FI70411B

FI70411B - Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolinderivat

Info

Publication number: FI70411B
Application number: FI814055A
Authority: FI
Inventors: Simon Fraser Campbell; Rhona Margaret Plews
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-12-29
Filing date: 1981-12-17
Publication date: 1986-03-27
Also published as: YU312781A; DK152430B; PT74205A; ZA818932B; IE52232B1; DE3172089D1; PL136217B1; EP0055583B1; PL136268B1; ATE15191T1; FI70411C; PT74205B; PH17079A; CS236667B2; FI814055L; EP0055583A1; JPS57181068A; AU529367B2; JPS6136831B2; CA1165318A

Description

, 70411

Menetelmä uusien antihypertensiivisten 4-amino-6,7-dimetok-si-2-piperatsinokinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mu-5 kaisten antihypertensiivisten 4-amino-6,7-dimetoksi-2-pi-peratsinokinatsoliinijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 10 CH30^TNv/N N N - Het I il ' w (I) NH0 A* 15 jossa kaavassa "Het" on typpipitoinen heterosyklinen ryhmä, joka on (a) 2- tai 4-pyrimidnyyli, joka on substituoimaton tai 20 substituoitu 1-2 substituentilla ryhmästä C.-C .-alkyyli, 12 ’ 1 4 C1 -C4-alkoksi, halogeeni ja -NR R , jossa R on C^-C^- alkyyli ja R^ on C.-C.-alkyyli tai C,-C_-sykloalkyyli, 12 q o / tai R ja R yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat morfolinoryhmän, 25 (b) 3-pyridatsinyyli, joka on substituoituoimaton tai subs tituoitu yhdellä substituentilla ryhmästä -C^-alkoksi ja fenoksi, tai (c) 1,3,5-triatsin-2-yyli, joka on substituoitu kahdella substituentilla ryhmästä C.j-C^-alkoksi ja -NH(C^-C^-alkyy-30 li). Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sy-dän-verisuoni-järjestelmän säätäjinä ja erikoisesti kohonneen verenpaineen hoitamiseksi.

Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Se on edullisesti kloori.

35 Edullinen sykloalkyyliryhmä on syklopentyyli.

2 70411

Alkyyli- ja alkoksiketjut, jotka sisältävät 3 tai 4 hiiliatomia, voivat olla suora- tai haaraketjuisia.

Edullisimmat yksittäiset yhdisteet ovat sellaisia, joissa "Het" on 5 _^N(CH-) . syklopentyyli Ö <2- <-}

10 J

n_^H3 N-V'HC2'i5 V-K j?~\ _J \ , J n · J S tai < V5"™3*2-

15 ^ ' W W

OCH3 NHC2H5 20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hy väksyttävät suolat muodostetaan hapoista, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydroklori-di-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti-25 tai happofosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sukkinaatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, gluko-naatti, sakkaraatti-, mesylaatti- ja p-tolueenisulfonaat-ti-suoloja.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, 30 että yhdisteen, jolla on kaava: CH3° γΑ ch3o 35 * NH2 3 70411 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava: B-Het jossa "Het" merkitsee samaa kuin edellä ja joko A on hel- 5 posti poistuva ryhmä ja B on HN N-, tai B on helposti poistuva ryhmä ja A on HN N- , minkä reaktion jälkeen haluttaessa (a) muutetaan yhdiste, jossa "Het" on substituoitu 10 halogeenilla, yhdisteeksi, jossa "Het" on 2- tai 4-pyrimi- 12 12

dinyyli substituoituna ryhmällä -NR R , jossa R ja R

merkitsevät samaa kuin edellä, antamalla sen reagoida kaa-1 2 van R R NH mukaisen amiinin kanssa; tai (b) pelkistetään "Het"-ryhmässä oleva halogeenisubs-15 tituentti vedyksi hydraamalla, tai (c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida ei-myrkyllisen hapon kanssa. A on edullisesti kloori.

20 Tyypillisessä menetelmässä reaktiokomponentteja kuu mennetaan yhdessä esim. 70-150°C:ssa, edullisesti palautus jäähdyttäen sopivassa liuottimessa esim. n-butanolissa aina noin 25 tuntiin saakka, jolloin tarkka aika luonnollisesti riippuu reaktiokomponenteista ja käytetystä lämpö-25 tilasta, kuten on tunnettua tällä alalla. Tuote voidaan sen jälkeen erottaa ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla .

Lisättäessä lähtöaineena käytetty piperatsiini hap-poadditiosuolana lisätään edullisesti tertiääristä amiini-30 emästä kuten trietyyliamiinia.

Lähtöaineena käytetyt piperatsiinit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia tunnettujen menetelmien kanssa, ja useita sellaisia menetelmiä kuvataan valmistuksien 1-5 35 yhteydessä.

4 70411

Myös muut lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä.

Tiettyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan val-5 mistaa muista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä. Esimerkiksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa "Het" on substi- 12 1.2 tuoitu ryhmällä -NR R , jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), voidaan valmistaa antamalla vastaavan yhdisteen, jossa "Het" on substituoitu halogeenilla (edul- 1 2 10 lisesti kloorilla) reagoida kaavan R R NH mukaisen amiinin kanssa. Yleensä tarvitaan kohtuullisen voimakkaita reaktio-olosuhteita, esim. reaktiokomponenttien kuumentamista sopivassa liuottimessa, esim. n-butanolissa aina 180°C:seen saakka suljetussa astiassa aikana aina noin 48 tuntiin as-15 ti. Lisäksi "Het"-ryhmän halogeenisubstituentti voidaan pelkistää vedyksi hydraamalla esim. platina/hiili-kataly-saattorin avulla.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavan-20 omaisin menetelmin, esim. antamalla vapaan emäksen reagoida sopivan hapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja ottamalla talteen saatu suolan saostuma suodattamalla. Tarvittaessa tuote voidaan kiteyttää uudelleen sen puhdistamiseksi.

