JPH01249757A

JPH01249757A - 血糖低下剤としてのピペラジニルアルキルピリミジン

Info

Publication number: JPH01249757A
Application number: JP1041935A
Authority: JP
Inventors: Malcolm Maccoss; マルコルム　マクコス; Arthur F Wagner; アーサー　エフ　ワグナー; Eru Toruman Richiyaado; リチヤード　エル．トルマン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-23
Publication date: 1989-10-05
Also published as: EP0330263A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】糖尿病は、異常なインシュリン分泌および血糖値の不適
当な上昇傾向に反映される各種代謝ならびに脈管病徴に
よって特徴づけられる症状である。

この状態を不完全処置または未処置のまま放置しておく
と、非特異性アテローム性動豚硬化、神経病、毛細管板
肥厚を促進して腎不全と網膜障害を惹起する。糖尿病は
インシュリン依存性（■型）と非インシユリン依存性（
■型）の２つのタイプをもつ。■型糖尿病はランゲルハ
ンス島（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｉｓｌｅｔｓ　ｏｆ　Ｌ
ａｎｇｅｒｈａｎｓ）のβ−細胞の損傷あるいは損失に
起因するインシュリンネ産生の状態である。■型糖尿は
インシュリンは分泌されるが、しかしインシュリンが血
糖代謝に適正または有効に利用されず、ブドウ糖が標準
レベルを超過して血液内に蓄積される状態である。この
状態はインシュリン抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓ
ｔａｎｃｅ）とよばれている。

糖尿病をほとんどまたはまった（治療しないでおくとそ
の高血糖レベルから重大な合併症が確実に発症するので
、血糖を低下させる手段が長い間研究されてきた。夏型
糖尿病の場合には、今日でも、毎日インシュリン注射を
することによってのみブドウ糖制御を行うことができる
。■型糖尿病の場合には、ブドウ糖制御は食餌療法とブ
ドウ糖値を低下させる薬との組合せで効果的に行うこと
ができる。しかし現在利用できる経口血糖低下剤は完全
に満足すべきものではない。それは次のような理由によ
る。すなわち、従来の血糖低下剤は完全な血糖制御を提
供しないか、あるいは所望されない各種の副作用をもた
らすか、あるいはインシュリン濃度を望ましくなくかつ
危険なレベルまで高める可能性があるからである。この
ため、より良い経口血糖低下剤の開発及現在でも続けら
れているのである。

本発明による化合物はピペラジニルアルキルピリミジン
である。文献には多数のピペラジニルピリミジンが記載
されているが、それらは構造的に本発明による化合物と
は区別されるものであり、また全般的にみて血糖低下作
用が開示されているものはない。

欧州特許別箇１１５７１４号明細書は、下記構造式の２
−ピペラジニルピリミジンを開示している。

（式中、Ｒ１はＨまたはヒドロキシルを意味し、Ｒ２は
ＨまたはＣ’ｌ　−６−アルキルを意味する）。

これらの誘導体はピリミジン環にアルキル置換基を有し
ておらず、本発明の化合物とは構造的に区別されるもの
であり、また血ｔｔＮ低下作用も記載されていない。

日本特許公報筒５００５８−０８２号は、下記構造式の
２−ピペラジニルピリミジンを開示している。

（式中、Ｒ１はＨ、アルキル、アルカノイルまたはＰｈ
ＣＨｚを意味し；ＲはハロゲンまたはＲ２ＮＨを意味す
る。ここで、Ｒ２はＨまたはアルキルである）。

この置換ピリミジンはピリミジン環に直接結合されたア
ルキル置換基を有しておらず、本発明の化合物とは構造
的に区別されるものである。

米国特許第４４０９２２３号明細書は、下記構造式の２
−ピペラジニルピリミジンを開示している。

この非アルキル化ピリミジンは本発明の化合物とは構造
的に区別されるものであり、また血糖低下作用も記載さ
れていない。

西独特許第３３２１９６９号明細書は、下記構造式の２
−ピペラジニルピリミジンを開示している。

（式中、Ｒ１は［Ｉまたは場合によっては置換されたア
ルキルを意味する）。

この化合物はＣＮＳ作用を有するピペラジン環において
置換された化合物をさらに製造する場合の中間体として
記載されているものである。

さらにまた、米国特許第３２９９０６７号明細書は、下
記構造式の２−ピペラジニルピリミジンを開示している
。

Ｘ（式中、Ｒはヘンシルまたはフェニル部分、Ｒ１はＨま
たはＣ１１３を意味し、そしてＸ、！：Ｙは特にＨまた
は低級アルキルを意味する）。

これらの了り−ル置換ピペラジニルピリミジンはあきら
かに本発明の化合物とは構造的が相違する。

本発明は下記構造式■の新規な血糖低下化合物を提供す
るものである。

式中、ＸとＹとは互いに独立的に−Ｎ＝または（ＣＲＹ）−を
意味する、ただしＸとＹの少なくとも一方は−Ｎ＝を意
味するものとする；Ｒ，はＨ，ＣＩ−、−アルキル、ハ
ロゲンＣ８−６−アルキル、ジハロゲンＣ１−６−アル
キルまたはＣｌ−６−アルコキシ；Ｒ２とＲ３とは互いに独立的にＩ］、Ｃ１−６−アルキ
ル、ハロゲンＣｌ−６−アルキル、ジハロゲンＣ１−６
−アルキル、ＮＨｌ□、ＮＲ５Ｒｂ　　（ＲｓとＲ８と
は後記の意味を有する）、Ｃｌ−６−アルコキシを意味
する、ただしＲ２とＲ３のうちの１つだけがＨであり得
、そしてＲ２またはＲ３がＮＯ３またはＮＲ５Ｒ。

である場合にはＸは−Ｎ＝である；Ｒ１はＨ，Ｃｌ−６−アルキル、Ｃ，−、、−アリ−）
Ｌ’Ｃ＋−ｂ　　７ＪＬ／キル、Ｃ２−６７／Ｌ／ケニ
ル、Ｃ２−６−アルキニル；Ｒ３とＲ６とは互いに独立的にＨまたはＣ２−６−アル
キルを意味するか、あるいは、Ｒ３とＲ６との両者はそ
れらが結合している窒素原子と一緒で５乃至６個の原子
を有する複素環式環を形成する；そしてハロゲンはＢｒ　、Ｃ１またはＦである。

本発明にいうアル、キル、ハロゲンアルキル、アルコキ
シ、アルケニルおよびアルキニルの基は直鎮状または分
枝状でありうる。

アミノ基ならびに置換アミノ基の例はアミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ
、ピロリジノ、　モルホリノ、プロピルアミノなどであ
る。

本発明の１つの実施態様は、Ｘが−（ＣＲ＋　）　＝；Ｙが−Ｎ＝。

Ｒ１がＨ、Ｃ１−、−アルキル、ハロゲンＣｌ４−アル
キル、ジハロゲンアルキルまたはＣｌ−６＝アルコキシ
；Ｒ２がＨＳＣＩ−６−アルキル、ハロゲンアルキルまた
はジハロゲンアルキル：Ｒ１がＨ−、ＣＩ−ｂ−アルキル、ハロゲンアルキルま
たはジハロゲンアルキル、ただしＲ２とＲ１のうちの１
つのみがＨでありうる；そしてＲ４がＩＩまたはＣ１−
６−アルキルである式■の化合物に関する。

この実施態様の１つのクラスは下記の式Ｉの化合物であ
る：Ｒ４がＩＩ、ＣＩ−ａ−アルキル、ＦＣ，−６−アルキ
ルまたはＦ２　Ｃ１−６−アルキル；Ｒ２がＨＸＣ，−
、−アルキル、ＦＣ１−ｂ−アルキルまたはＦ２Ｃ１−
６−アルキル；Ｒ３がＨ、Ｃ１−６−アルキル、ＦＣ１−６−アルキル
またはＦ２　Ｃ１−６−アルキルであるもの。ただし、
Ｒ２とＲ３のうちの１つのみがＨでありうる。

このクラスのフルオロアルキル誘導体は、好ましくはＦ
ＣＩＩＺＣＨ２−およびＦ２ＣＨＣｌ＋２−であり、最
も好ましくはＦＣＨｚＣｌｌｚ−である。

このクラスに従属するサブクラスで好ましいものは次の
ものである：Ｒ，が■（またはＣ１＋、　　；Ｒ２が０１−６−アルキル；Ｒ３がＨまたはＣ３−６−アルキルである。

このサブクラスの例としては下記群の化合物があげられ
る：ａ、Ｒ＋＝ｔｌ、Ｒ２＝ｎ−ブチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ
、、ＩＩ　；ｂ、Ｒ１＝ｌｌ、Ｒｚｚｓｅｃ−ブチル、
Ｒ：＋　＝　ＩＩ、Ｒ４＝１１゜ｃ、Ｒ，・メチル、Ｒ
２−メチル、Ｒ、＝　ＩＩ、Ｒ，＝ＩＩ；ｄ、Ｒ，＝＋
！、Ｒ，＝メチル、Ｒ３＝＝Ｉｌ、Ｒ４＝ｔｌ；ｅ、Ｒ
＋＝ｔｌ、　Ｒｚ□メチル、Ｒ３”メチル、Ｒ，＝Ｈ；
ｆ、Ｒ，・１（、Ｒ２・メチル、Ｒ３＝Ｉｌ、　Ｒ４・
メチル；ｇ、Ｒ，・メチル、Ｒ２・メチル、Ｒ３＝メヂ
ル、Ｒ４・ＩＩ。

