JPS62169768A - 薬理学的に活性なアルキロ−ル誘導体 - Google Patents

薬理学的に活性なアルキロ−ル誘導体

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JPS62169768A
JPS62169768A JP62008371A JP837187A JPS62169768A JP S62169768 A JPS62169768 A JP S62169768A JP 62008371 A JP62008371 A JP 62008371A JP 837187 A JP837187 A JP 837187A JP S62169768 A JPS62169768 A JP S62169768A
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hydroxy
piperazin
hydroxy group
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ロベルト・ジヤーニ
サルヴアトーレ・マランドリーノ
ジヤンカルロ・トノン
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Dompe Farmaceutici SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮咳剤として興味ある作用を示す新規群のアル
キロール誘導体に関する。
さらに詳しく云えば本発明化合物は一般式（式中Ｒはア
ルキル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アルコキシ
、ハロゲン、アミド、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ
およびそのアルキルエステルから選択される１個または
それ以上の基で置換されていてもよいピリジン、ピリミ
ジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン。
フランおよびチアゾールから選ばれる５員または６員の
複素環式環を表し。
ｎは整数例えば２または６であり。
ＸおよびＸ′は両方ともが水素原生である場合を除いて
、各々水素原子またはヒドロキシ基を表し、そしてＸ′
は置換ヒドロキシ基であることもでき。
ｍは０または１である）に属するアルキロ−ルビ４ラジ
ンおよびアルキロール誘導体はフラン誘導体によって表
される。
式■の化合物は顕著な鎮咳作用を示し、その活性投与量
では実際上、類似の作用を有する市販の化合物が一般に
示す望ましくない副作用を全く伴わない。
式■の化合物の製法は本質的には、複素環式誘導体Ｒ−
Ｒａｎ　（ｕ）　（ここでＲは前述の定義を有しセして
ＨａＪ２はハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す）
を適当な有機溶媒中において一般に６０〜１３０℃の温
度でピペラジンまたはホモピペラジンアルキロール誘導
体面と反応させることに基づく。該反応は図式的には以
下のように表すことができる。
■■ （式中記号Ｒ，Ｈａｉ１％ｎ、　ｍ、　ＸおよびＸ′は
前述の定義を有する）。
式Ｉの化合物は、良好な収率および純度で既知方法によ
り単離される。
本明細書中に記載の「アルキル」または「アルコキシ」
の用語は、それぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルコキシ基を意味する。
「置換ヒドロキシ」の用語は１アルキルもしくはヒドロ
キシアルキル置換されたヒドロキシ基を意味する。
カルボキシ基が存在しかつ所望する場合には。
式■の化合物はそれ自体知られた方法で対応するアルカ
リ金属塩に変換することができそしてそれらは適当な無
機酸との無毒性付加塩として単離できる。
実施例　１ ３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−
イル〕プロパンー１，２−ジオール３．２Ｐの１−　（
２，３−ジヒドロキシゾロビル）ピペラジンおよび１．
１４Ｆの２−クロロピリミジンを５０峨のジオキサン中
において２．５時間還流した。ついで反応混合物を沈殿
させ、溶液を蒸発乾固させた。得られた残留物を熱アセ
トンで抽出し、Ｆ遇して全ての不純物を除去した。
放置後１，１ｐの３−（４−（ピリミジン−２−イル）
ヒハラジンー１−イル〕フロパン−１，２−ジオールを
分離した。融点１１８〜１２０℃。
元素分析値（０１１Ｈ１８Ｎ４０２として）Ｃチ　　　
　Ｈ％　　　　　Ｎチ 計算値７５５．４４　７．６１　　２３．５１実測値：