25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden verenpainetta alen tava vaikutus osoitetaan niiden kyvyllä alentaa verenpainetta tajuissaan olevilla rotilla, joilla on spontaanisesti kohonnut verenpaine, ja tajuissaan olevilla koirilla, joilla on kohonnut verenpaine munuaisissa, annettaessa 30 niille kaavan (I) mukaista yhdistettä suun kautta annoksina aina 5 mg/kg saakka.

Seuraavasta taulukosta ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden edulliset terapeuttiset ominaisuudet verrattuna tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin, joina 35 käytettiin US-patenttijulkaisussa 3 511 836 kuvattuja yhdisteitä (yhdisteet, joissa ryhmä Het on -CO-(2-, 3- tai 5 70411 4-pyridyyli) on kuvattu ko. US-julkaisun palstalla 33 riveillä 55-65, ja yhdiste, jossa Het on fenyyli, on kuvattu palstalla 36 rivillä 27).

Verenpaineen prosentuaalinen lasku laskettiin seuraa- 5 vasti:

Verenpaineen todellinen lasku (mm) - x 100

Verenpaine ennen tutkittavan yhdisteen antamista

Kokeet suoritettiin käyttämällä koe-eläiminä rottia, 10 jotka kuuluivat Uuden Seelannin AS geneettisesti hyperten-siivisiin rottiin ja joille koeyhdisteet annettiin oraalisesti. Tähdellä merkityissä esimerkeissä käytetyt rotat olivat Okamoto SHR-rottia, joille tutkittavat yhdisteet annettiin myös oraalisesti. Jälkimmäiselle rottakannalle toinen 15 verenpainelukema mitattiin 4 1/2 tuntia koeyhdisteen annon jälkeen, ja edelliselle rottakannalle 6 tuntia koeyhdisteen annon jälkeen.

Tulokset

Koeyhdisteiden yleiskaava 20 CH:,0 , N N N-Het r T v ^ CH7 n

25 3 I

NH-, 6 70411 I T '( - I -p :3 3 — ^ X +J (0 (0 —.

-H -H 3 3 «S

gO 4-> -P 3 — 6 -P 4J 4-> rH 3 3 4-1 3 *P r—) r—I 3

3 3 3 i-H

4-> 3 Λί Λ! 3 -P rH -¾

3 3 0 G C

Λί rH -H -H c

W 3 Ή oo G C -H

3 λ; 3 (N C G G

Ή 3 3C

c a -p 4-1 3 C -H 4-1 4-) <D β 3 hm 4Π C C 3 h 3 6 — --- rH 4-1 — 3 -H 3 <N 00 (0 VO .-) -p *- <N r-

r-H CN

3

P

G1------ 3

(A

O 3 U 3 a -p 4-1 β 3 <1) r—( 3 3 c λ;

•H O <— VO TT

<0 C 04 t— r*-> a ή c c

0) G

P 3 3 4-1 > tr w λ; O \ * * 4e G · vn n ro n β Oi < £ 0 n f'l rf

r v v V

3

SC

7 7041 1 id (O id p 3 3 3

P ~ P P -P

ad 3 P P -P

M P 3 3 3

*H p »—I p I—I

E Φ 3 3 3 - p ,* a: a:

•H

id o c c c

3 £ P P P

P P G G G

3 P P G C G

a; 3 3 3 3

03 P φ P P P

id 3 P

p ,¾ O '*'· Ίη "-»n Ν' N< n· C CP — — — 3 P (1) G β m ro m t— in

P Ö id m IN IN IN

P 3 P 3 P 3 3 3 3 ic E P G Φ 03------ 0

P

a 3 G 3 3 P 3 P C 3 P P 3 3 p. A 00 r- IN IN Ν' G in m cm in ro

3 G P P Φ G > G 3 P

tr> A! 01 \ o · * * C ¢3 Ln n ro m m G £ < ~ r/ W V* rf cf

u v *v y γ Y

tc ' 8 70411 H ,—, I—I ·—· nj ad 3 d ,*4-1 4-·

•H 4-1 4J

ε o> d

^4-1 .-I

-H d 5 g * p e -M .-I c d 4J -h -p4 -«3 a W —( <D c <0 d H d Ή M O 4-1

C C -H -*N

0) "H Q) ’«S* CC *- •H C <d o

«H d 4-1 CN ΟΊ (N VO CN

(0 4-* d 'T (N CN CN

fö d

d io E

4-1 C Q) tn--------

O

M

a IÖ c d d) 4-1 0) 4-1 c d

H i—I

(0 d fN in <ti oo o

Dj ΛΙ cn m ro cn *-

C

0) c

in -H

0) c > c d 4-1 tn

M

tn \ 4c O · m in in m in C tn c e ?q-----------—

(N CN

ΓΟ . — ro ro CC ro ro

KK U U CC E

U U ~ Dc U ro U

VZ. Ο E C ^ E

J rr fjf O0 H

s T V5 i *Y V

9 70411 r—t flj fO (Ö *—- Μΰ 3 3 3 3 (0 M +J 4J -P -P 3 H -p -P 4-1 4-1 4-1 £ OJ 3 3 3 4-1 ~ 4-> rH I—I .H 3