本発明の第２の実施態様は下記の式Ｉの化合物に関する
。

Ｘが−Ｎ＝ｉＹが−（Ｃ−Ｒ，’）　＝　；Ｒ２がＨ，Ｃｌ−６−アルキル、ハロゲンＣ１−６−ア
ルキル、ジハロゲンＣ、−、−アルキルまたはＣ１−６
アルコキシ；Ｒ２がＨ，Ｃｌ−６−アルキル、ハロゲンＣｌ−６−ア
ルキル、ジハロゲンＣｌ−６−アルキルまたはＮＨ２ま
たはＮＲ５Ｒｂ　　ｉＲ１がＨｌＣｌ−６−アルキル、ハロゲンＣ１−６−ア
ルキルまたはジハロゲンＣｌ−６−アルキル、ただしＲ
２とＲ３の一方のみがＩ（でありうる；Ｒ４がＨまたは
Ｃ１−６−アルキルである。

この実施態様のクラスの下記の式■の化合物が好ましい
。

Ｒ１がＨ、Ｃ１−６−アルキル、ＦＣ１−６−アルキル
またはＦ２　Ｃ１−６−アルキル、またはＣＩ−６アル
コキシ；Ｒ２がＨＳＣ＋〜、−アルキル、ＦＣ１−ｂ−アルキル
またはＦ２Ｃ１，，６−アルキル、Ｎｉ！□またはＮＲ
５Ｒ６；Ｒ３がＨ４Ｃｌ−ｂ−アルキル、ＦＣ１−ｂ　−アルキ
ルまたはＦ２　Ｃ１−６−アルキルである。ただし、Ｒ
２とＲ３のうちの１つのみがＨでありうる。

このクラスのフルオロアルキルＧＭ　Ｉ５体は、好まし
くはＰＣＨｚＣＨｚ−およびＦ、ＣｌＩＣｌＩ２−であ
り、最も好ましくは、ＦＣＩｈＣＨ□−である。

このクラスに従属する好ましくは１つのサブクラスの例
は下記の式■の化合物である：Ｒ１がＨｌＣｌ−６−ア
ルキルまたはＣＩ−ｂ′−アルコキシ；Ｒ２はＨ，Ｃｌ−ｈ−アルキル、ＮＨ，またはＮＲ５Ｒ
ｈ；Ｒ８がＨまたはＣ３−１−アルキルである。

さらに例示すれば、Ｒ３がＩ１またはＣ１−６−アルコキシ；Ｒ２が０１−
６−アルキルまたはＮＨ２；Ｒ４がＨである化合物であ
る。

このサブクラスの例は、ａ、Ｒ，＝メトキシ、Ｒｚ”メチル、Ｒ、、１１、ｂ、
Ｉ？１＝ｌｌ、Ｒ，＝Ｎ）１．、Ｒ，＝メチル、の化合
物である。

本発明の第３の実施態様は、式中の符号が下記の意味を
有する式■の化合物である：Ｘが−Ｎ＝；Ｙが−Ｎ＝；Ｒ２がＨ−Ｃｌ−ｂ−アルキル、ＦＣ１−ｈ−アルキル
またはＦＺＣＩ−６−アルキル；Ｒ８がＨＳＣ＋−ｂ−アルキル、ＦＣ，−、−アルキル
またはＦ’ｔ　Ｃ１−ｂ−アルキル；Ｒ４がＨまたはＣ
ｌ−６−アルキル。

この実施例の中でも好ましいものは、Ｒ２がＨまたはｃ＋−ｈ−アルキル：Ｒ３がＨまたはＣｌ−６−アルキルを意味する化合物である。

特に例示すれば、Ｒ２がメチル、Ｒ３が水素、Ｒ４が水
素である化合物である。

ピペラジニルまたは置換ピペラジニル−ピリミジンまた
は一トリアジンは、適当に置換されたアリキルハロゲン
ピリミジンまたはアルキルハロゲントリアジンから、Ｎ
−置換されたまたはＮ−保護されたピペラジンによるハ
ロゲン基の求核置換によって生成される。出発物質アル
キルハロゲンピリミジンは市場で入手可能であるか、あ
るいは同族のアルキルヒドロキシピリミジンからオキシ
塩化リンのごとき試薬を使用する標準的な反応によって
直接的に製造することができる。アルキルヒドロキシピ
リミジンは、Ｃ−Ｃ−Ｃ部分とＮ−Ｃ−Ｎ部分とを結合
する極めて一般的なルートである″基本合成（Ｐｒｉｎ
ｃｉｐａｌ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）″によって製造する
ことができる。なお、“基本合成”はジョーン・ウェリ
ー・アンド・ソング（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５
ｏｎｓ）社から出版（１９６２）され、増補版１　　（
１９７０）および増補版Ｉ［（１９８５）で改定された
デイ−・ジェー・ブラウン（Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ）のザ
・ピリミジン（Ｔｈｅ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ　）に
詳細に記載されている。いくつかの例では、ジハロゲン
置換ピリミジン出発物質を使用することによって求核置
換が好収率で達成されている。この場合、未反応ハロゲ
ンは水素化によって除去することができる。適当な置換
Ｓ−トリアジンは、インターサイエンス社の１９５９年
発行のイー・エム・スモリン（Ｅ、Ｍ、Ｓｉ＋ｏｌｉｎ
）等のニス−トリアジン（Ｓ−（ｒｉａｚｉｎｅｓ）な
らびにセント・マーチン・出版社（Ｓｔ、Ｍａｒｔｉｎ
ｓ’　Ｐｒｅｓｓ）の１９６７年のエム・工り田皿■蛙
組匹視肚肌組）に記載されているような標準的な化学変
換によって製造される。

ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフェニルメ
チルのごときピペラジニル保３１ｇは標準的方法たとえ
ばｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルの場合にはトリフル
オロ酢酸またはエタノール−１１ｃｊ！によって、また
トリフェニルメチルの場合にはアセトン−１１０１によ
って除去することができる。

アルキル基は、アルキルリチウムや第三ジアミンたとえ
ばＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
を使用してピリミジン環の４位置または５位置において
置換することができる。

アルコキシや了ミノのごとき置換基は、基本合成により
ピリミジン環に容易に導入することができる。

ハロゲン化アルキル基は、基本合成によりアミジン部分
またはＣ−Ｃ−Ｃ部分上の保護されたヒドロキシアルキ
ル置換置を使用してピリミジン環に導入することができ
る。その後、保ｉ！基を除去し、そしてヒドロキシル基
をジエチルアミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）のごときハ
ロゲン化剤との反応によって置換して、ハロゲンアルキ
ル誘導体が生成される。ＤＡＳＴを使用した場合には、
これはフルオロアルキル誘導体である。他のハロゲンに
ついても標準的ハロゲン化法が適用できる。

本発明による化合物は、経口血糖低下剤として治療学的
用途にすべて容易に使用することができる。本発明によ
る化合物は糖尿病患者の血糖値を満足すべき程度まで低
下させることができる。たとえば、本発明による代表的
であり且つ好ましい化合物である４−メチル−２−ピペ
ラジニル−ピリミジンの場合には、絶食または給餌した
糖尿病の（すなわち、過血糖症の）マウスに１　ｍｇ　
／　ｋｇ乃至１００■／ｋｇの投与量で経口投与するこ
とによって、絶食マウスの場合も給餌マウスの場合も、
何等の毒性副作用を示すことなく、満足すべき顕著な程
度にまで一貫して血糖値を低下させ、且つブドウ糖耐容
性を改善することが判明した。本発明の他の化合物につ
いても同様な結果が得られる。

一般的に、本発明による化合物の投与量は、通常１日に
つき体重１　ｋｇ当り約１■乃至１００■である。勿論
、症状、処置を受ける患者の個人的反応性ならびに選択
される特定の経口製剤の種類によって投与量は変更され
うる。

肥満のインシュリン抵抗マウスに、ある期間にわたって
本発明による化合物を投与したところブドウ糖耐容性試
験において顕著なブドウ糖減少が達成された。

本発明による化合物を糖尿病患者の治療のために使用す
る場合、本化合物を単独で投与してもよいし、また薬物
学的に許容される担体と組合せて投与してもよい。投与
は１日１回でもよいし、数回に分けてもよい。さらに詳
細に説明すると、本発明による新規化合物は各種の投与
形態で投与することができる。たとえば、薬物学的に許
容される不活性担体と組合せて、錠剤、カプセル、薬用
ドロップ、トローチ、硬いキャンデイ、粉末、水性懸濁
物、エリキシル、シロップ等の形態で投与することがで
きる。担体の例は稀釈剤またはフィラー、無菌水性媒体
、各種の非毒性有機溶剤などである。さらに、これら経
口薬剤組成物はその目的のために通常使用されている各
種剤を使用して甘味および／または芳香を適当につける
こともできる。一般的にいって、本発明による治療学的
に有効な化合物は前記のごとき薬剤組成物中に組成物全
量に対して約０．５乃至約９０重量％の量で、すなわち
所望の１回投与量を提供するのに十分な量で存在する。