　５５．４０　７．７０　２３．４８実施例　２ ３−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒハラ
ジンー１−イル〕プロパ７−１．２−’）オール ３２９の１−　（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピは
ラジンおよび１５ｊ＋の６，６−ジクロロピリダジンを
２４時間還流した。反応混合物を沈殿させ、固形の非溶
解性物質を除去しついで溶液を蒸発乾固させた。こうし
て得られた残留物をクロロホルム：メタノール（９：１
）で溶離スるカラムで精製した。２．１９の３−Ｃ４−
Ｃ６−クロｉピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−
イル〕プロパン−１，２−’、ｊオールを得、これをア
セトンから再結晶させた。融点１２６〜１２８℃。
元素分析値（ｃ１１ａ１７ａβＮ４０２として）０チ　
　　　Ｈ％　　　　　Ｎ係 計算値：　４８．４４　６．２Ｂ　　２０．５４実測値
７４Ｂ、６２　６．３１　２０．５３実施例　３ ２−　（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ビはラ
ジンー１−イル〕ニコチンアミド １．６２の２−クロロニコチンアミド、３．２ｊｌの１
−　（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピはラジンおよ
び３０ｍｆｆ１のエタノールを使用しそして一夜還流し
て、実施例の場合と同様の方法で操作を行なった。残留
物のカラム精製によシ１２の２−（４−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）ピパラジンー１−イル〕ニコチンア
ミドを得。
これをアセトンから再結晶させた。融点１４０〜１４２
℃。
元素分析値（０１３Ｈ２ＯＮ４０！ｌとしてン　　Ｃチ
　　　　　Ｈ係　　　　　Ｎチ 計算値７５５．７０　７．１９　　１９．９９実測値：
５５．７７　７．１１　　２０．０４実施例　４ ３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−１
ル〕プロノξンー１．２−　）オールｕ塩１１塩 ２−クロロピリジンおよび１−（２，３−ｕヒドロキシ
プロピル）ピペラジンを使用して、前記と同様の方法で
操作を行なった。蒸発乾固させた後に得られた残留物を
少量の濃塩酸に溶解しついでイソプロパツールで希釈し
た。放置後、３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロパンー１，２−ジーオールジ塩酸
塩を５３．６４の収率で得た。融点２３８〜２４２℃。
元素分析値（０１２Ｈ１９Ｎ！５０２・２１０βとして
）Ｃチ　　　　Ｈチ　　　　■ 計算値：　４６．４６　６．８２　　１３．５４実測値
：　４６．４１　　６．８９　　１３．４８実施例　５ ２−　（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イル〕ニコチン酸 ３２ｊ＋の１−（２，３−：）ヒドロキシプロピル）ピ
はラジンおよび１５．７９の２−クロロニコチン酸を５
００１！ｌｆｉのジオキサン中において８時間還流した
。反応混合物を冷却し、沈殿させ、溶媒を分離しそして
除去した。残留物を加熱下において無水エタノールで摩
砕して１５．２Ｆの２−〔４−（２，３−ジヒドロキシ
プロピル）ピぼラジンー１−イル〕ニコチン酸を得た。
融点２１０〜２１２℃（分解）。
元素分析値（０１５’ｈ９Ｎ５０４として）Ｃチ　　　
　Ｈチ　　　　　Ｉ 計算値：　５５．５０　６．８１　　１４．９４実測値
：　５５．５１　　＜Ｓ、８８　　１５．０２実施例　
６ ６−　（４−（２，５−ジヒドロキシプロピル）ピＡ　
９ジン−１−イル〕ニコチン酸 ５０ｍ１のジオキサン中で１．６９の６−クロロニコチ
ン酸および３．２９の１−　（２，５−ジヒドロキシゾ
ロピル）ピはラジンを使用して、前記実施例５の場合と
同様の方法で操作を行なった。
１、９５．ｊｌの６−　（４−（２，５−ジヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル〕ニコチン酸を得。
これを熱水から再結晶させた。融点２４４〜２４６℃（
分解）０ 元素分析値（”１！５Ｈ１９Ｎ！５０４として）Ｃ俤　
　１１係　　　Ｎチ 計算値：　５５．５０　　６．８１　　１４．９４実測
値：　５５．６０　６．８０　１４．９１実施例　７ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル〕ニコチン酸 １０．４Ｆの１−（２−ヒドロキシエチル）ピイラジン