•H 3 3 3 I-H

3 O X Λί 3 3 ε λ- 4-1 rH c 3 3 4-1 ·Η τ4 ·Η -H 3

3 3 3 3 -H

-H Q) 3 3 3 3 3 «H 3 3 3 3 3 4* O 4-1 4-1 4-1 3

Λ -P

tn 3 -h -+N -4^ -«n ttj -h a> -a* ^ -*n H 3 — - ^ 3 (0 — 3 3 4-1 m ro o

φ 4-> 3 <N ^ cm ro LD

3 3 ro <- •H g

I—I

<ö (Ö 3 4-1______ 3 <1> tn o

μ 3 fX 3 -P

3 -P Q) 3 φ ih 3 3 •h λ; <0 (i 3 vn vd γμ σ> o 3 -H r— T- fsl ro i-

d> 3 μ 3 <U 3 > -P

T~ ♦

Cn tn \ O · * * * * 3 tT> ro ro ro ro t- 3 E < “ m O r0^ £

5-S k2J 5 O

si V-) y»ji »V1 A A

T V UjA V

10 7041 1 rH «.

:r0 3 M -P •H +) £ 0) — -h (0 0 3 £ -P tH -P -H 3 rH O)

3 3 -H

a: mo «

RJ G -H

H rl Φ in H* CM

G <— CM CM

G G (C 0) 3 -P

G -P 3 H 3

Ή (β E (0 (0 G

P _____

G

a> (0 o P (0 a g

-P

G -P

<U G

(D rH

G G -H Ai (Ö a G o σ\ m G -p cm <- τ

α) c P G 0) G > -P

tn a; w ^

O · U0 LD ID

G tn G E

3 m m

>, KK

>T CM CM

G U U co £ tC co Z· te te O te

Il Λ ft w z-=r Ύ 11 7041 1

(O

3

-P

-μ 3

rH

3 a:

3 c; t— o o (N

λ; -h T- *- «-

« c (0 c H 3 -P

c

0) -»N

C

H

i—I

3 3 3-------

P

3

CU

X tn I o / M <0 f Ί ft 5

-P I 3 -P

CU \ / Q) 3

Q) 2 CU rH

-P 3 3 en \ -h Ai •H >-Z CN Π3 T3 " i K a 3 .3 5,'V-Z 3-H00 in r~ σ\ * \_/ s g P /- \ Q) 3

3 / \ > -P

I u

3 O O

Eh ro m -------

X X

U CJ

tn a; en \ O · ro ro ro ro 3 Cn 3 £ < ~

Il Q φ Q Q

u=o u = o u = o I l ' 70411 12

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella yksinään, mutta yleensä niitä annostellaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan aiotun annostelu-tavan ja normaalin farmaseuttisen käytännön mukaan. Esimer-5 kiksi niitä voidaan annostella suun kautta tabletteina, jotka sisältävät sellaisia lisäaineita kuin tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina joko yksinään tai seoksena lisäaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Niitä voidaan injek-10 toida parenteraalisesti, esim. lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista annostelua varten niitä käytetään parhaiten steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää muita liuotettuja aineita kuten suolaa tai glukoosia liuoksen saamiseksi isotoniseksi.

15 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella ihmiselle kohonneen verenpaineen hoitamiseksi joko suun kautta tai parenteraalisesti ja niitä voidaan annostella suun kautta annospitoisuutena noin 1-20 mg/päivä keskikokoiselle aikuiselle potilaalle (70 kg) yhtenä annoksena 20 tai jaettuna 3 annoksena. Laskimonsisäinen annospitoisuus on noin 1/5-1/10 suun kautta annettavasta päiväannoksesta. Siten keskikokoista aikuista potilasta varten yksittäiset suun kautta annettavat annokset tabletteina tai kapseleina ovat noin 1/3-20 mg aktiivista yhdistettä. Vaihteluita 25 esiintyy luonnollisesti riippuen hoidettavan potilaan painosta ja tilasta ja valitusta annostelutavasta, kuten on hyvin tunnettua tällä alalla.

Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla, joissa kaikki lämpötilat on ilmoitettu °C-asteina.

,3 7041 1

Menetelmä A

4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-fenyylipyrimidin-2-vvli)- piperatsino/kinatsoliini-hemihydraatin valmistus CH O / \ "fYYJ· *

CH30'^Af-N

X) _* chyyyOX3

15 ch,cT ^ x r'N

3 t ^ J

nh2 4-amino-6,7-dimetoksi-2-piperatsino-kinatsoliinia 20 (3,44 g) ja 2-kloori-4-fenyylipyrimidiiniä (2,5 g) (J.

Chem. Soc., 1951, 2328) n-butanolissa (250 ml) kuumennettiin paluujäähdyttäen 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä tuote otettiin talteen, pestiin dietyylieetteril-lä ja jaettiin kloroformin ja natriumkarbonaatin kylläs-25 tetyn vesiliuoksen kesken. Kloroformikerros erotettiin, vesipitoinen kerros uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt kloroformikerrokset pestiin vedellä, kuivattiin (Na 2S04V ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös (5 g) kromatografoitiin silikalla ja eluoitiin kloroformilla ja kloroformi-meta-30 nolilla (97,5:2,5 tilavuuden mukaan). Halutut fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja saatu aine kiteytettiin dimetyyliformamidi (DMF)/dietyylieetteristä, jolloin saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(4-fenyylipyrimidin-2-yy-li)piperatsino?kinatsoliinihemihydraatti, (2,28 g), sp.