経口投与のためには、各種賦形剤たとえばクエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムなどを含
有する錠剤を使用しうる。この錠剤は各種の崩壊剤たと
えばデンプン、好ましくはじゃがいもデンプンまたはタ
ピオカデンプン、アルギン酸、およびある種の錯塩シリ
ケートがポリビニルピロリドン、ゼラチン、アカシアな
どの結合剤と一緒に含有されうる。さらに付加的に、錠
剤製造の目的のためにステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム、タルクなどの潤滑剤が使用しうる
。同様なタイプの固体組成物を軟質および硬質の充填ゼ
ラチンカプセル内のフィラーとしても使用しうる。これ
ら製剤に関しては高分子ポリエチレングリコールも好ま
しい材料である。

経口投与のために水性、懸濁物および／またはエリキシ
ルが所望される場合には、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリンおよびこれらの組合せのごとき
稀釈剤と共に、必須活性成分を各種の甘味剤または芳香
剤、着色剤または染料、所望の場合はさらに乳化剤およ
び／または懸濁化剤などと組合せて存在させることがで
きる。

本発明による化合物の血糖低下剤としての活性は、絶食
させた過血糖マウスまたは給餌した過血糖マウスを使用
した試験においてマウスの血糖値を添加させる能力によ
って判定される。このための試験方法は雑誌ダイアビー
テス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）にサバ−スティン（Ｓａｐｅ
ｒｓ、ｔｅｉｎ）等によって記載されている。要約する
とこの試験は次のように実施される：複数の遺伝的肥満症マウス（ｏｂｌｏｂ）を−晩絶食さ
せ、そのあと試験化合物を胃管を通して経口投与した。

各マウスの眼窩側から各種時間ごとに採血し、そしてそ
の血液試料を分析して血中ブドウ糖を測定した。血糖値
に及ぼす試験化合物の作用効果を判定すべき場合には、
試験化合物投与３０分後にブドウ糖を２ｇ／ｋｇの量で
マウスに与えた。

そして血液中のブドウ糖を赤血カリ黄血カリ酸化反応自
動分析器によって測定した。

後者の方法では所定の時間に血中ブドウ糖量を直接測定
でき、その測定値から血糖の最大減少率（パーセント）
が容易に計算でき、そしてその値が血糖低下作用そのも
のとして報告されうる。

このような方法で試験した結果、本発明による化合物は
１０■／ｋｇ程度の低投与量で麻酔をかけない過血糖症
マウスに経口投与した場合において、顕著なブドウ糖耐
容性の改善が示された。また、３０■／ｋｇ程度の低投
与量レベルで経口投与した場合において、絶食血糖値の
低下が見られた。

以下、本発明をさらに実施例によって説明する。

なお、これらの実施例は本発明を単に説明するためのも
のであり、本発明を限定するものではない。

実施例１４−メチル−２−（１−ピペラジニル）ビリミジンニ塩
酸塩の製造（ａ）２−［１（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピ
ペラジニル））−４−クロロ−６−メチルピリミジン２．４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２，０ｇ、
１２．３ミリモル）と１−ｔｅｒＬ−ブトキシカルボニ
ルピペラジン（１−ＢＯＣ−ピペラジンと略記する。以
下同様）（４，８ｇ、２５．８ミリモル）とをＣｌＩＣ
／ｚ　　（５０ｍＡ）に溶解し、この混合物を４５分間
還流加熱し、そのあと室温まで放冷した。３時間放置し
た後、Ｈ２Ｏを添加し、沈殿（２，９ｇ）を濾別した。

濾液を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出し、乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）シ、そして蒸発乾゛固した。クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）　（シリカ、Ｃ１１２Ｃｅ　ｚ−Ｍｅｏｌ
ｌ、９７：３）分析の結果、主生成物として標記の化合
物（高Ｒｆ）とその位置異性体４−　（１−（４−ＢＯ
Ｃ）ピペラジニル））−２−クロロ−６−メチルピリミ
ジン（低Ｒｆ）とが認められた。この２つの異性体をシ
リカゲル６０カラム（５Ｘ１３Ｃｍ）にかけて最初にＣ
Ｈ□（Ｊ！２で、そして次にＣ１１２ＣＩＡ　２−Ｍｅ
ｏｌｌ　（９９：　ｌ　）で展開して分離した。これに
より標記の化合物が単離された。

位置異性の確認はＣＭＲとＰＭＲによりなされた。

分析’　Ｃｌ４Ｈ２１Ｎ４０□Ｃ１計算値　　Ｃ５３，７６８６，７７Ｎ　１７．９１測定
値　　Ｃ５３，９７Ｉ＋　６．６９　　Ｎ　１７．８２
（ｂｌ２−　（１−（４−ＢＯＣ））−４−メチルピリ
ミジン前記（ａ）工程で製造された物質（５００■、１．６ミ
リモル）をエタノール（２５ｎｌ）に溶解し、そして５
％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とＭｇＱ　　（１５０Ｈｗ）
との上で約０．１７５　ｋｇ／　ｃｕｔ　（２，５ｐｓ
ｉ）の圧力で一晩水素添加した。この混合物をセライ）
　（ｃｅｌｔｉｔｅ）に通して濾過し、そして濾液を灰
白色泡（４６２■）になるまで濃縮した。これをさらに
シリカゲル６０カラム（２ＸＩＯｃ＋ｎ）にかけ、Ｃ１
ｌ□ＧＡ’、　−ＭｅＯＨ（９：　１）で展開して精製
した。

所望化合物を含む留分を集めて油状になるまで濃縮した
。得られた油は放置しておくと徐々に結晶化した。

（Ｃ）　４−メチル−２−（１−ピペラジニル）ビリミ
ジンニ塩酸塩前記工程（ｂｌで製造された物質（１６７ｍｇ、０．６
０ミリモル）をＣＦ３ＣＯ０１１（１０’ｍｌ　）に？
容解し、そして１時間半後にこの混合物をＮ２雰囲気下
で蒸発乾固した。得られたゴム状物をメタノールに溶解
し、そして蒸発乾固させた（蒸発乾固はメタノールと水
とから数回くり返し実施してＣＦ、Ｃ００Ｉ＋を完全に
除去する）。この残留物を少量の１（□０に溶解し、そ
してダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　ｌＸ２（Ｏｌｌ−）
のカラム（２，５Ｘ　２２ｃ＋＋）に通し１１□０で展
開した。

所望生成物を含存している留分を集め、蒸発乾固して無
色の固体９７ｍｇを得た。これをエタノール（３ｍ＃）
に溶解し、過剰のＨ（Ｊメタノール溶液を添加した。こ
の溶液を窒素雰囲気下で濃縮し、残留物をエタノール（
２ｍｌ＞に再溶解した。この溶液を放置し標記化合物を
結晶させた。結晶を遠心分離によって集め、エタノール
で洗浄（３×０．５ｎｌ）Ｌ、そして真空乾燥した。

分析：　Ｃ９Ｈ１４Ｎ４・２Ｈ（１！計算値　　Ｃ４３，０４１１６，４２Ｎ　２２．３１測
定値　　Ｃ４３，０９Ｈ６，４０Ｎ　２２．１４実施例
２４．５−ジメチル−２−（ｌ−ピペラジニル）ピリミジ
ン塩酸塩の製造　　　　　　　　　　　−（ａ１２−　
（１−（４−ＢＯＣ）ピペラジニルゴー６−クロロ−４
，５−ジメチル−ピリミジン２．４−ジクロロ−５，６
−ジメチルピリミジン（１，００ｇ、　５．６５ミリモ
ル）をＣＨＣ１ｚ（２５ｍ１）に溶解した溶液を０℃、
窒素雰囲気下で攪拌し、この攪拌溶液に１−ＢＯＣ−ピ
ペラジン（４，２２ｇ、２２．６９ミリモル）をＣ）Ｉ
Ｃｊ！５（１０ｒｔ＋１）に溶解した溶液を加えた。こ
の溶液を０℃で１時間、次に室温で１時間、そしてさら
に５０乃至６０℃で７時間攪拌した０次にこの混合物を
室温まで放冷し、そして１０％ＮａｔＣＯｓ水溶液で抽
出した（３×５０ｍ／）　。その有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏｎ）し、濾過し、そして蒸発乾固した。これにより標
記化合物（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：５中でＲｆの高い
方）と６−　（１−（４−ＢＯＣ）ピペラジニル）〕−
〕２−クロロー４．５−ジメチとリミジンとの異性体混
合物が得られた。この混合物をシリカゲル６０　（５Ｘ
　１０．５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけＣＩｌ、
Ｃｌ　２からＣｌ１ｚＣ１ｚ　　Ｍｅｏｌｌ　（９：　
１　）への段階勾配で展開して分離した。これにより白
色残留物としてクロマトグラフィー的に純粋な標記化合
物が得られた。位置異性の確認はＣＭＲとＰＭＲとによ
りなされた。