および６．３Ｐの２−クロロニコチン酸をｉｏｏｍｅの
ジオキサン中に使用し、１８時間還流して、前記実施例
５の場合と同様の方法で操作を行なった。６，９ｐの２
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ヒハラジンー１−イ
ル〕ニコチン酸が得られた。融点１４８〜１７１℃（分
解）。
元素分析値（０１２Ｈ１ｙＮｓｏｓとして）０チ　　Ｈ
ｆｉ　　　１％ 計算値：　５７．３６　６．８２　１６．７２実測値：
５７．２８　　（Ｓ、７８　１６．８０実施例　８ ２−　（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ホモピ
ペラジン−１−イル〕ニコチン酸 ５９（７）１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ホモ
ピペラジンおよび２．２５ｊｌの２７クロロニコチン酸
ｆ　５０　ｍＱのジオキサン中において２４時間還流し
た。反応混合物を、蒸発乾固させ、残留物をエタノール
：水酸化アンモニウム（９５７５）で溶離するカラムで
精製した。生成物含有の７２クシヨンを乾燥し、残留物
をアセトニトリルで摩砕して１，３ｐの２−（４−（２
，３−ジヒドロキシプロピル）ホモピペラジン−１−イ
ル〕ニコチン酸を得た。融点７０〜７７℃（分解）。
元素分析値（０１４Ｈ２１Ｎ！５０４として）０優　　
　ＨＩ％　　　Ｎ係 計算値：　５６．９３　７．１７　１４．２３実測値：
　５７．０１　　７．１７　１４．２４実施例　９ ２−（４−（３−ヒドロキシプロピルンヒヘラジン−１
−イル〕ニコチン酸 ８．６５９の１−（６−ヒドロΦシプロピルンピベラジ
ンおよび４，７９の２−クロロニコチン酸を１００ｍＱ
のジオキサン中において６時間還流した。反応混合物を
冷却しついで沈殿させた。残留油状物を９５°エタノー
ルから結晶化させて２．３Ｐ（７）２−（４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル〕ニコチン酸
を得た。融点２２２〜２２５℃（分解）。
元素分析値（ｃ１５ｕ１９Ｎ５ｏ３として）Ｃチ　　　
Ｈ優　　　Ｎチ 計算値７５８．８５　７．２２　１５．８４実測値：　
５Ｂ、９１　　７．２１　　１５．８０実施例　１０ ３−（４−（シアノピリダジン−３−イル）ピペラジン
−１−イル〕プロパン−１，２−：）オールジ塩酸塩 ６．９９の１−　（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピ
ペラジンおよび３０９の４−シアノ−３−クロロピリダ
ジンｆ　６０　ｍＱのジオキサン中において２時間還流
した。反応混合物を沈殿させ、上澄み液を蒸発乾固させ
、得られた残留物を１０雌の濃塩酸中に溶解しついで１
０容量のイソプロパツールで希釈した。粘着性油状物に
よって生成された沈殿が得られ、これは後に固化して５
．９９の３−〔４−シアノピリダジン−３−イル）　ｌ
：’　Ａラジンー１−イル〕フロノぞノー１．２−ジオ
ールジ塩酸塩を与えた。融点１２８〜１３０℃。
元素分析値（０１２Ｈ１７Ｎ５０２・２Ｈｄとして）０
チ　　　Ｈチ　　　Ｎチ 計算値：　４２．８７　５．６９　２０．８３実測値７
４２．７８　５．６５　２０．８８実施例　１１ ４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジ
ン−１−イル〕ピリミジンー５−カルボン酸エチルエス
テルジ塩酸塩 ７、４９の１−（２，３−：）ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジンおよび４．３Ｆの４−クロロピリミジン−５−
カルボン酸エチルエステルヲ１００ｍｅのジオキサン中
において４５分間９０℃に加温した。ついで反応混合物
を沈殿させ、上澄み液を蒸発乾固させ、残留物を塩酸性
エタノール中に溶解しそして完全に沈殿するまでインプ
ロパツールで希釈した。９５°エタノールを添加し、生
成したガム状物質を結晶化させて４９の４−〔４−（２
，３−ジヒドロキシゾロビル）ピペラジン−１−イル〕
ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルジ塩酸塩を
得た。融点１９０〜１９３℃（分解）。
元素分析値（０１４Ｈ２２Ｎ４０４・２ＨＣｆｌとして
）０係　　　Ｈ係　　　Ｎ％ 計算値：　４３．８７　６．３１　　１４．６２実測値
：　４５，７９　６．３０　１４．６２２１一 実施例　１２ ４　　（４−（２，３−：）ヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン−１−イル〕ピリミジンー５−カルボン酸ナトリ
