DE2150927A1

DE2150927A1 - Dihydropyrimidopyridazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2150927A1
Application number: DE19712150927
Authority: DE
Inventors: Shintaro Kikuchi; Shojiro Yurugi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-10-14
Filing date: 1971-10-13
Publication date: 1972-04-20
Also published as: AU3449471A; NL7114105A; NO132148B; BE773880A; FR2110411A1; HU164155B; SU431672A3; ES395952A1; PL82036B1; JPS4927598B1; AU446117B2; GB1356057A; FR2110411B1; US3787414A; AT308761B; CH551995A

Description

Patentanwälte DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 11.10.1971 Kl/Ax

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomachi 2- chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Dihydropyrimidopyridazinderivate und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue Dihydropyrimidopyridazlnderivate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die wirksame Diuretika darstellen, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Dihydropyrimidopyridazlnderivate.

Bisher sind zahlreiche Diuretika synthetisiert worden. Einige von ihnen werden in der Praxis angewendet. Typisch hierfür sind beispielsweise die Chlorthiazidderivate, Acetazolamid, Iriamteren, Trifrocin und Furosemid. Die bekannten Diuretika sind jedoch nicht völlig befriedigend, da sie einen oder mehrere Nachteile aufweisen. Beispielsweise fördern sie die Ausscheidung von Kalium und Natrium; sie haben Nebenwirkungen (z.B. Anstieg des Glucose*- und Harnsäuregehalts im Blut) bei Verabreichung über längere Zeit und zeigen eine ziemlich geringe diuretische Wirkung und eine ziemlich hohe Toxizität.

In dem Bemühen, wirksame Diuretika zu entwickeln, die die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweisen, gelang der Anmelderin die Synthetisierung neuer Dihydropyrimido-/4,5-d7pyridazinderivate, die f_rei von diesen Nachteilen

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sind. Es wurde ferner gefunden, daß die Säureadditionssalze dieser Verbindungen leicht wasserlöslich und die wässrigen Lösungen dieser Säureadditionssalze verhältnis-• mäßig lange Zeit sehr "beständig sind. Diese Verbindungen haben daher den großen Vorteil, daß sie in Form von Injektionslösungen verwendet werden können.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die als wirksame und verbesserte Diuretika geeigneten neuen Dihydropyrimido-JJrιS-dJpyridazinderivate sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen. Die Erfindung umfaßt ferner

. die 1,4-Dihydroisomeren und die pharmazeutisch unbedenk- * liehen Salze dieser Verbindungen.

Die Dihydropyrimido/i, 5-d.7pyridazinderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

[I]

in der R₁ ein unsubstituierter oder substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischer Rest und R₂ eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist.

Der aromatische Kohlenwasserstoffrest, für den R^ in der allgemeinen Formel (i) steht, enthält bis zu 10 C-Atome. In Frage kommen beispielsweise der Phenylrest und Naphthyl rest.

Als heterocyclischer Rest, für den R.. steht, kommen fünfbis sechsgliedrige monocyclische Reste in Frage, die ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten. Typische Beispiele solcher Reste sind Furyl, Thienyl und Pyridyl. Als Substituenten des aromatischen Kohlenwasserstoffrestes oder der heterocyclischen Gruppe kommen beispielsweise niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl), Halogenatome (Chlor, Brom, Fluor und Jod) und heterocyclische Reste, z.B.

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fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Reste mit einem oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff (z.B„ Morpholin, Piperazin und Pyrrolidon) in Frage.

Beispiele geeigneter sekundärer und tertiärer Aminogruppen, für die R₂ in der Formel (I) steht, sind cyclische Aminogruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, Monocycloalkylaminogruppen, Monoarylaminogruppen und Monoaralkylaminogruppen, wobei die Alkyl- und Cycloalkylreste vorzugsweise niedere Reste mit Ms zu 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl) und die Arylreste oder Aralkylreste vorzugsweise Reste mit bis zu 10 C-Atomen (z.B. Phenyl, Naphthyl, Benzyl und Phenyläthyl) sind. Diese sekundären oder tertiären Aminogruppen können einen oder mehrere Substituenten, z.B. niedere Alkylreste (z.B. Methyl und Äthyl} Aralkylreste (z.B. Benzyl), Hydroxylgruppen und niedere Alkoxyreste (z.B. Methoxy und Äthoxy) enthalten.