35 250° (hajoaa).

Analyysi %: Löydetty: C 63,5 H 5,8 N 21,8

Laskettu yhdisteelle C24H25N7°2**H2° C 63,7 H 5,8 N 21'7· 14 70411

Esimerkit 1-13

Seuraavat esimerkit suoritettiin samalla yleisellä tavalla kuin esimerkki A, mutta eräissä tapauksissa reak-tioseos haihdutettiin tyhjössä ja sitten puhdistettiin ku-5 vatulla tavalla. Esimerkissä 2 tuote otettiin talteen jäähdytetystä reaktioseoksesta ja sitten kiteytettiin uudelleen etanolista. Esimerkeissä 4, 5 ja 11 alkureaktio suoritettiin etanolissa ja esimerkissä 5 tuote kromatografoimisen jälkeen muutettiin dihydrokloridisuolaksi. Esimerkissä 7 10 emäkseksi tekemisen ja uuttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista. Esimerkissä 8 kiinteä tuote otettiin reaktioseoksesta DMF/dietyylieetteriin ja saostet-tiin vedellä.

is 7041 1 ιΗ Γ' ττ m σιΓ' ^ οο

·· ·· ·· I I

2 un μ· -a· mm

<Ν <Ν (Ν <Ν ΓΜΓΜ CNCN

f0 tn tn

•H OCX) (N CM CN •'T TT rH

3 · · · ·

HS Φ in VOVD i£> m U3 'JS

3 dp tn •H 4-> tn o >1 > >1 V4 h fa Id 4-> 0)

Ai I-H •«a* (N CM

tn . · (N m m Π3 Γ~ Γ'· (N (N · · · >h u tn tn mm m m cooo ' '— m m m m +J '

S

. 3 2 • O 44 S -Λ 3 -H (0 f E Ό td 1 tn -h nH tn L ; >i U :id Jh O :<d

+JO £ O OO CO E

V 4-i a) m -h o m· m vo tl)

\ 0)· O M (Nm 4JtN

\__4-> Oj td <N O K nj tl) cn td / ^ m tn tn nji )hi i td o ‘ /''n \ K -h ci, m ό t( m mm fit'' % ( ) /— 2 Mid tdo >i\m \ m td cm

\ —' / W-m ><N ,C m CN fHtN >(N

<Q> -------------

S S

s" 8" f \/ s" g

f H f ( f'i f J

M M ^ > I i 1

-P

tl)

K

•H

λ:

Sh 0)

E

H · tn o WC i—I ΓΜ m -5J- 1fi 70411 1 6

|oo CM σι COCO I—I CM CM CM

«· ·· ·· · · · · <Ti <Js ro cm oo roro ^

52 r-1 iH CNCN roro CM CM CM CM

rd

S

r--| 3 vDiH criCTi r·'· r~- r~~ vo r- r-~ 01 · · · · · · · K in w m m m vo mm vo vo 4-1 <#> O > -H U m (ö >1 >1 iH 4-1 <0 3 C 4J < 0)

X

in oj m co o cm r-Hin cr> m cm o ^ I » ·» ·· ·· · · '— CO oo vo vo mm vo i— I" r~

Cjrr'a* in in mm *j· mm :i0

4J

0 4-1 -H υ

ο Ό (0 -H

3 -Η H 0 4-1 EM Ό 4-1 4-1 ο w w -η οι ω m >1 Ο .Η -H :(0 :(0 Vi -H :(0 (0 4-1 ο λ:-ρο ε ο ε ο o-uo ε 4-1 Ο-Ρσι <um dim η -P vo α)·ΗΌω d) · Vc ιΟ vo σι m i0 cm r-ι >i oo

+J Q, TJlflCM (flr-l Λ H O Ifl cm Ιβ O £ H

oi oi V4 I (01 (01 Vi Vi I (OO-HI

•h -CTim a, ao ό ό ^ a. ε ε r»

Vl (0 -r4>,vO (0 CT> (0 CO >i >i CM (00)00

W -1-1 O-CCM > —I > rH ΐ ΐ CM

m JP

s, % C tf § 1 I §° \^/ ¢4 V'7 VY tTi r{

k, J =y.Y

'll I I

di s:

-H

λ;

M

Vi d) ε H ·

q O

w C m vo r> oo cn i7 7041 1

ίΛ H (D Φ ifl Η· rH

·· * · ·· ··

ΓΟ CO CN (N OO fHiH

ZOJCN 04 04 0)01 (N (N

(C

W

in

-H

3

rH

0 vDtr if m vo σ> oo I—I

(/} «« · · »· · · tC vo vo ο io m m i/i ίο 4-> 0 > •H P tn m >1 >1 4-)

Ή 3 fÖ -P

c o < M in <ts ι-t mm in iH m ·<τ <Nin ^ «· ·· ·· ·· σ>σϊ oooo r-r^ r^r-*

Cj m LO idlo ^ ^

Ο -H

4-) -Η 4-> -H

Ο -Η Ό 4J Ό

3 p -Η η) -H

g 4.) P «5 P

in tn m OP O

>i U :nS :m «3 r-H Ό >H -H

4-) o go £ p n λ >ιθ λ;·ρο

4-) <1)ιη ΟΌ^-Ι Ο Λ vo O 4-) rH

CU· vo >iS P -h r- P m vo 4-) ft. m oi m XS ™ τ)>04 Ό m oi in tn ns i m -h . >ι Λί i tn P i •h ft. m ft. g Λ x: in m x: τ) o pm m vo m <u X·, -h or- -h >, vo W ·ι—i ><n >X1(N Ό in cm Ό x: oi ro