ウム塩 実施例１１で得た２９の４−　［４−（２，５−ジヒド
ロキシプロピル）ピペラジン−１−イル〕ピリミジンー
５−カルボン酸エチルエステルジ塩酸塩を７０℃で１５
分間２０ｍＱの水に溶解した０、６２９の水酸化ナトリ
ウムで処理した。ついでそれを冷却し、蒸発乾固させ、
残留物を無水エタノールに取り、炉遇し、非溶解物質を
除去した。透明なＦＷを１０ｍＱ容量に濃縮しついで放
置した。０．５９の４−Ｃ４−（２，３−ジヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル〕ピリミジンー５−カ
ルボン酸ナトリウム塩を得た。
融点２６８〜２７３℃（分解）。
元素分析値（０１２Ｈ１７Ｎ４Ｎａ０４として）Ｃ俤　
　　　Ｈチ　　　　Ｎチ 計算値：　４７．３７　５．６３　１８．４１実測値：
　４７．４２　５．６０　　１８．３５実施例　１６ ３−　（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イル〕ピリダジン−４−カルボン酸エチルエ
ステル １０．２ｊｌの１−　（２，３−ジヒドロキシプロピル
）ピはラジンおよび５．９９の３−クロロピリダジン−
４−カルボン酸エチルエステルヲ１００ｒ１１Ｉｌのジ
オキサン中において１時間還流した。ついでそれを沈殿
させ、溶媒を乾固するまで蒸発させ。
残留物をクロロホルム中に溶解しそして少量の水で洗浄
した。有機相を無水にし、蒸発乾固させ、残留物をクロ
ロホルム：メタノール（９：１）で溶離するカラムでＮ
＃して２．４２の３−〔４−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）ピペラジン−１−イル〕ピリダジン−４−カル
ボン酸エチルニスデルを油状物として得た。
元来分析値（０１４Ｈ２２Ｎ４０４として）Ｃチ　　Ｈ
チ　　　Ｎチ 計算値：５４．１８　７．１４　１８．０５実測値７５
４．０９　７．１５　　１７．９８実施例　１４ ２−Ｃ４−＜２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１
−イルクニコチン酸 ３９の１−（２−ヒドロキシプロピル）ピぼラジンおよ
び１．６９の２−クロロニコチン酸を５９ｍＱのジオキ
サン中において２日間還流した。
反応混合物を冷却しついで２日間放置し、溶媒を除去し
そして残留物を無水エタノールから結晶化させて１．２
Ｆの２−（４−（２−ヒドロキシゾロピル）ピペラジン
−１−イルクニコチン酸を得た。融点２２２〜２２３℃
（分解）。
元素分析値（０１５１４１９Ｎ３０．として）Ｃチ　　
　　Ｈチ　　　　Ｎチ 計算値：ｓａ、ｓｓ　　７．２２　１５．８４実測値：
　５８．９２　７．３１　　１９．８７実施例　１５ ２−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）
　ピｏラジンー１−イル）ニコチン酸５．９９の１−（
２−ヒドロキシエトキシエチル）ピぼラジンおよヒ２．
７　Ｆの２−クロロニコチン酸を５０鍼のジオキサン中
において３日間還流した。ついで反応混合物を冷却し％
　２日間放置し、その後溶媒を除去しそして残留物を無
水エタノールから結晶化させて１．１２の２−（４−（
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕ヒベラジンー
１−イル）ニコチン酸を得た。融点１７２〜１７４℃。
元素分析値（０１４Ｈ２１Ｎ３０４として）実測値：　
５６．８７　７．２１　　１４．１８２５一 実施例　１６ ３−（４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペ
ラジン−１−イル〕フロパン−１，２−ジオールジ塩酸
塩 ６、４９の１−　（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピ
はラジンおよび６．５Ｆの２−プロモー３−ヒドロキシ
ピリジンを７Ｑｍｉのシクロヘキサノール中において２
４時間還流し、ついで溶媒を蒸留し、得られた残留物を
クロロホルム：メタノール（９：１）で溶離するカラム
で精製した。その生成物を濃塩酸中に溶解し、最初の沈
殿が得られるまでインプロパツールで希釈した。放置後
に１．５ノの３−（４−（３−ヒドロキシピリ）ノー２
−イル）ピペラジン−１−イル〕フロパン−１，２−ジ
オールジ塩酸塩を得た。融点２４３〜２４７℃（分解）
。
元素分析値（Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ３０！Ｓ・２ＨＯβとして
）２６一 ０％　　　　Ｈチ　　　　　Ｎチ 計算値：　４４，１８　６．４９　１２．８８実測値：