（ｂ）２−　（１−（４−ＢＯＣ））−４，５−ジメチ
ルピリミジン前記（ａ）工程に製造された物質（４６７ｍｇ、　１．
４３ミリモル）をエタノール（２５ｍｊｌ’）に溶解し
、そして５％Ｐｄ／Ｃ（９０■）とＭｇ０（１３０僧）
との上で約０．１７５　ｋｇ／　ｃｒＡ（２，５ｐｓｉ
）の圧力で一晩水素添加した。この混合物をセライトに
通して濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。この残留物
をシリカゲル６０カラム（１３Ｘ３０ｃｍ）に通しＣ１
１ｚＣ１ｚ　、Ｃ１１ｚＣＩ！ｚ　　Ｍｅｒｉｔ　（９
９：　１　）　、そして次にＣ１１ｚＣ１ｚ　ｚ　　Ｍ
ｅＯＩＩ　（９８：　２　）で展開して精製した。標記
化合物を含む留分を集めて蒸発乾固し、クロマトグラフ
ィー的に純粋な白色残留物として所望生成物が得られた
。

（Ｃ１４，５−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ピ
リミジン塩酸塩前記工程（ｂ）で製造された物質（２７０ｎｇ、０．９
２ミリモル）をＣＦ、Ｃ００Ｈ（７ｎ＋１りに溶解し、
そして１時間後にこの混合物をＮ２雰囲気下で濃縮した
。

残渣をメタノールから２回、次いで８．０から２回真空
蒸発乾固した。得られた物質を最少量の（Ｉ２０に）容
解し、ダウエックスｌＸ２（ＯＨ−）のカラム（２，５
Ｘ２５ＣＩ１１）に通しＨ，Ｏで展開した。大ピークを
集めそして蒸発乾固（１７０■）した。その残留物をメ
タノールに溶解し、そしてＨＣ！メタノール溶液を添加
した。これを窒素雰囲気下で１　ｍｌまで濃縮した後、
白色固体を遠心分離し、冷エタノールで洗浄しく３Ｘ２
　ｍｌ）　、そして真空乾燥した。

分析二０１゜１１１６Ｎ、・１＋１４計算値　Ｃ５２，５１Ｉ＋　７．４９　　Ｎ　２４．５
０　　Ｃ１１５，５０測定値　Ｃ５２，５２Ｈ７，３８
Ｎ　２４．４４　　（／４１５．４１実施例３４．６−シメチルー２−（１−ピペラジニル）ビ１主区
７１Ｐ”ｆｉＪ＠、０）Ｊわ＠−−−−−−−−−−−
−（ａ）２−　（１−（４−ＢＯＣ）ピペラジニル）　
−４。

６−シメチルビリミジン２−クロロ−４，６−シメチルピリミジン（５５４■、
３．８９ミリモル）と（１−ＢＯＣ）ピペラジンとをエ
タノール（２５…１）の中で混合し、そして窒素雰囲気
下で一晩還流加熱した。

これにさらに（１−ＢＯＣ）ピペラジン（２３０■）を
添加して反応を続けた。３時間後にさらに（１−ＢＯＣ
）ピペラジン（１，０ｇ）を添加し、そのあとさらに２
４時間還流を続けた。この混合物を真空下で蒸発乾固し
、残留物をＣＨｚＣｌｚ（５０ｍ１）に溶解し、１０％
Ｎａ２ＣＯ，水溶液で抽出した。

その有機相を乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ、濾過し、そして
蒸発乾固した。この残留物をシリカゲル６０カラム（３
Ｘ１１ｃｍ）にかけ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）
で展開して精製した。所望生成物を含む留分を集めて蒸
発乾固し、白色固体として標記化合物を得た。ｆｆｆｆ
１分析は２９２ｍ／ｅにおいてＭ゛を示した。

（ｂ）４．６−シメチルー２−（１−ピペラジニル）ピ
リミジン塩酸塩ｆａｔ工程で製造された物質（５００■、１．７８ミリ
モル）をＣＦ３ＣＯ０ｔｌ　　（７ｍ　ｌ　）で溶解し
、そしてダウエックスｌＸ２（Ｏｌｌ−”）を使用して
遊離塩基に変換し、そして実施例１および実施例２の工
程（Ｃ）に記載した常用方法で二塩酸塩として単離した
。

質量分析は１．９２ｍ／ｅにおいてＭ”　　（遊離塩基
）を示した。

分析：Ｃ，。］ｌいＮ４・２ＨＣＡ・１１□Ｏ計算値　
　Ｃ４２，４０Ｉ＋　７．１２　　Ｎ　１９．７８測定
値　　Ｃ４２，３７Ｈ６，８０Ｎ　１９．６４人侮桝↓ ４．５．６−ドリメチルー２−（１−ピペラジニル）−
ビリミジンニ塩酸塩の製造（ａ）２−ヒドロキシ−４，５，６−）リメチルビリミ
ジンエタノール（１５ｎｊり中の３−メチル−２゜４−ペン
タン−ジオンの３．６５ｇ（３２ミリモル）の溶液に尿
素（１，９２ｇ、３２ミリモル）を添加し、次いで濃塩
酸３滴を滴下した。この混合物を窒素雰囲気下で一晩（
１２時間）還流加熱した。

冷却時に固体が分離してくるのでこれを濾別し、冷エタ
ノールとエチルエーテルで洗った。パッド上で乾燥し、
灰白色の薄層クロマトグラフィーで純粋な固体を得た。

ＮＭＲ：（ｄ　、　−ＤＭＳＯ，δＴＭＳから）１．９４（Ｓ、
５−ＣＩｌ３）　、２．２２（Ｓ、４．６−ＣＩｌ：ｉ
ｓ）、５．４７（ｂｒ　Ｓ、　ＯＨ）。

質量分析はｍ／ｅ　ｌ　３８においてＭ４を示した。

（ｂ）２−クロロ−４，５，６−）リメチルピリミジン工程（ａ）で得られた化合物０．８４８９ｇ（６，１５
ミリモル）をＰｏｅｍ！ｓ（５ｍｌ）　　中に懸濁し、
トリエライト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）保護管の下で還流加
熱した。

１時間半たっても完全に溶解しなかったのでＥｔｚＮＰ
ｔｌ　（０−５ｆａｌｌ　）を添加してさらに１時間半
還流加熱した。完全に溶解してブドウ酒色の溶液が生じ
た。これを約２　ｔａｌｌまで真空濃縮し、そして氷冷
水（５０ｎｊ２）に滴下した。この混合物のｐ）Ｉ価を
Ｎ　ＩＩ　４０　ＩＩで３乃至４　（ｐＨ試験紙）に調
整し、ＣＩＩｚＣｌｇで抽出（２Ｘ５０ｍ１）した。集
めた有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し、灰白色の
残渣にまで濃縮した。この固体残留物をＣＩｌ□Ｃ１２
２ＭｅＯＨの中に溶解し、そして少量のシリカゲルに蒸
発により吸着させた。この固体をパックした乾燥シリカ
ゲル６０のカラム（２，５Ｘ３３．Ｏｃｍ）の頂上に置
き、最初にＥｔＯＡｃ　：　ヘキサン１　：　３　（５
００ｍｌ）で展開を開始し、次にＥｔＯＡｃ　：ヘキサ
ン１：１を使用して展開した。所望生成物を含有してい
る留分を集めて真空下で蒸発乾固し、板状結晶として標
記化合物を得た。

ＮＭＲ：　　　　’ （ＣＤＣｌ　ｘ、δＴＭＳから）２．２３（３，５−ＣＩ＋３）　、２．５０（Ｓ、４．
６−ＣＨ２’Ｓ）。

質量分析は１５６においてＭ＋ピークを示した。

分析：　Ｃ７ＨｑＮ２　ＣＩ　Ｉ計算値　　Ｃ５３，６８１１５，７９Ｎ　１７．８９測
定値　　Ｃ５３，７３Ｈ５，７５Ｎ　１７．７０（Ｃ１
２−（１−（４−ＢＯＣ）ピペラジニル〕−４，５，６
−）リメチルピリミジン工程（ｂｌで得られた化合物４００■（２，５６ミリモ
ル）をイソアミルアルコール（１０ｍｊｌりに溶解し、
１−ＢＯＣ−ピペラジン（１，９０ｇ、　１０．２ミリ
モル）を添加した。この溶液を窒素雰囲気下で１２時間
還流加熱し、そのあと室温に４８時間放置した。薄層ク
ロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ　　：ヘキサン
２５ニア５）により反応の終了が確認された。この混合
物を蒸発乾固した。その残留物を１０％ＮａｚＣＯ：＋
　（５０ｎ＋＃）　　：Ｃ１Ｃ１１ｚＣｊ２３（５０り
に溶解し、二層が分離した。その水性層をＣＨｚＣｊ２
ｔ　　（２Ｘ５°Ｏｍｌで洗い、集めた有機相を乾燥（
ＭｇＳＯ＊　）　シ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を
Ｃｌ２（：ｊ２．に溶解し、そしてシリカゲル６０に吸
着させ、これをパックした乾燥シリカゲル６０のカラム
（２０Ｘ　２６．Ｏｃｍ）の頂上に置き、ＥｔＯＡｃ　
：ヘキサン２５；７５で溶離した。純粋な（薄層クロマ
トグラフィーで）物質を含有している留分を集めて真空
濃縮して淡黄色の油を得た。