S

ΓΟ CM

V f , r f

rf r-/ rf W

^ ^ t T l 4-) 'il

O

ffi

•H

M

Λ4

P

O

£ •H · WOO rH CM ro

WC Ή I—I I—I rH

1 8 7041 1

Menetelmä B

4-amino-6,7-dimetoksi-2-/_4- (2-£enoksipyrimidin-4-yyli)piperatsino/kinatsoliini 3/4 hydraatin valmistus 5 CH,0 M Cl OCcH[- /^6¾ oi.o KK0 Mci' * v_/ I CH,0'X '""r

NE, 3 I

10 * nh2 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliiinia (0,8 g) ja 2-fenoksi-4-piperatsino-pyridiini-dihydrokloridia (1,2 g) kuumennettiin paluujäähdyttäen n-butanolissa (50 ml) yli 15 yön. Seos haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformi/metanoli/natriumkarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen (300 ml:100 ml:50 ml) kesken. Kloroformi/metanoli-kerros erotettiin, kuivattiin (Na2SO^), haihdutettiin tyhjössä ja jäännös (1 g) kromatografoitiin silikalla (85 g). Kolonni 20 eluoitiin kloroformi/metanolilla (100:0 s» 97,5:2,5), halutut fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4-amino- 6,7-dimetoksi-2-/4-(2-fenoksipyrimidin-4-yyli)piperatsinq7-kinatsoliini 3/4 H20.

25 (0,14 g) sp. 253-2540.

Analyysi %: Löydetty: C 60,8 H 5,5; H 20,7

Laskettu yhdisteelle C24H25N7°3*3/4 H20: c 60'9 h 5·η· H 20,7.

30 Esimerkit 14-20

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla yleisellä tavalla kuin menetelmässä B lukuunottamatta sitä että eräissä tapauksissa lisättiin trietyyliamiinia reaktioseokseen ja muut muunnelmat olivat seuraavat: 35 Esimerkissä 14 reaktioseos haihdutettiin, jäännös jaettiin kloroformi/veden kesken, kiinteä aine suodatettiin, keitettiin metanolin kanssa, suodatettiin ja suodos 19 7041 1 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin sitten kromatografiällä. Esimerkissä 15 reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin metanoli/dietyylieetteristä. Esimerkissä 18 kiinteä tuote otettiin talteen jäähdytetystä reak-5 tioseoksesta ja kiteytettiin uudelleen DMF/dietyylieette-ristä. Esimerkissä 19 kiinteä tuote otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen DMFrstä. Esimerkissä 20 kromatograf iästä saatu tuote muutettiin maleaattisuolaksi käyttäen maleiinihappoa, joka suola kiteytettiin metanolista.

7041 1 20

ΙΛ ro 00 ΙΟ <ΝΓΟ r^rH

• · » I ·· ·· <N (N pH t—( >HpH (N Cl

2 (N (N (N (N (N (N (M (N

Π3 U>

UI

•H

3

pH

3

UI

-P ro ro 00 (N voin io h* O · · · * * I * * >33 m in in vo mm o id

M

<#> td •H -P UI Φ >1 U)

>iH

pH -P (d -P C Φ < Φ P O

Φ O iH (N (N 0O Γ'' i—| Γ0 -P · · ·· I ·· CTi CTi »O O (N (N (Ti «Tl U N1 h· h· h m m mm i . o

1 -P H -H

o ts ts

f 3 H -H

I G U pH

I O O -P tn ui p-, s* >1 U H iH -P :td :id

7' -P O ,* O M Hi O g O gO

\ -P O VO O <0 LH 0) (N φ CO

\ Φ · P Ό p P ιο r- H*

)--2 -P CX TJ m Ό Ό (N (0 (N (d <N

/ \ jT1 « » >, I >i >i i (dl (dl z ( ) >—g '3 X!in x: .13 m a o ex r- \ \w/ / V-i fO -H \Q -H -H LO iOf--*

\_/ W *n TJ <N ^ fN >CM >CN

<o)-----;-Γ

/-\ ^ /N S S

3" 3' 1 O x /

A ΥΊ , A

I I Ϊ I li . ! V fj -1

S V

-H

Ai

P

Φ g •*H · U) O tn \o r^

W C Ή rH r-H iH

u 21 7041 1

dl h *1· 00 O O

« « · · · · •*3* rr (N CM <31 ΟΊ

^.2 N N CM CM rH H

(0 co en

•H

3

I—I

z) m .μ o oo rr σ> tn oo O · · > 33 co m in in m m

P

<*> rtf H -p CO 0) >1 CO >1 -H r-H -P (0 -P G 0) < <d

M

O

<u -P m «cj· co cm co oo s*· · * « · · · r-* r- o o o o O m in m m min

•H

O -p

-P -P

O (0 3 -H (0 ε ό p CO -H Ό

>1 U « P >1 -H -H

-Po εο όλο -p -po

-p 0) I H -H in -P -P CO

<l)· oo 44 > ή ui id "ϊ

-POi Id CN O -H CM Id Id (N

CO CO (T) I M 44 I (DPI

-r-ι am Ό to rr r-ι Ό r» P iti id oo >i(DrH <ö >i pq-r-i > cm Λ tn cm E Λ cm en m

ro SS

§ f f

A VY

I ) p I %J

Y ^ I

-p 1 1

<D

K

-H

44 44

P

ID

ε •H · (0 O 00 (Tl o

WC rH rH CM

22 7041 1

Esimerkki 21 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(2-klooripyrimidin-4-yyli)piperatsino7kinatsoliinin valmistus 5 /~Λ 10 *«2

