacza 20 atom wodoru lub grupe Ci—C4 alkilowa, albo R1 i R1 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe morfolinowa, albo grupa „Het" jest ewentualnie podstawiona pojedyncza grupa 6,7-dimetoksy-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolinowa-2, 25 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Q-Het, w któ¬ rym „Het" ma wyzej podane znaczenie, natomiast Q oznacza grupe latwo odszczepialna i ewentual¬ nie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzo- 30 rze 1 w dopuszczalna farmaceutycznie, kwasowa sól addycyjna, przez reakcje z nietoksycznym kwa¬ sem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze Q-Het, w którym 35 latwo odszczepialna grupe Q stanowi atom chlo¬ rowca, grupa Ci—C4 alkoksylowa lub Ci—C4 alki- lotiolowa.136 117 CH.O Wzór 1 -O CH3 Wzór 2 OCH, /7N-< 3 -f N OCH3 W2Ór 5 'v^YN y n n -Het NH2 CH30A^'VN N-/0Fen m^OC^j Wzór 3 N Wzór 4 kl NHC5Hr N^ ' 5 N-N // W KHC2H5 Wzór-6 N-N -^J^0CH(CH3)2 Wzór 8 °VVvNr nHh I \ / Cnfi^ Wzór 7 Wzór 9 * Wzór 10136 217 CH3Q 3 NH2 Wzór 10 N^N NH N NX Wzór 11 N . # \ OCH3 Wacr 13 W2ÓT16 ^ Wzór 12 Schemat 1 w=< Vb^ Wzór 14 -O Wzór 17 U -n NH, Wzór 15 W/ XJCH3 Wz6rt8136 217 -i N -< N Wzór 19 °\J NH Wzór 19 Wzór 20 2 ^\ni \ -< N Wzór21 7 IOl OCH, .N~\ N -^ Wzór 22 M —(' N \ / TH N/CH3 ^OChC"3 \ CH3 CH3 3 Wzór 23 JK ,N Wzór 24 SCH, ^ N ULHnCnoCn* 223 Wzór 26 Wzór 25 N-N N^TCl Wfcr31 Wzór 32136 217 CH30 N-N CH. Y^-NyN NH + Cl-f VOCH3 NH, Wzór 10 CH3O CH3O Wzór 27 /—\ N-N Ny-N^\ JKl N NH, Wzór 28 Schemat 2 ci Wzór 29 nyU wN N Cl Wzór30 Schemat 3 Cl cH^cr^f^ NH2 WzOr 30 CHsOy^yM CH3CT^V NH2 N HtO) N P y \ Hzór 31 Schimat 4 PL PL
PL1981243280A 1980-12-29 1981-12-30 Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline PL136217B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8041411 1980-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL243280A1 PL243280A1 (en) 1984-04-24
PL136217B1 true PL136217B1 (en) 1986-02-28

Family

ID=10518236

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981243280A PL136217B1 (en) 1980-12-29 1981-12-30 Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
PL1981234523A PL136268B1 (en) 1980-12-29 1981-12-30 Process for preparing novel derivatives of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinequinazoline

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981234523A PL136268B1 (en) 1980-12-29 1981-12-30 Process for preparing novel derivatives of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinequinazoline

Country Status (23)

Country Link
US (3) US4435401A (pl)
EP (1) EP0055583B1 (pl)
JP (1) JPS57181068A (pl)
KR (1) KR830007635A (pl)
AR (1) AR228631A1 (pl)
AT (1) ATE15191T1 (pl)
AU (1) AU529367B2 (pl)
CA (1) CA1165318A (pl)
CS (1) CS236667B2 (pl)
DD (1) DD201901A5 (pl)
DE (1) DE3172089D1 (pl)
DK (1) DK152430C (pl)
ES (1) ES8405787A1 (pl)
FI (1) FI70411C (pl)
GR (1) GR76980B (pl)
IE (1) IE52232B1 (pl)
IL (1) IL64665A (pl)
NO (1) NO814454L (pl)
PH (1) PH17079A (pl)
PL (2) PL136217B1 (pl)
PT (1) PT74205B (pl)
YU (1) YU312781A (pl)
ZA (1) ZA818932B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
DE3114088A1 (de) * 1981-04-08 1982-10-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wasserloesliche triazinverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
FR2521560A1 (fr) * 1982-02-17 1983-08-19 Adir Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH651027A5 (de) * 1982-11-12 1985-08-30 Sandoz Ag Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
US4734418A (en) * 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
JPS6267077A (ja) * 1985-09-18 1987-03-26 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及び医薬
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
US5072564A (en) * 1988-10-11 1991-12-17 Campana Technology, Inc. Decorative panel
KR950007756B1 (ko) * 1990-07-03 1995-07-14 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 피리미딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염류
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
IT1286302B1 (it) * 1996-04-10 1998-07-08 Rotta Research Lab Chinazoline-4-amino-2-(piperidino-1-il-4-sostituite) ad attivita' anti-ipertensiva, procedimento per la loro preparazione e loro uso
JP4570773B2 (ja) * 1997-10-27 2010-10-27 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン
US6150362A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4958787B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
MX2007003329A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y biciclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa (scd).
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
GB201008209D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
GB201008210D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
WO2024194756A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Pfizer Inc. Modulating the innate immunity of rna