これは放置しておくと結晶化し真空乾燥後に結晶を与え
た。

質量分析は３０６においてＭ゛ビーク示した。

分析：　Ｃ＋ａＨｚｈＮｎＯｚ計算値　　Ｃ６２，７２８８，５５Ｎ　１８．２９測定
値　　Ｃ６２，８７Ｈ８，３７Ｎ　１８．０９（ｄ）４
，５．６−）リメチル−２−（１−ピペラジニル）ビリ
ミジンニ塩酸塩（Ｃ）工程で製造された化合物５０３．８ｍｇをＣＦ＋
ＣＣ００１（（１５＆）に溶解し、４５分間室温に放置
した。

この混合物に窒素を吹きつけ、そのあと２回水から真空
下で蒸発乾固した。褐色残留物を少量の水に溶解し、ダ
ウエックスｌＸ２（ＯＨ−）　　からム（１，５Ｘ３３
．Ｏｃｍ）に通し、１１２０で展開した。所望の生成物
を含有している留分を集め、蒸発乾固してシロップを得
た。これをエタノール３　ｍｌ　（遠心管中）に溶解し
、メタノール中のＨＣＩ！の３．４９モル　゛溶液に２
　ｍｌを添加した。この溶液を一１５℃に一晩放置した
。結晶は生じなかった。この溶液を窒素気流下で約１　
ｍｌまで濃縮した。結晶化が起こったら約１　ｍｌｌの
エタノールを添加した。この混合物を一１５℃まで急冷
し、そのあと固体を遠心分離した。冷エタノールとジエ
チルエーテルで洗い、真空乾燥して標記化合物を固体と
して得た。

分析：　Ｃ＋　ｔｌｌ＋ｓＮ４・２１１ｃ　ｊ！　・０
．５ＪＯ計算値　　Ｃ４５，８４１（７，３５Ｎ　１９
．４４測定値　　Ｃ４５，７５Ｈ７，４２Ｎ　１９．３
１去施炎工４−メチル−２−（１−（４−メチルビペラジニ２．４
−ジクロロ−６−メチルとりミシン（２０，０ｇ、０．
１２モル）をベンゼン（４ＱｍＪ）中に）調濁し、そし
てＮａＣ１で飽和させた５％ＮＨ４０１１水溶液（１０
０ｍ　ｌ　）を添加し、つづいて亜鉛粉（６０ｇ）を添
加した。この混合物を機械攪拌し、５時間還流加熱し、
そのあと室温まで放冷した。さらにベンゼンを加えて層
分離させ、その水性層をさらにベンゼン（８０ｎｌ）で
抽出した。集めた有機層を乾燥（１１ｇｓｏ４）　Ｌ、
濾過し、そして油になるまで真空濃縮した。この生成物
をシクロヘキサン中でパックしたシリカゲル６０カラム
（６３０ｇ）にかけて精製した。カラムは最初ＥｔＯＡ
ｃ　ニジクロヘキサン（１５：　８５）で、次に同じ＜
（３０ニア０）で展開した。所望生成物を含む留分を集
め、蒸発乾固して標記化合物をえた。

ＮＭＲ：（２０００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣ１２３）　　δ　Ｔｌ’
ｌＳから２．５０（３，５，ＣＨ３）　、７．１０（１
，ｄ、Ｈｓまたは１１．）、８．４０（１，ｄ、Ｈ６ま
たは１１．）。

分析：　Ｃ５Ｈ５Ｎ２　ＣＩ！＋計算値　Ｃ４６，７１８３，９２Ｎ２１．８０　　Ｃ１
２７，５７測定値　Ｃ４６，６９，１１３，９７Ｎ　２
１．８９　　Ｃ１２７，３３方法Ｂ無水エタノール（２００ｎ＋１り中の２−ヒドロキシ−
４−メチルピリミジン塩酸塩（６，５７ｇ、４４．８ミ
リモル）の懸濁物に、撹拌しながら無水エタノール（２
００ｎｌ）に新規に製造したナトリウムエトキシ）’（
４４，８ミリモル）を溶解した溶液を添加した。この混
合物を室温で約１時間攪拌した。濁った溶液を真空下で
蒸発乾固し、その残留物をトルエンからの共沸蒸留によ
って乾燥した。新規に蒸留したＰＯＣｌ３　　（２５ｍ
ｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下で１時間還流
加熱した。揮発分を蒸留除去し、残留するシロップを氷
冷水に投入した。ｐＨが１１になるまで水酸化アンモニ
ウムを加え、この混合物をＣＩｌ□Ｃ７２２（７Ｘ７５
Ｉ１１１で抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４
）シ、濾過し、蒸発乾固して、褐色に着色した薄層クロ
マトグラフィーで純粋な生成物を得た。これをシリカゲ
ル６０カラム（４，０Ｘ　１２０ｃｍ）にかけ、最初Ｃ
１ｈｉ２、次にＣ）ｌｚｆｌｚ　　：ＭｅＯＩＩ　（９
８：　２）で展開して精製した。所望生成物を含む留分
を集めて蒸発乾固し、標記化合物を得た。これは淡黄色
結晶物質であり、前記の方法Ａで得られたものと同一物
質であった。

（ｂ）４−メチル−２−（１−（４−メチルピペラジニ
ル）〕ピリミジンニ塩酸塩２−クロロ−４−メチルピリミジン（５００■、３．８
９ミリモル）とＮ−メチルピペラジン（１，９５ｇ、１
９．４５ミリモル）とをイソアミルアルコール（３０ｍ
ｌ）の中で混合し、そして窒素雰囲気下で一晩還流加熱
した。この反応混合物を蒸発乾固し、その残留物をＣ１
１ｚＣｊ！ｚ　　（３０ｍｌ　ニ溶解し、１０％Ｎａ２
ＣＯ３水溶液（５ｍｊりで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
　シ、濾過しそして蒸発乾固して粗生成物７３１■を得
た。これをＣＩｌ□Ｃ１２に溶解し、そしてシリカゲル
６０のカラム（３Ｘ１０ｃｍ）にかけ、最初ＣＩｌ□Ｃ
ｆ２、次にＣＨｚＣ１２ｚ　　：　ＭｅＯｌｌ　（９８
：２）で展開して精製した。所望生成物を含む留分を集
め、蒸発乾固して遊離塩基の形で生成物を得た。これを
エタノール（２ｍｌ）に溶解し、過剰のメタノール性＋
１ＣＡを添加した。沈殿した生成物を遠心分離（２日間
放置後）により単離し、そして最初冷エタノールで、次
にＥｔｚｏで洗い、真空乾燥して、標記化合物を得た。

質量分析は１９２ｍ／ｅでＭ”　　（遊離塩基）を示し
た。

分析：ｃｌＯ旧Ｊ６・２１１Ｃ＃計算値　　Ｃ４５，２９Ｈ６，８４Ｎ　２１．１３測定
値　　Ｃ４５，０９１１６，８１Ｎ　２０．９９実施例
６６−（ｌ−ブチル）−４−メチル−２−（１−ピビペラ
ジン（５，０ｇ、５８．０４ミリモル）をＣＨＣｊ！ｓ
　　（１００ｍｆｆ）に？容解し、ＥｔＪ（９ｍｊ２．
６４．６ミリモル）を添加した。この溶液を還流加熱し
、ＣＨＣＡ、３（１００ｍｊり中のトリフェニルメチル
クロライド（１６，３６ｇ、　５８．６８ミリモル）の
溶液を還流冷却器を通して４時間かけて滴下した。この
後さらに３時間還流を続け、そして冷却し一晩室温に放
置した。沈殿した固体を濾別し、濾液を油状物にまで蒸
発乾固した。この油状物質を１０％ＮａｚＣＯ３水溶液
（１５０ｎ＋ｊりとＣｌＩＣ１３（１５０ｍｌりとの間
に分配した。その水層をさらに２回Ｃ１１Ｃ６３（２Ｘ
　１５０　ｍｌ）で洗い、集めた有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏａ　）　シ、濾過し、そして蒸発乾固して小麦色のシ
ロップを得た。これをＣｌＩＣ１、に湿式バックしたシ
リカゲル６０カラム（８００ｇ）にかけ、Ｃｌ１Ｃｊ２
３　　：　ＭｅＯｔ＋　（９：　１　）次にＣｌＩＣＥ
　３　　：　ＭｅＯＨ（４：　１　）で順次展開して精
製した。所望生成物を含む留分を集めて蒸発乾固して標
記化合物を得た。