Cl chjd ^ ^ ^ _// \\ -* ’γγνυ--^.; CH30

15 3 I

nh2 4-amino-6,7-dimetoksi-2-piperatsinokinatsoliinia (30,0 g), 2,4-diklooripyrimidiiniä (17,3 g) ja trietyyli-20 amiinia (20,5 g) etanolissa (1200 ml) kuumennettiin paluu jäähdyttäen 3 tuntia. Jäähdytettäessä eronnut kiinteä aine suodatettiin, lietettiin kuumaan isopropanoliin (500 ml), suodatettiin ja pestiin kuumalla metanolilla.

Tuote jaettiin 5 % metanolin metyleenikloridissa ja 10 % 25 natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu aine lietettiin kuumaan isopropanoliin, suodatettiin ja pestiin kuumalla isopro-panolilla, jolloin saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/jT-30 (2-klooripyrimidin-4-yyli)piperatsino7kinatsoliini (20 g), sp. 266°.

Analyysi %: Löydetty: C 53,75 H 5,0 N 27,7

Laskettu yhdisteelle C^qH2qC1N^02: C 53,8 H 5,0 N 24,4.

23 7 0 41 1

Esimerkki 22 4-amino-6.7-dimetoksi-2-/4-(2-morfolinopyrimidin- 4-yyli)-piperatsino/kinatsoliiinin valmistus 5 _ . Cl ^prvO Ό ..

N

10 un / X

^ / \ jr^XJ

CH30^r^V'N^ J \ N

if T x—7 ch3o 15 NH2 4-amino-6,7-dimetoksi-2~Z4-(2-klooripyrimidin-4-yyli)-piperatsino7kinatsoliiinia (2,0 g) ja morfoliinia (1,1 g) n-butanolissa (150 ml) kuumennettiin suljetussa 20 astiassa 160°:ssa 19 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin 5 % metanolin kloroformissa ja 5N natriumhydroksidiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikalla 25 (20 g "Kieselgel" 60H, tavaramerkki) ja eluoitiin kloro formilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Kiteytettäessä etyyliasetaatista saatiin 4-ami-no-6,7-dimetoksi-2- (2-morfolinopyrimidin-4-yy1i)pipe- ratsino/kinatsoliini (0,8 g), sp. 232-233°.

30 Analyysi %:- Löydetty: C 58,0 H 6,3 N 24,9

Laskettu yhdisteelle C22H2qNq02: C 58,4 H 6,2 N 24,8.

Esimerkki 23 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4- (2- f N-syklopentyyli- 35 N-metyyliamino7 ~pyrimidin-4-yyli)piperatsino7kinatsolii-ni valmistettiin esimerkissä 22 kuvatulla tavalla lähte- 24 7041 1 mällä esimerkin 21 tuotteesta ja N-syklopentyylimetyyli-amiinista, jolloin tarvittiin lämpötila 180° aikana 48 tuntia. Tuote karakterisoitiin dihydrokloridi-dihyd-raattina, sp. 333-334°.

5 Analyysi %: Löydetty: C 50,0 H 6,2 N 19,8

Laskettu yhdisteelle C24H32N8°2*2HC1*2H20: C 50,3 H 6,7 N 19'5*

Esimerkki 24 10 4-amino-6,7-dimetoksi-2-Z.4~ (6-kloori-2-metyylipy - rimidin-4-yyli)piperatsinä/kinatsoijiini valmistettiin esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, käyttäen lähtöaineena samaa kinatsoliinia kuin esimerkissä 21 ja 4,6-dikloori- 2-metyyli-pyrimidiiniä. Vapaa emäs kiteytyi dimetyylifor-15 mamidista, sp. 263-264°.

Analyysi %: Löydetty: C 54,6 H 5,55 N 23,5

Laskettu yhdisteelle C]_9H22C3-N7®2: C 54,9 H 5,3 N 23,6 Esimerkki 25 20 4-amino-6,7-dimetoksi-2-Z.4-,(pyrimidin-4-yyli)pipe- ratsino7~kinatsoliinin valmistus 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(2-kloori-pyrimidin-4-yyli)piperatsino/kinatsoliinia (3,1 g) ja trietyyliamiinia (1,6 g) dioksaanissa (250 ml) hydrattiin palladium/hii-25 lellä 50°:ssa 350 kPa:n paineessa 9 tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin erileen, pestiin dioksaanilla, suo-dos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin kloroformin ja natriumhydroksidiliuoksen välillä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2SO^) 30 ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin si-likageelillä (32 g, "Kieselgel" 60H) käyttäen eluenttina CHCl^ ja sen jälkeen 0,5-% metanolia kloroformissa. Halutut jakeet yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 4-amino-6,7-di-35 metoksi-2-/3-(pyrimidin-4-yyli)-piperatsino/kinatsoliinia (0,7 g), sp. 261°.