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496179A (en) * 1967-10-11 1970-02-17 Pfizer & Co C 2-amino-3,4-dihydroquinazolines
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3900476A (en) 1973-05-17 1975-08-19 Upjohn Co 2(2'-pyrimidylamino)quinazolines and their preparation
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives
US4062844A (en) * 1976-09-20 1977-12-13 Pfizer Inc. Process for preparing hypotensive 2-(4-aroylpiperazin-1-yl)-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
US4171363A (en) 1977-02-22 1979-10-16 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole process
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4161595A (en) 1978-10-02 1979-07-17 Bristol-Myers Company Levulinic acid salt
FI67699C (fi) * 1979-01-31 1985-05-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4351832A (en) 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat

Also Published As

Publication number Publication date
AU7884681A (en) 1982-07-08
IL64665A0 (en) 1982-03-31
FI70411C (fi) 1986-09-19
US4483857A (en) 1984-11-20
YU312781A (en) 1984-12-31
IE52232B1 (en) 1987-08-19
CS236667B2 (en) 1985-05-15
PL234523A1 (en) 1983-12-19
IE813053L (en) 1982-06-29
IL64665A (en) 1985-03-31
GR76980B (pl) 1984-09-04
US4435401A (en) 1984-03-06
DK152430B (da) 1988-02-29
FI70411B (fi) 1986-03-27
ES508383A0 (es) 1984-06-16
DE3172089D1 (en) 1985-10-03
DK152430C (da) 1988-07-25
JPS57181068A (en) 1982-11-08
KR830007635A (ko) 1983-11-04
DD201901A5 (de) 1983-08-17
CA1165318A (en) 1984-04-10
AU529367B2 (en) 1983-06-02
ES8405787A1 (es) 1984-06-16
PT74205B (en) 1984-11-26
PL243280A1 (en) 1984-04-24
FI814055L (fi) 1982-06-30
ATE15191T1 (de) 1985-09-15
US4483859A (en) 1984-11-20
PL136268B1 (en) 1986-02-28
EP0055583B1 (en) 1985-08-28
ZA818932B (en) 1982-11-24
PT74205A (en) 1982-01-02
AR228631A1 (es) 1983-03-30
JPS6136831B2 (pl) 1986-08-20
EP0055583A1 (en) 1982-07-07
PH17079A (en) 1984-05-24
DK569781A (da) 1982-06-30
NO814454L (no) 1982-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
US4256748A (en) Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
Pastor et al. Synthesis and structure of new pyrido [2, 3-d] pyrimidine derivatives with calcium channel antagonist activity
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
FI79104C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat.
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
NO841168L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater
EP0150469B1 (en) Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof
HU212133B (en) Therapeutic agents
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
NO164542B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater.
SK19272001A3 (sk) Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, farmaceutické kompozície ich obsahujúce a spôsob prípravy účinnej látky
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
US5137890A (en) 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines
CA1084929A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-b pyridazin-3-ones
US4666915A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
Werbel et al. Antimalarial drugs. 63. Synthesis and antimalarial and antitumor effects of 2-amino-4-(hydrazino and hydroxyamino)-6-[(aryl) thio] quinazolines
EP0123254B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US5990118A (en) Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors
US4808618A (en) Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
JPS6024794B2 (ja) オキサジアゾロピリミジン誘導体
SE463154B (sv) 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem
US5220026A (en) Pyrazoloacridone derivatives
JP2875605B2 (ja) ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体