質量分析はｍｌｅ　３２８においてＭ＋を示した。

ＮＭＲ：　　（ＣＤＣｊ！３．δ　ＴＭＳから）３．０
４（ｂｒ）ピペラジンメチレン、７．０６−７．５８（
ｍ）芳香族。

（ｂ）４−メチル−２−（１−（４−トリフェニルメチ
ル）ピペラジニル〕ピリミジン２−クロロ−４−メチルピリミジン（実施例５（ａ）、
０．５１２ｇ、４ミリモル）をイソアミルアルコール（
２０ｒａβ）に溶解し、１−トリフェニルメチルピペラ
ジン（１，２９ｇ、４ミリモル）を加え、次いでＥｔ３
Ｎ（１，５４ｍｌ、　１１ミリモル）を添加した。この
溶液を一晩１００″Ｃに加熱し、そのあと室温まで放冷
した。沈殿した物質を濾別し、そしてＣｌ１ｔｌ、と１
１２０との間に分配した。その水層を２．５規定の水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ１１，０に調整し、層を別けた
。この水層をＣＨＣ１３で再抽出した。望めた有機層を
飽和ＮａＣＲ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、そして蒸発乾固して、薄層クロマトグラフィーとＮ
ＭＲとによって純粋物質と認められる標記化合物を得た
。

（０１６−（１−ブチル）−４−メチル−２−（１−（
４−トリフェニルメチル）−ピペラジニル〕ピリミジン４−メチル−２−（１−（４−トリフェニルメチル）ピ
ペラジニルツーピリミジン（２０４■、４８５μモル）
を精製したＴＨＦ　（１５ｎ＋１り中に溶解し、Ｎ、Ｎ
、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０，０
８■）を添加し、続いてヘキサン（０，２ｍ１）中のブ
チルリチウム２．６モルの溶液を添加した。室温に３０
分間放置した後、この混合物をおだやかに還流加熱し、
そして加熱を一晩つづけた。次にｌＩ２０（５ｍｌ）を
添加し、さらに１５分間加熱を続けた。このあとその混
合物を真空下で蒸発乾固した。この残留物をＣＨＣｉ　
３で抽出し、抽出物をＭｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、蒸
発乾固した。これを２０印×２０Ｃｆｆｌ×１５００の
２枚のシリカゲルＦＣ板にかけ、水飽和ＣＨ２Ｃｌ□で
展開して精製した。

（Ｈ１６−（１−ブチル）−４−メチル−２−（１−ピ
ペラジニル）ピリミジンニ塩酸塩（Ｃ）工程で製造された物質（１０５■、０．２２ミリ
モル）をアセトン：濃塩酸（５０：１の溶液５ｍ１）で
処理した。４時間後、この懸濁物を蒸発乾固し、残留物
をＥｔ２０と１（２０との間に分配した。

その水層をＨ２０で洗い、次いで５規定水酸化ナトリウ
ム溶液を添加した。この塩基性溶液をＣＨＣβ。

で抽出した。ＣｌＩＣＥ　３相を集め、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。この残留物をエタ
ノール性ＨＣ１２（１，５ｍ　ｌ　）で処理し、次に数
回エタノールから蒸発乾固し、最後に真空下で蒸発乾固
して、光沢のあるシロップとして標記化合物を得た。質
量分析（Ｅｌ）は２３４でＭ”　　（遊―塩基）を示し
た。

実施例７４−（２−ブチル）−２−（１−ピペラジニル）旦悲ま
りｌ二塩叔庵■製遺−−−−一−−−−−（ａ）２−（
１−（４−トリフェニルメチル）ピペラジニル〕ピリミ
ジン２−（１−ピペラジニル）ピリミジンニ塩酸塩（１０，
０ｇ、４２．１７ミリモル）をＣＨＣ１：ｌ　（１００
ｍｊり中に懸濁し、ＥｔＪ　（２５ｍｌ＞を添加し、次
いでトリフェニルメチルクロライド（１１，９ｇ。

４２、６９ミリモル）を添加した。この混合物を窒素雰
囲気下で一晩よく還流加熱し、そのあと室温まで放冷し
た。不溶解物を濾別し、少量のＣＨｚＣ１ｚで洗い、乾
燥して、少量のトリエチルアンモニウム塩酸塩を不純物
として含有する標記化合物が得られた。この物質をＣｌ
１Ｃｊ２．とＨ２０との間に分配し、その有機相をＭｇ
５Ｏ，で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して、これに
よりさらに合成を進める　　。

のに適当な物質を得た。

質量分析はｍｌｅ　４０８でＭ！＋を示した。

分析：　Ｃｚ７ｔｌｚＪ４計算値　　Ｃ７９，７７Ｈ６，４５Ｎ１３．７８測定値
　　Ｃ７９，１４１１６，３２Ｎ　１３．４０（ｂ１４
−（２−ブチル）−２−（１−（４−）リフェニルメチ
ル）ピペラジニル〕ピリミジン２−　（１−（４−１−
リフェニルメチル）ピペラジニル〕ピリミジン（４２５
■、１０４ミリモル）を精製したＴＨＦ　（２０ｍｊ２
）中に溶解しく多少加熱が必要’）　、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０，１８ｍ１）
を（室温まで放冷後）添加し、続いてシクロヘキサン（
０，８ｍ１）中の５ｅｃ−ブチルリチウムの１．３モル
の溶液を添加した。この混合物を一晩還流加熱し、全部
で２０時間の反応時間経過後に１１□Ｏ（５ｔｎｌ）を
添加し、さらに２０分間加熱を続けた。反応物を蒸発乾
固し、この残留物をＣＨＣＡ　３とＨ，０との間に分配
した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発
乾固し、シクロヘキサン中にパックしたべ一カー（Ｂａ
ｋｅｒ）塩基性酸化アルミニウム〔ブロックマン活性度
（Ｂｒｏｃｋｍａｎ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ）　１級〕のカ
ラム（１００ｇ）にかけて精製した。カラムをＥｔＯＡ
ｃ　　ニジクロヘキサン（１：４９）で展開し、所望の
生成物を含有している留分を集め、蒸発乾固して標記化
合物を得た。

（Ｃ）４−（２−ブチル）−２−（１−ピペラジニル）
ビリミジンニ塩酸塩ｆｂｌ工程で得られた物質をアセトン−濃塩酸（６０：
１）の溶液７　ｍｌで処理し、数分後に第二相が分離し
はじめた。この混合物を蒸発乾固し、残留物を１ｌｚＯ
（１５０ｍｊりとエーテル（２０ｍｊりとの間に分配し
た。その水相をエーテルで洗い、５規定Ｎａ０ＩＩを添
加してアルカリ性としそしてさらにＣＨＣｌ　、で抽出
した（２Ｘ２０ｍβ）。集めたＣＨＣβ、Ｎを乾燥（Ｍ
ｇＳＯａ　）　シ、濾過し、蒸発乾固した。その残留物
をエタノール性１１（Ｊ（ＥｔＯＨ２＋１１！！中のＩ
ＩｃＡ’　１１５　ｍｇ＞で処理し、そしてエタノール
から数回真空下で蒸発乾固した。これにより標記の化合
物が光沢のあるシロップとして得られた。質量分析（Ｅ
Ｉ）は２２０においてＭ゛（遊離塩基）を示した。

叉巖皿工２−メチル−５−メトキシ−４−（１−ピペラジニルり
二ｅ１７５長身≦：　Ｆｍ　＃　ｍ　（（社）叱り一一
一一一−（ａ）４−ヒドロキシ−２−メチル−５−メト
キシピリミジン還流冷却器と機械的攪拌器とを具備した三つロフラスコ
に、ナトリウム乾燥ジエチルケトン（３００ｍＪ）とナ
トリウムベルト（４゜８８　ｇ　、　０．２１２モル）
との混合物を入れ、これにメトキシ酢酸エチル（２５ｇ
、０．２１２モル）とギ酸エチル（２３，５ｇ、０．２
３モル）との混合物を１時間かけて、すべて窒素雰囲気
下で滴下した。約１時間後に還流が始まり、その後さら
に３０分間還流を継続させた。溶液から赤味を帯びた濃
厚ゴム状物が生じた。これを−晩窒素雰囲気下に保持し
た。