25 7041 1

Analyysi %: Löydetty: C 58,65 H 5,9 N 26,7

Laskettu yhdisteelle cj8H21N7^2: ^ H 5,8 N 26,7

Esimerkki 26 5 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(2-metyyli-pyrimidin-4- yyli)piperatsinoy-kinatsoliini valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 25 käyttäen lähtöaineena 4-amino- 6,7-dimetoksi-2-/M-(6-kloori-2-metyylipyrimidin-4-yyli)-piperatsing7kinatsoliinia. Tuote kiteytyi metanolista, 10 sp. 280-281°.

Analyysi %: Löydetty: C 59,8 H 6,1 N 25,8

Laskettu yhdisteelle ci9H23N7°2: ^ 59/8 H 6,1 N 25,7

Valmistus 1 15 2-dimetyyliamino-4-pipertasinopyrimidinyyli- dihydrokloridi-3/4 hydraatin valmistus

CH

Cl / 3

O ^ , N

« ' ^ // V O /-\ N-\ 20 HC-N Ν-ζ' N -4 " / ^ „ \_/ W HC-NX N< N CH3 J' CH3 25 ,_k / \ » ^ \_j\^ CH3 .2HC1.3/4H20 30 a) 2-kloori-4-(4-formyylipiperatsino)pyrimidiiniä (5,0 g) ja dimetyyliamiinia (7,8 ml, 33 % liuos etanolissa) etanolissa (70 ml) kuumennettiin paluujäähdyttäen 8 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Vesipitoinen kerros uutet-35 tiin kahdesti kloroformilla ja yhdistetyt kloroformiker- rokset kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jään- 26 7041 1 nös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-dimetyyliamino-4-(4-formyylipiperatsino)pyrimidiini, (2,7 g), sp. 116°.

Analyysi %: 5 Löydetty: C 55,9 H 7,2 N 29,5

Laskettu yhdisteelle C 56,1 H 7,3 N 29,8.

Tämä tuote (2,5 g) metanolissa (31 ml) ja 2N kloo-rivetyhapossa (8 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 1/4 tuntia ja sitten kuumennettiin höyryhauteella 2 1/4 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2-dimetyyliamino-4-piperatsinopyrimidiini-dihydrokloridi, 3/4 hydraatti, sp. 260-270°.

Analyysi %: 15 Löydetty: C 41,0 H 6,9 N 24,0

Laskettu yhdisteelle: C..H._NC.2HC1.3/4 H„0: C 40,9 H 7,0 N 23,9.

Valmistus 2 4-kloori-6-isopropoksi-pyrimidiinin valmistus 20

Cl Cl

O — O

Cl OCR

25 ^ CiI3

Natrium-isopropoksidin (valmistettu 0,77 grammasta natriumia) liuos isopropanolissa (230 ml) lisättiin pisaroittaan 8 tunnissa 4,6-diklooripyrimidiinin (5,0 g) sekoi-30 tettuun liuokseen isopropanolissa (60 ml) huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin veteen ja uutettiin kolmasti dietyylieetterillä (3 x 70 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4-kloori-6-isopropoksi-py-35 rimidiini (4,4 g) öljynä, joka karekterisoitiin spektros-kooppisesti ja käytettiin suoraan.

27 7041 1

Valmistus 3 3-isopropoksi-6-piperatsinopyridatsiini

r»H

,----N N—N J-V N-N / 3

5 Hl? N -// 7-Cl-HN N~<^ ^>-OCH

\-/ \^-· \-/ --- ^ CH3 ' 3-kloori-6-piperatsinopyridatsiinia (4,0 g) (J.

|

Med. Chem. 1963, 5, 541) ja natrium-isopropoksidia, joka ; 10 oli valmistettu lisäämällä natriumia (0,7 g) kuivaan iso- propanoliin (70 ml), kuumennettiin suljetussa astiassa ! 130-140°:ssa 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin metyleenikloridiin (300 ml) ja saatu liuos pestiin vedellä (2 x 50 ml). Orgaaninen uute kuivattiin 15 (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä 3-isopropoksi-6-pipe-ratsino-pyridatsiinin (3, g) saamiseksi. Näyte etyyliasetaatissa muutettiin maleaattisuolaksi käsittelemällä maleiinihapolla etyyliasetaatissa. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 144-145°.

20 Analyysi %: Löydetty: C 49,1 H 5,7 N 11,7

Laskettu yhdisteelle C11H18N4°·2C4H4°4'^ H20: C 49,2 H 5,9 N 12'l'

Valmistus 4 25 4,6-dietoksi-2-piperatsino-l,3,5-triatsiinin valmistus . Cl Cl /X ° / \ /-<

HN N-CHO+C1 \ N -> HCN N ~<' N

30 N-/ N \_/ ^ Cl Cl ^och2ch3 och2ch3

NaOet v °/ \ νη„ / \ //

35 > HCN N HN N-^ N

'- N^-- N v och2ch3 och2ch3 28 7041 1 a) 4,6-dikloori-2-(4-formyylipiperatsino)-1,3,5-triatsiini 1-formyylipiperatsiini (5,0 g) kuivassa asetonissa (28 ml) lisättiin pisaroittain sekoitettuun suspensioon, 5 jossa oli syanuurihappokloridia (6,2 g) ja natriumbikarbonaattia (2,58 g) kuivassa asetonissa (153 ml) -35°:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin -30°:ssa 1 3/4 tuntia. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin tyh-10 jössä ja jäännös otettiin metyleenikloridiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saatiin kahdessa fraktiossa 4,6-dikloori-2-(4-formyylipi-peratsino)-l,3,5-triatsiini (3,1 g), sp. 163-165°.