Als cyclische Aminogruppen kommen beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, N-Methylpiperazin und N-Benzylpiperazin in Frage.

Geeignete Mono- und Dialkylaminogruppen sind beispielsweise Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Dimethylamine, Diäthylamino, Methyläthylamino, 2-Äthoxyäthylamino, 2-Methoxyäthylamino und N-Methyl-2-hydroxyäthylaminoo Die Monocycloalkylaminogruppe kann beispielsweise eine Cyclohexylaminogruppe sein. Geeignet als Monoarylaminogruppen sind beispielsweise Anilin und Naphthylamin. Beispiele geeigneter Aralkylaminogruppen sind Benzylamino und N-Benzyl-2-hydroxyäthylamino.

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich Salze mit anorganischen Säuren,z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, s.B₀ Oxalsäure,

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Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und Äthans ulfonsäure.

Die erfindunssgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) werden hergestellt durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

ΠΙ!

R₂

in der R₁ und Rp die oben genannten Bedeutungen haben. Diese Reduktion kann nach an sich bekannten Verfahren, die allgemein zur Reduktion einer Doppelbindung von -CH=N-zu einer Einfachbindung von -CH₂-NH- angewendet werden, erfolgen.

Geeignet als Reduktionsverfahren sind beispielsweise I) ein Verfahren das unter Verwendung beispielsweise der folgenden Reduktionsmittel durchgeführt wirds Kombinationen eines Metalls (z.B. Zink, Natrium, Magnesium, Aluminium, Amalgame dieser Metalle, Lithium, Zinn und Eisen) mit einer Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Essigsäure), einem Alkohol (z.B. Äthylalkohol und Methylalkohol), einer alkalischen Substanz (z.B. Natriumhydroxyd und flüssiges Ammoniak) oder Wasser; Metallverbindungen von niedriger Wertigkeit (z_oB. Zinn(ll)-chlorid, Eisen(ll)-sulfat und Eisen(II)-hydroxyd); Verbindungen, die als Sauerstoffakzeptoren wirksam sind (z.B. Sulfide wie Natriumsulfid, Ammoniumsulfid und Schwefelwasserstoff; Dithionit, z.B. Natriumdithionit, und Sulfite, z.B. Natriumsulfit) und komplexe Metallhydride (z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid).

Il)Katalytische Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff und Katalysieren, z.B. Edelmetallkajalysatoren (z.B.

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Platinoxyd und Palladiumkohle), Raney-Nickel und Kupferchromoxyd.

IIl)Elektrolytische Reduktion.

Von diesen Verfahren sind die Verfahren I und II sehr einfach durchführbar.

Die Temperatur, der Druck, die Zeit und das Lösungsmittel variieren bei der Durchführung dieser katalytischen Reduktion mit der Art des zu reduzierenden Ausgangsmaterials und des verwendeten Katalysators. Diese Reaktionsbedingungen sind nicht entscheidend wichtig«, In der Praxis wird die katalytische Reduktion vorzugsweise unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, z.B. Platinoxyd, in einem Lösungsmittel, z.B. einer organischen Carbonsäure (z.B. Ameisensäure und Essigsäure) bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.

Wenn die Reduktion mit einem der oben genannten Reduktionsmittel durchgeführt wird, variieren die Reaktionsbedingungen, z.B. Temperatur, Lösungsmittel und Zeit, mit der Art des zu reduzierenden Ausgangsmaterials und des verwendeten Reduktionsmittels. Diese Bedingungen sind nicht entscheidend wichtig. In der Praxis wird diese Reduktion vorzugsweise unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder metallisches Natrium in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Äthers (z.B. Äthyläther und Tetrahydrofuran) oder eines Alkohols (z.B. Methylalkohol und Äthylalkohol) unter Kühlung oder bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems etwa 1 bis 24 Stunden durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch die im nachstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufen hergestellt werden:

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.MH

-mi

[viii]

HR¹O-OI=C-COOR"
CO-COOR"
[VII]

Stufe A

R,

Stufe C

COOR" Stufe B [VI]

τ Halogenierung Stufe D

dem Rest Rp entsprechende Amine _:

Stufe E

[III]

[II]

Hierin haben R| und Rp die oben genannten Bedeutungen. X ist ein Halogenatom, und R¹ , R" und R¹" stehen für gleiche oder verschiedene Alkylreste. Die vorstehend dargestellten einzelnen Stufen werden nachstehend ausführlicher beschrieben.

Die Reaktion der Stufe A wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Chloroform, Tetrahydrofuran und Äthylacetat) in Gegenwart eines Alkalialkoholats (z.B. Methylat und Äthylat von Natrium, Kalium und Lithium) als Kondensationsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt.

Die Reaktion der Stufe B wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methylalkohol, Äthylakohol, Tetrahydrofuran und Dioxan) ungefähr beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das Hydrazin wird bei der Reaktion der Stufe B vorzugsweise in einer Menge von etwa 2 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung (VI) verwendet. .

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Die Reaktion der Stufe C wird im allgemeinen durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Säure bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt.

Beliebige Säuren, die das Hydraziniumsalz der allgemeinen Formel (V) in das entsprechende Hydroxyderivat der allgemeinen Formel (IV) umzuwandeln vermögen, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Essigsäure. Die Reaktion der Stufe D wird im allgemeinen durchgeführt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) der Halogenierung in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Dimethylsulfoxyd, N,N-Dimethylformamid und Benzol) unterworfen wird. Dies geschieht, indem ein Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und eines Halogenierungsmittels (z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid und Phosphortrichlorid) am Rückfluß erhitzt wird.

Die Stufe E wird durchgeführt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem dem Rest R„ entsprechenden Amin der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Aceton, Methylalkohol, Äthylalkohol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Äthylacetat und Benzol) oder unter Verwendung eines großen Überschusses des vorstehend genannten Amins bei einer Temperatur um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Amins durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion gemäß der Erfindung kann die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (i) nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und anschließendes Eindampfen, Umkristallisation oder Säulenchromatographie.

Wenn die gewünschte Verbindung als freie Base anfällt, kann diese mit einer organischen Säure (s*?.„ Oxalsäure, Apfelsäure, Maleinsäure und Weinsäure) oder einer ancrga-

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·■ nischen Säure (ζ.Β_ο Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) in ihr Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sehr wirksame Diuretika. Sie zeichnen sich durch die folgenden Eigenschaften aus:

1) Die Verbindungen gemäß der Erfindung verstärken in hohem Maße die Diurese_o

2) Sie haben eine extrem niedrige Toxizität.

' 3) Sie bewirken die Ausscheidung einer großen Menge des Natriumions mit dem Urin, jedoch nur die Ausscheidung einer verhältnismäßig geringen Menge des Kaliumions, das ein wesentliches Element des menschlichen Körpers ist. Das Ausscheidungsverhältnis von Na /K ist bei den Verbindungen gemäß der Erfindung verhältnismäßig hoch.

4) Die Verbindungen gemäß der Erfindung bewirken eine deutliche zusätzliche diuretische Wirkung bei Mensch und Tier, bei denen die Diurese mit bekannten Diuretika maximal ist. Dies deutet darauf hin, daß der Mechanismus der diuretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen von dem der bekannten Diuretika verschieden ist. Durch Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen bekannten Diuretika ist somit eine stark gesteigerte diuretische Wirkung möglich«

5) Im wesentlichen keine Nebenwirkungen (z.B., Anstieg des Glucose- und Harnsäuregehalts im Blut) werden festgestellt, auch wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung ständig über einen langen Zeitraum verabreicht werden«