溶剤を回流しそしてゴムをジエチルエーテルで３回洗浄
した。これに無水エタノニル（２５０ｍｊ２）を加え、
つづいてアセトアミジン塩酸塩（２０ｇ、０．２１２モ
ル）を添加した。この混合物を攪拌しそして６時間還流
加熱した。冷却後、沈殿した塩を濾別し、濾液を蒸発乾
固した。この残留物をＨ，０に溶解し、酢酸でｐＨ４に
調整した（最終体積２００ｍ１）。放冷しても沈殿は起
こらなかった。この溶液を約４０ｍ１まで濃縮し、沈殿
した物質を濾別し、そして風乾した。この物質は薄層ク
ロマトグラフィー〔シリカ、展開剤Ｃｌ１ｚＣ１ｔ　　
ＭｅＯＨ（９５：５）〕で純粋であり、質量分析は１４
０ｍ／ｅでＭ゛を示した。

（ｂ）４−クロロ−２−メチル−５−メトキシピリミジ
ン工程（ａ）で製造された物質（４，０ｇ、２８．５ミリ
モル）を丸底フラスコに入れ、蒸留ＰＯ（Ｊ！ｓ（１２
ｍｌ）を慎重に添加した。この混合物を溶解が起こるま
で（約３０分間）窒素雰囲気下で還流加熱し、そのあと
さらに４５分間加熱を続けた。過剰のＰＯＣ！！、を蒸
留除去し、残留物を氷冷水に入れた。次いで、この混合
物をＮＨ４０１１を添加して塩基性とし、生じた沈殿を
濾別し、風乾した。さらに付加的量の生成物が濾液をＣ
ｌ１ｉ、で抽出することによって得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、＋、δ　ＴＭＳから）：２．６７（
ｓ、ｃ＋＋ｉ）　、４．０１（ｓ、ｏｃｎ、）　、８．
２５（Ｓ、８６）。

分析：　（：６１１Ｊｚ　Ｃｊ２０計算値　　Ｃ４５，４４Ｉ＋　４．４５　　Ｎ　１７．
６６測定値　　Ｃ４５，２４ＩＩ　４．５９　　Ｎ　１
７．４７（Ｃ）４−　（１−（４−ＢＯＣ）ピペラジニ
ル）−２−メチル−５−メトキシーピリミジン工程山）で製造された物質（１，４ｇ、８．８ミリモル
）と（１−ＢＯＣ）ピペラジン（７，４４ｇ。

３９９ミリモル）とを１ｓｏ−アミルアルコール（５０
ｍｌ）に溶解し、そして窒素雰囲気下で１時間還流加熱
した。室温まで冷却後、非吸収性物質でない不溶物を濾
別し、濾液をシロップまで真空下で濃縮した。そのシロ
ップをＣ１１２Ｃ１！　ｚ　（５０ｍ　ｌ　）と１０％
水性ＮａｚＣＯｉ　（１０ｍｊ！　）との間に分配した
。その有機相を３回以上、１０％水性Ｎａ、ＣＯ。

（３Ｘ　３０　ｍＪ、）とＨｚＯ（Ｉ　Ｘ　３０　ｍＡ
）とで抽出し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、蒸発乾固
した。

得られた粗生成物をシリカゲル６０カラム（４×７ｃｍ
）にかけ酢酸エチルで展開し、そして重複留分は再度ク
ロマトグラフィーにかけてアセトンで展開して精製した
。純物質を含む両力ラムからの留分を集め、蒸発乾固し
て灰白色結晶として標記化合物を得た。

分析：　Ｃｌ５Ｉ’ｚａＮａ（Ｊｘ計算値　　Ｃ５Ｂ、４２　８７．８４　　Ｎ　１８．１
７測定値　　Ｃ５８，６０ＩＩ　７．６１　　Ｎ　１８
．０３（ｄ）２−メチル−５−メトキシ−４−（１−ピ
ペラジニル）ピリミジンニ塩酸塩工程（Ｃ）で製造された物質（９７０■、３．１５ミリ
モル）をＣＦ２ＣＯＯＨ（１５ｍｌ）に？８解し、これ
を室温に１時間放置した。この溶液を窒素雰囲気下で濃
縮しそして残留物をメタノールおよび水から順次数回蒸
発乾固した。この残留物を少量の水に溶解し、そしてダ
ウエックスｌＸ２（０１１）樹脂１２．６Ｘ２０ｃＩｍ
カラムに通して１１□Ｏで展開した。所望の生成物（遊
離塩基として）を含む留分を集めて蒸発乾固し、その残
留物を無水エタノール（２ｎｌｌ）に溶解し、メタノー
ル性ｉ１ｃ／！を添加した。−晩放置後、結晶化が実質
的に起こらなかったので、溶液を窒素雰囲気下で濃縮し
た。沈殿した生成物を遠心分離で集め、最初に冷無水エ
タノールで、次にジエチルエーテルで洗浄し、そのあと
真空乾燥した。

分析：Ｃ３゜ＩＩ＋　ｌＮ４０Ｃｌ　ｚ計算値　　Ｃ４
２，７１ＩＩ　６．４５　　Ｎ　１９．９３測定値　　
Ｃ４２，７７ＩＩ　６．３５　　Ｎ　１９．９６実施例
９２−メチル−４−（１−ピペラジニル）　−ｓ−トリア
ジンニ塩酸塩の製造（ａ）２−　（１−（４−’ＢＯＣ）ピペラジニル）〕
〕４−メチルーｓ−トリアジン−（１−（４−ＢＯＣ）ピペラジニル）〕−〕６−ク
ロロー４−メチルー３−トリアジン２１６■、０．７８
０ミリモル）をエタノール（２０ｗｎ）に溶解し、Ｍｇ
ｏ（１２０■）の存在下で５％Ｐｄ／Ｃを使用して水素
添加した。この混合物をスーパーセル（Ｓｕｐｅｒｃｅ
ｌ）を通して濾過し、その濾液を蒸発乾固した。その残
留物をＣＨＣｌ　３とＨ，Ｏとの間に分配し、有機相を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生
成物をＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：　１）を展開
剤としたシリカゲル６０（２Ｘ７ｃｍ）のクロマトグラ
フィーにかけて精製した。所望の生成物を含む留分を集
め、蒸発乾固して標記化合物を得た。

（ｂ）２−メチル−４−（１−ピペラジニル）−３−上
１］嶌侭乙＝夷盈に一一−−−−−−−−−−−前記（
ａ）工程で製造された物質をエタノール（１０ｍＪ）に
溶解し、エタノール性１１Ｃ１’（５ｍｌ）を添加した
。この混合物を窒素雰囲気下で３　ｍｌまで濃縮し、沈
殿した生成物を遠心分離で単離し、エタノールで洗った
。

分析：　Ｃｓ１ｌ＋Ｊｓ　　２ＩＣ１０，７３ＨｚＯ：
計算値　Ｃ３６，２３ＩＩ　６．２６　　Ｎ　２６．４
１　　Ｃ１２６，７３測定値　Ｃ３６，６５ＩＩ　６．
３１　　Ｎ　２６．１１　　Ｃ１２６，３７実施例１０２−アミノ−４−（１〜ピペラジニル）−６−メチル−
ピペラジンの製造（ａ）２−アミノ−４−（１−（４−ピペラジンカルボ
キシアルデヒド）〕−〕６−メチルピリミジン２−アミ
ノ４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（アルドリッチ
）の５．００　ｇ　（３４，８４ミリモル）を１３０℃
の熱イソアミルアルコール（１００ｍ１）に？ｇＭした
。１−ピベラジンカルボキシアルデヒド（アルドリッチ
）　　Ｌ　４．３７　　ｍｌ　　（１５，９１ｇ、１３
９．３６ミリモル）を添加し、この溶液を窒素雰囲気下
で５時間還流加熱した（薄層クロマトグラフィー、５％
Ｍｅ０１１　　ＣＨｚＣ１ｚでは出発物質は検出されな
かった）。このあと−晩０℃に冷却した。生じた固体を
濾別し、ジエチルエーテルで洗った。ＮＭＲ（６０ＭＩ
Ｉｚ　）分析はピペラジン−カルボキシアルデヒド（ま
たは塩酸塩）により幾分不純化されていることを示した
。この物質をエタノール（１００＋ｎｊりから再結晶し
て標記化合物を得た。この生成物をゆっくりと冷却しな
がら＋＋２０から再結晶した。

Ｃ１゜ｌｌ＋５ＮｓＯ＋について計算値　　Ｃ５４，２８１１６，８３Ｎ　３１．６５測
定値　　Ｃ５３，７８Ｈ６，７３Ｎ　３１．２０自。Ｈ
＋５ＮｓＯ＋・０．２１ｈＯについて計算値　　Ｃ５３
，４１Ｉ＋　６．９０　　Ｎ　３１．１５（ｂ）２−ア
ミノ−４−（１−ピペラジニル）−６＝メチルピリミジ
ン前記（ａ）工程の生成物０．５０６８ｇ　（２，２９ミ
リモル）を２規定塩酸（１５ｍ／）に溶解し、冷却器の
下で１　’／ｚ時間１００℃に加熱し、そのあと冷却し
、真空下で蒸発乾固（１１□０から２回）した。