15 Analyysi %: Löydetty: C 36,5 H 3,4 N 27,1

Laskettu yhdisteelle CgH^C^N^O: C 36,7 H 3,5 N 26,7.

b) 4,6-dietoksi-2-(4-formyylipiperatsino)-1,3,5-triatsiini 20 Natriumetoksidin liuos kuivassa etanolissa (val mistettu 1,76 grammasta natriumia 100 ratissa etanolia) lisättiin pisaroittain 2,4-dikloori-6-(4-formyylipipe-ratsino)-1,3,5-triatsiinin (10 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa etanolissa (740 ml). Reaktioseosta sekoi-25 tettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (7,2 g). Ki-30 teytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 4,6-di-etoksi-2-(4-formyylipiperatsino)-1,3,5-triatsiini (6,6 g), sp. 106-108,5°.

Analyysi %: Löydetty: C 51,3 H 6,8 N 24,7 35 Laskettu yhdisteelle ci2^19^5°3: C H 6,8 N 24,9.

29 7 0411 c) 4,6-dietoksi-2-piperatsino-l,3,5-triatsiini

Kohdasta b) saadun tuotteen (3,25 g) kaliumhyd-roksidiliuoksessa (IN, 20 ml) ja etanolissa (30 ml) annettiin olla huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen 5 lisättiin lisää kaliumhydroksidiliuosta (20 ml). 45 minuutin kuluttua reaktioseos uutettiin kloroformilla (5 x 30 ml) ja yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin 4,6-dietok-si-2-piperatsino-l,3,5-triatsiini saatiin öljynä (3,0 g).

10 Tuote karakterisoitiin spektroskooppisesta ja käytettiin suoraan edelleen puhdistamatta.

Valmistus 5 3-fenoksi-6-piperatsinopyridatsiinin valmistus 15 /-\ /^v /-V ,N-N Γ,-Λ hn_f~\ /—ci+ _/ v__/' \_y

Fenolia (39,8 g) käsiteltiin natriummetoksidin liuok-20 sella metanolissa (valmistettu 0,7 grammasta natriumia 60 ml:ssa kuivaa metanolia) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Natriumfenaatin ja fenolin saatuun seokseen lisättiin 3-kloori-6-piperatsinopyridatsiinia (4,0 g) ja seosta kuumennettiin 125-130°:ssa 10 tuntia samalla sekoittaen. 25 Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin metyleenikloridia (200 ml) ja liuos pestiin natriumhydroksidin vesiliuoksella (3 x 60 ml, 10 %). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin iso-propanoliin, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin "Hyflon" 30 lävitse ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kromatogra-fia silikalla ("Keiselgel H", 15 g) ja eluointi kloroformilla antoi 3-fenoksi-6-piperatsinopyridatsiinin (2,0 g). Näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista hemihyd-raattina, sp. 96-97°.

35 Analyysi %: Löydetty: C 63,1 H 6,2 N 21,4

Laskettu yhdisteelle c14H16N40. i^O: C 63,4 H 6,5 N 21,1

Claims

30 7041 1 Paten11ivaat imukset
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten antihyperten-siivisten 4-amino-6,7-dimetoksi-2-piperatsinokinatsoliini-5 johdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi CH3° _Het (I> CH3° I NH2 jossa kaavassa "Het" on typpipitoinen heterosyklinen ryhmä, 15 joka on (a) 2- tai 4-pyrimidinyyli, joka on substituoimaton tai subs-tituoitu 1-2 substituentilla ryhmästä C,-C -alkyyli, C,-C.- 12 i 1 4 1 q alkoksi, halogeeni ja -NR R , jossa R on C.-C.-alkyyli ja 2 *· 4 i 2 R on C^~C4-alkyyli tai C^-C^-sykloalkyyli, tai R ja R yh-20 dessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat morfolinoryhmän, (b) 3-pyridatsinyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä substituentilla ryhmästä C^-C^-alkoksi ja fenoksi, tai (c) 1,3,5-triatsin-2-yyli, joka on substituoitu kahdella subs- 25 tituentilla ryhmästä C^-C^-alkoksi ja -NH -alkyyli) , tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava: /A [TV 30 ch3o v Y nh2 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava: B-Het 35 jossa "Het" merkitsee samaa kuin edellä ja joko A on helposti poistuva ryhmä ja B on HN/ 'n-, tai B on helposti poistuva \_/ 7041 1 31 ryhmä ja A on HN^~ J$-, minkä reaktion jälkeen haluttaessa (a) muutetaan yhdiste, jossa "Het" on substituoitu halogeenilla, yhdisteeksi, jossa "Het" on 2- tai 4-pyrimidi- 12 12 nyyli substituoituna ryhmällä -NR R , jossa R ja R merkit- 1 2 5 sevät samaa kuin edellä, antamalla sen reagoida kaavan R R NH mukaisen amiinin kanssa; tai (b) pelkistetään "Het"-ryhmässä oleva halogeenisubsti-tuentti vedyksi hydraamalla, tai (c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseutti-10 sesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida ei-myrkyllisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu helposti poistuva ryhmä on halogeeni, C^-C^-alkoksi tai C1-C4~alkyylitio.
3. Jonkin edelläolevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joissa "Het" on N(CH_.) .syklopentyyli
20. J^2aS . -T\ . --ΓΛ w n w CH3 N—\ 3 m —r/^NHC2H5 N-N J& N •y ' -/ y t ( y tai j>-ocH(CH3)2. OCH3 Nxnhc2h5 30 32 7041 1