6) Wässrige Lösungen der Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß der Erfindung sind verhältnismäßig lange Zeit stabil. Daher haben die erfinäungsgemäßen ^erbindungen den großen Vorteil, daß sie in .Form von Injektions-

lösungen verwendet werden können. 209817/1649

BAD

Als Diuretika werden die Verbindungen gemäß der Erfindung als solche oder in Form von geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung mit geeigneten und üblichen Trägern oder Adjuvantien verabreicht. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln und Injektionslösungen für die orale bzw, parenterale Verabreichung in Präge« Die Tagesdosen der Verbindungen liegen im Bereich von etwa 10 bis 200 mg für den Erwachsenen bei oraler Verabreichung bzw. bei etwa 1 bis 20 mg für den Erwachsenen bei Verabreichung durch Injektion (z.B. intravenös).

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind 3,4-Dihydroderivate, können jedocu auch 1,4-rDihydroisomere bilden. In Form von Lösungen ist ein Gleichgewichtszustand zwischen den 3,4-Dibydroderivaten und den 1,4-Dihydroderivateη festzustellen.

3,4-Dihydroderivate

1,4-Dihydroderivate

Das Gleichgewicht verschiebt sich nach links, wenn das System sauer ist, und nach rechts, wenn das System alkalisch ist. Die 1,4-Dihydroderivate können isoliert werden, indem eine Lösung der Verbindungen in Wasser alkalisch gehalten wird» Wenn jedoch die Lösung ein organisches Lösungsmittel enthält, sind die 1,4-Dihydroderivate kaum zu isolieren und fallen als 3»4-Dihydroderivate an.

Wenn das Reaktionsgemisch des Reduktionsverfahrens gemäß der Erfindung einer Trennung unterworfen wird, werden 3,4-Dihydroderivate isoliert, da die Reduktion im allge-

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meinen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird. Venn die hierbei erhaltenen J.^-Dihydroderivate in Form von wasserlöslichen Salzen (z.B. des Hydrochlorids) vorliegen oder die freien Basen dieser Derivate in die wasserlöslichen Salze umgewandelt werden, können die letzteren Lösungen dieser Derivate in Wasser bilden. Durch Einstellung der Lösung auf einen Ρττ-Wert im alkalischen Bereich, z.B. durch Zusatz eines Alkalihydroxyds, werden die 1,4-Dihydroderivate isoliert.

Die 1,4-Bibydroderivate zeigen im wesentlichen die gleichen pharmakologischen Wirkungen wie die 3,4—Dihydroderivate. ψ Die 1,4-Dihydroderivate können daher als Diuretika für die gleichen Zwecke und in der gleichen Weise wie die 3,4-Dihydroderivate verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Hierin verstehen sich die Teile als Gewichtsteile» falls nicht anders angegeben, und Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Versuch

Ein Gemisch von 2,0 Teilen 2-Phenyl-5,8-Dichlorpyrimido-/4,5-<|7pyriäazin und 20 Teilen Morpholine wird auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80 bis 85⁰C erhitzt und dann zur Entfernung von überschüssigem Morpholin unter vermindertem Druck'destilliert. Zum Rückstand werden 30 Raumteile kaltes Wasser gegeben. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei 2,2 Teile 2-Phenyl-5,8-dimorpholin-pyrimido/4»5-d7pyi*idazin in Form von gelben !fädeln, die über 300⁰C schmelzen, erhalten werden.

EIementaranalyse: Berechnet für Gefunden:

In ähnlicher Weise werden die folgenden Ausgangsprodukte hergestellt:

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	C	6	H	22	JL
63,	14	6	,36	22	,09
63,	35	,34	,25

Kristall

Schmelzpunkt, ⁰C

2- (2-Thieny 1^.-5,8-dimorpholinpyrimido/4,5-d7pyridazin

2-(2-Thienyl)-5,8-dipiperidinpyrimido/4,5-d/pyridazin

2- (5-Morpholin-2-f ury_l) -5,8-

dimorpholinpyrimido/4,5-d/-pyridazin *~

2- (4-Chlorphe ny_l) -5,8-dipiperidinpyrimido/4,5-d/pyridazin

2-Phenyl-5, e-dl^piperidinpyrimido/4,5-d^/

Gelbes Granulat

Geltes Granulat

Orangegelbe Nadeln

Braune
Nadeln

Gelbbraune
Plättchen

200-203

158-159

22 180-181

144 (Zers.).