得られた白色固体を）１□Ｏの痕跡を含む無水エタノー
ルから結晶化して白色結晶を得た。

分析：　Ｃ９１１１？ＮＳ　Ｃ１２・０．７５１ｈＯ：
計算値　Ｃ３Ｂ、６５　　Ｉ＋　６．６７　　Ｎ　２５
．０４　　Ｃ１２５，３５測定値　Ｃ３８，９２Ｈ，６
，５６Ｎ　２５．３１　　ＣＩ！２５．０８表−１− １ｃ”　　３．３８（ｍ）、４．０５（ｍ）　　　６．
８１（ｄ）、８．２６（ｄ）　　２．４４（ｓ）、Ｃｌ
１ｓ３ｂ”　　３．４２（ｍ）、４．１４（ｍ）　　　
　　６．８１（ｓ）　　　　２．４７（ｓ）、ＣＨ３’
ｓ表Ｊ二ｔ”　　Ｇ売き）７．０７−７．７８（ｍ）芳香族

Claims

【特許請求の範囲】１、下記構造式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ＸとＹとは互いに独立的に−Ｎ＝または −（Ｃ−Ｒ＿１）＝を意味する、ただしＸとＹとの少な
くとも一方は−Ｎ＝を意味するものとする；Ｒ＿１はＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ハロゲンＣ＿
１＿−＿６−アルキル、ジハロゲンＣ＿１＿−＿６−ア
ルキルまたはＣ＿１＿−＿６−アルコキシ；Ｒ＿２とＲ＿３とは互いに独立的にＨ、Ｃ＿１＿−＿６
−アルキル、ハロゲンＣ＿１＿−＿６−アルキル、ジハ
ロゲンＣ＿１＿−＿６−アルキル、またはＮＨ＿２、あ
るいはＮＲ＿５Ｒ＿６（Ｒ＿５とＲ＿６とは後記の意味
を有する）またはＣ＿１＿−＿６−アルコキシを意味す
る、ただしＲ＿２とＲ＿３のうちの１つだけがＨであり
得、そしてＲ＿２またはＲ＿３がＮＨ＿２またはＮＲ＿
５Ｒ＿６である場合にはＸは−Ｎ＝である；Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、Ｃ＿６＿−＿
１＿０−アリールＣ＿１＿−＿６−アルキル、Ｃ＿２＿
−＿６−アルケニル、Ｃ＿２＿−＿６−アルキニル；Ｒ＿５とＲ＿６とは互いに独立的にＨまたはＣ＿１＿−
＿６−アルキルを意味するか、あるいは、Ｒ＿５とＲ＿
６との両者はそれらが結合している窒素原子と一緒で５
乃至６個の原子を有する複素環式環を形成する；そしてハロゲンはＢｒ、ＣｌまたはＦである〕の化合物およびその薬物学的に許容される塩。２、Ｘが−（Ｃ−Ｒ＿１）＝；Ｙが−Ｎ＝である請求項１記載の化合物。３、Ｒ＿１がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ＦＣ＿１
＿−＿６−アルキルまたはＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−アル
キル；Ｒ＿２がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ＦＣ＿
１＿−＿６−アルキルまたはＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−ア
ルキル；Ｒ＿３がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ＦＣ
＿１＿−＿６−アルキルまたはＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−
アルキル、ただしＲ＿２とＲ＿３のうちの１つのみがＨ
である；Ｒ＿４がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルキルを
意味する請求項２記載の化合物。４、ＦＣ＿１＿−＿６−アルキルがＦＣＨ＿２ＣＨ＿２
−；そしてＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−アルキルがＦ＿２Ｃ
ＨＣＨ＿２−である請求項３記載の化合物。５、Ｒ＿１がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルキル；Ｒ＿
２がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルキル；Ｒ＿３がＨま
たはＣ＿１＿−＿６−アルキルを意味し、ただし、Ｒ＿
２とＲ＿３のうちの１つのみがＨでありうる請求項４記
載の化合物。６、Ｒ＿１がＨまたはＣＨ＿３；そしてＲ＿２がＣ＿１＿−＿６−アルキルである請求項５記載
の化合物。７、下記群から選択された請求項６記載の化合物：ａ、Ｒ＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝ｎ−ブチル、Ｒ＿３＝メチル
、Ｒ＿４＝Ｈ；ｂ、Ｒ＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝ｓｅｃ−ブチ
ル、Ｒ＿３＝Ｈ、Ｒ＿４＝Ｈ；ｃ、Ｒ＿１＝メチル、Ｒ
＿２＝メチル、Ｒ＿３＝Ｈ、Ｒ＿４＝Ｈ；ｄ、Ｒ＿１＝
Ｈ、Ｒ＿２＝メチル、Ｒ＿３＝Ｈ、Ｒ＿４＝Ｈ；ｅ、Ｒ
＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝メチル、Ｒ＿３＝メチル、Ｒ＿４＝
Ｈ；ｆ、Ｒ＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝メチル、Ｒ＿３＝Ｈ、Ｒ
＿４＝メチル；ｇ、Ｒ＿１＝メチル、Ｒ＿２＝メチル、
Ｒ＿３＝メチル、Ｒ＿４＝Ｈ。８、Ｘが−Ｎ＝；Ｙが−（Ｃ−Ｒ＿１）＝である請求項１記載の化合物。９、Ｒ、がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ＦＣ＿１＿
−＿６−アルキルまたはＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−アルキ
ル、またはＣ＿１＿−＿６アルコキシ；Ｒ＿２がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ＦＣ＿１＿−
＿６−アルキルまたはＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−アルキル
、またはＮＨ＿２またはＮＲ＿５Ｒ＿６；Ｒ＿３がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ＦＣ＿１＿−
＿６−アルキルまたはＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−アルキル
、ただしＲ＿２とＲ＿３のうちの１つのみがＨでありう
る；Ｒ＿４がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルキルを意味する
請求項８記載の化合物。１０、Ｒ＿１がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキルまたはＣ
＿１＿−＿６−アルコキシ；Ｒ＿２がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキルまたはＮＨ＿２
またはＮＲ＿５Ｒ＿６；Ｒ＿３がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルキルを意味する
請求項９記載の化合物。１１、Ｒ＿１がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルコキシ；
Ｒ＿２がＣ＿１＿−＿６−アルキルまたはＮＨ＿２；Ｒ
＿４がＨを意味する請求項１０記載の化合物。１２、下記群から選択された請求項１１記載の化合物：ａ、Ｒ＿１＝メトキシ、Ｒ＿２＝メチル、Ｒ＿３＝Ｈ；
ｂ、Ｒ＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝ＮＨ＿２、Ｒ＿３＝メチル。１３、Ｘが−Ｎ＝であって、且つＹが−Ｎ＝である請求項１記載の化合物。１４、Ｒ＿２がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ＦＣ＿
１＿−＿６−アルキルまたはＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−ア
ルキル；Ｒ＿３がＨ、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、ＦＣ
＿１＿−＿６−アルキルまたはＦ＿２Ｃ＿１＿−＿６−
アルキル；Ｒ＿４がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルキル
を意味する請求項１３記載の化合物。１５、Ｒ＿２がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルキル；Ｒ
＿３がＨまたはＣ＿１＿−＿６−アルキルを意味する請
求項１４記載の化合物。１６、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿３がＨ、Ｒ＿４がＨである
請求項１５記載の化合物。１７、不活性担体と非毒性投与量の請求項１記載の化合
物とを含有する、糖尿病またはインシュリン抵抗合併肥
満症の治療に有効な組成物。１８、糖尿病またはインシュリン抵抗合併肥満症の治療
を必要とする患者に、治療学的に有効な非毒性投与量の
請求項１記載の化合物を投与することよりなる、糖尿病
またはインシュリン抵抗合併肥満症の治療方法。１９、不活性担体と非毒性投与量の請求項７記載の化合
物とを含有する、糖尿病またはインシュリン抵抗合併肥
満症の治療に有効な組成物。２０、糖尿病またはインシュリン抵抗合併肥満症の治療
を必要とする患者に、治療学的に有効な非毒性投与量の
請求項７記載の化合物を投与することよりなる、糖尿病
またはインシュリン抵抗合併肥満症の治療方法。２１、不活性担体と非毒性投与量の請求項１２記載の化
合物とを含有する、糖尿病またはインシュリン抵抗合併
肥満症の治療に有効な組成物。２２、糖尿病またはインシュリン抵抗合併肥満症の治療
を必要とする患者に、治療学的に有効な非毒性投与量の
請求項１２記載の化合物を投与することよりなる、糖尿
病またはインシュリン抵抗合併肥満症の治療方法。２３、不活性担体と非毒性投与量の請求項１６記載の化
合物とを含有する、糖尿病またはインシュリン抵抗合併
肥満症の治療に有効な組成物。２４、糖尿病またはインシュリン抵抗合併肥満症の治療
を必要とする患者に治療学的に有効な非毒性投与量の請
求項１６記載の化合物を投与することよりなる、糖尿病
またはインシュリン抵抗合併肥満症の治療方法。２５、請求項１記載の化合物の製造方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物で処理して、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）の化合物を生成させることを特徴とする方法。