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 7,56 Teilen 2~Phenyl-5,8-dimorpholinpyrimido/4,5-d,7pyridazin in 500 Raumteilen Essigsäure werden 0,7 Teile Platinoxyd gegeben. Das Gemisch wird 40 Stunden mit Wasserstoff bei Normaldruck und Raumtemperatur behandelt. Während dieser Zeit werden 500 Raumteile Wasserstoff aufgenommen.

Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 100 Raumteile kaltes Wasser gegeben, worauf mit Natriumbicarbonat neutralisiert wird. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei 6,7 Teile 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d/pyridazin in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 246 bis 247⁰C (Zers.) erhalten werden.

Elementaranalyse: Berechnet für
Gefunden:

^C20^H24^N6°2ⁱ

	C_	6	JH	22,	JL.
63	,14	6	,36	22,	09
63	,35	,34	25

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Beispiel 2

Zu einem Geraisch von 1,0 Teil lithiumaluminiumhydrid in 100 Raumteilen Äthyläther werden 0,5 Teile 2-Phenyl-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d7pyi"idazin gegeben» Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach "beendeter Reaktion werden zum Reaktionsgemisch zuerst 2 Raumteile Wasser und dann 1 Raumteil einer wässrigen 6n-Natriumhydroxydlösung gegeben, während gekühlt und gerührt wird. Dann werden unlösliche Bestandteile abfiltriert. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido-/4,5-(l7py:ridazin in Form von gelben Kristallen erhalten wird. Ein Gemisch dieses Produkts mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung zeigt keine Schmelzpunktserniedrigung.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1,0 Teil 2-Phenyl-5,8-dimorpholinpyrimido'/4,5-d7pyridazin in 60 Raumteilen Methylalkohol wird 1,0 Teil Natriumborhydrid gegeben, während gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird dann 2 Stunden stehen gelassen. Nach beendeter Reaktion werden die abgeschiedenen Kristalle aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei 0,9 Teile 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido-/4,5-d.7pyridazin in Form von gelben Prismen erhalten werden. Ein Gemisch dieses Produkts mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung zeigt keine Schmelzpunktserniedrigung gegenüber dem Produkt von Beispiel 1.

In der vorstehend beschriebenen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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Kristalle Schmelzpunkt,

2-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido-/4,5-d7

Gelbe Primen	231-233 (ZerSo)
	133-135
dtoo	(Zers.)
Feine gelbe Kristalle	145-146
Gelbe Nadeln	135-140

2-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-5,8-dipiperidinpyrimido-

/4,5-d7pyridazin

2-(5-Morpholin-2-furyl)-3,4-dihydro-5|8-dimorpholinpyrimido/4,5-d7pyridazin

2-Phenyl-3,4-dihvdro-5,8-bis-(cyclohexylamine)pyrimido-/4,5-d,7hydrazin

2-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro- Gelbe 175-185 5, e-dipiperidinpyriinidoA^-dT- Nadeln /„ \ pyridazin ^ers.;

2-Phenyl-3,4-dihydr£-5,8-di-

piperidinopyrimido/4,5-d/- dto. 118-121 pyridazin

2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-bis- _Gelb
(3,5-dimethylmorpholino)pyri- Vr_n^p_1n 11A-11Q mido-/4,5-d7pyridazin Nadeln 114-119 2-(m-Tolyl)-3,4-dihydro-5,8-bis(isopropylamino)pyrimido-/4ι5-d7pyridazin dto_e 104-109

2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-diani- Orange
linopyrimiäo/4,5-.d7pyridazin Nadeln 133-137

2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-bis- _{& lb}

(benzylamino)pyrimido/4,5-rd/-

pyridazin Nadeln 104-105

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1,0 Teil 2-Phenyl-5,8-dimorpholinpyrimido/4,5-d/pyridazin in 200 Raumteilen Äthylalkohol werden 5,0 Teile metallisches Natrium gegeben, während gerührt wird. Anschließend wird das Gemisch 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 0,4 Teile 2-Phenyl-3,4-di-

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-H-

hydro-5,8-dimorpholinpyrimido/T,5-d/pyridazin in Form von •gelben Kristallen erhalten werden» Ein Gemisch dieses Produkts mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten "Verbindung zeigt keine Schmelzpunktserniedrigung gegenüber dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 5

Zu 50 Raumteilen 10biger Salzsäure werden 10,0 Teile 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido/4,5-d7pyi*icla~ zin gegeben, während die Temperatur bei 50⁰C gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch über Nacht stehen gelassen und hierbei mit Eis gekühlt. Als Produkt werden 8,9 Teile

53,03	6,	45	18,	55	7	,83
53,10	6,	36	18,	58	7	,78

zinhydrochlorid in Form von gelben haarförmigen Kristallen erhalten, die bei 220 bis 23O⁰C (Zers.) schmelzen.

Elementaranalyse: C H N Cl

Berechnet für

2(T25 6 2 '^ 2
Gefunden:

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,0 Teil 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido/4,5-d7pyridazinhydrochlorid in 400 Raumteilen Wasser wird mit einer 1$igen wässrigen Natriumhydrochloridlösung auf einen p^-Wert von etwa 8 bis 10 eingestellt. Hierbei werden 0,76 Teile 2-Phenyl-1 ,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido/4, 5-d7pyridazin in Form eines blaßgelben feinen Granulats erhalten, das bei 145 bis 150⁰C schmilzt.

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C₂₀H₂₄N₆O₂J 63,14 6,36 22,09

Gefunden: 63,27 6,28 22,15

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Claims

- 15 -

Patentansprüche Verbindungen der allgemeinen Formel

R₀

^H2 L₂

in der R₁ ein unsubstituierter oder substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischer Rest und R eine sekundäre Aminogruppe oder tertiäre Aminogruppe ist, und die 1,4-Dihydroisomeren und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
2) Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₁ ein unsubstituierter oder substituierter fünf- oder sechsgliedriger monocyclischer Rest ist, der ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthält.
3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 mit der in Anspruch 1 genannten Formel,- in der Rg eine unsubstituierte oder substituierte cyclische Aminogruppe ist.
4) Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 mit der in Anspruch 1 genannten Formel, in der Rp eine unsubstituierte oder substituierte Monoarylaminogruppe ist.
5) Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 mit der in Anspruch 1 genannten Formel, in der R₂ eine unsubstituierte oder substituierte Monoaralkylaminogruppe ist.
6) Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 mit der in Anspruch 1 genannten Formel, in der R^ eine unsubstituierte oder substituierte Monoalkylaminogruppe, Dialkylaminogruppe oder Monocycloalkylaminogruppe ist.
7) 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido/4,5-d7-pyridazi'n.

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8) 2-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido-

/Jt 5-d7pyridazin
9) 2-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-5,8-dipiperidinpyrimido-JJt, 5 -dj-pyri d az i η
10) 2-(5-Morpholin-2-furyl)-J,^-dihydro-S^S-dimorpholinpyr imido/?, 5 -d/pyr idaz in
11) 2-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-5,8-dipiperidinpyrimido-
12)2-Phenyl-3 _f 4-dihydro-5»S-dipiperidinpyrimido/?,5-d7pyridazin
13) 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-bis(3,5-dimethylmorpholin)-pyrimido/4,5-d^7pyridazin
14) 2-(m-Tolyl)-3,4-dihydro~5,8-bis(isopropylamino)pyrimido/4»S-d/py^idazin
15) 2-Phenyl-3,4-dillydro-5,8-dianilinpyrimido/4_ί5-d7pyridazin
16) 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-'bis('benzylamino)pyrimido-Z4» 5-d7pyridazin
17) 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-bis(cyclohexylamino)pyrimido-/T, 5-d7pyridazin
18) 2-Phenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinpyrimido/4,5-d7~ pyridazinhydrochloridο
19) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R₂

^L2

in der R^ und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, reduziert.

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