　４４２７　６．５７　１２．７４実施例　１７ ２−メチルチオ−４−（４−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）ビはラジンー１−イル〕ピリミジン−５−カル
ボン酸エチルエステル ４．６９の２−メチルチオ−４−クロロピリミジン−５
−カルボン酸エチルエステルおよび６．４９の１−　（
２，３−ジヒドロキシプロピル）ピはラジンを５Ｄｍｅ
のジオキサン中において３０分間還流した。混合物を冷
却し、沈殿させついで溶媒を蒸発させ、乾燥した残留物
をクロロホルム：メタノール（９：１）で溶離するカラ
ムで精製した。４．８９の２−メチルチオ−４−（４−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピはラジン＝１−イ
ル〕ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを油状
物として得た。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｓとして）Ｃチ　　　Ｈ
チ　　　Ｎ係 計算値：　５０，５４　６．７８　１５．７２実測値：
５Ｄ、６５　６．８２　１５．６４実施例　１８ ３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジ
ン−１−イルコピペラジン−２−カルボン酸メチルエス
テルジ塩酸塩 ２０．５３１の１−　（２，３−−）ヒドロキシプロピ
ル）ビはラジンおよび１１９の３−クロロピラジン−２
−カルボン酸メチルエステル’！ｉ＝　１００ｍｌ！（
７）　ジオキサン中において１時間還流した。反応混合
物を冷却しついで沈殿させ、溶媒を蒸発させ。
得られた残留物を濃塩酸中に溶解し、その溶液を最初の
沈殿が得られるまでイソプロ／ぐノールで希釈した。放
置後、　　１２．７５＋の３−　［：４−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）ピはラーン−１−イル〕ピペラジ
ン−２−カルボン酸メチルエステルジ塩酸塩が得られた
。融点１９５〜１９７℃（分解）。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ２ｏＮ４０４・２ＨＣ）として）
Ｃチ　　Ｈチ　　　Ｎチ 計算値：４２．２９　６．００　　１５．１７実測値：
４２．５５　５．９５　１５．１４実施例　１９ ３−　［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イル〕ピペラジン−２−カルボン酸ナトリウ
ム塩 実施例１８のようにして得た５９の３−〔４−（２，３
−ジヒドロキシプロピル゛）ピはラーン−１−イル〕ピ
ペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液中に溶解した。この溶液を１００ｍ
１のクロロホルム＝２９− で３回抽出し、有機相を一緒に集めついで蒸発乾固させ
て４９の５−　〔４−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）ピペラジン−１−イル〕ピラジンー２−カルボン酸を
得、これを４ＤｍＱの水および０．５９の水酸化ナトリ
ウムに溶解しついで８時間還流した。反応混合物を蒸発
乾固させ。
残留物を数回無水エタノールに取り、その度毎に蒸発乾
固を行なった。蒸留から得た残留物をジエチルエーテル
で摩砕して２．７９の３−〔４−（２’、５−ジヒドロ
キシプロピル）ピペラジン−１−イル〕ピラジンー２−
カルボン酸ナトリウム塩を得た。融点１７５〜１８４℃
。
元素分析値（Ｃ！１２Ｈ１７ＮａＮ４０４として）０％
　　　Ｈチ　　　Ｎチ 計算値：　４７．３７　　５．６３　１８．４１実測値
：　４７．４１　５．６２　１８．３８実施例　２〇 ３−　［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピＲラ
ジンー１−イル〕プロパン−１，２−ジオール ６．４９の１−　（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピ
はラジンおよび６．６９の２−ブロモ−１，５−チアゾ
ールを５０ｍ１のジオキサン中において２４時間還流し
た。反応混合物を蒸発乾固させ、得られた残留物をクロ
ロホルム：メタノール（９：１）で溶離するカラムで精
製した。１．５ｐの３−〔４−（１，３−チアゾール−
２−イル）ピペラジン−１−１ル〕フロパン−１’、２
−　シオールカ得うれ、これをアセトンから再結晶させ
た。融点１６８〜１５９℃。
元素分析値（０１０Ｈ１７Ｎ、０２Ｓとして）Ｏチ　　
　Ｈチ　　　Ｎｌｌ６ 計算値：　４９．３６　７．０４　　１７．２７実測値
：　４９．４８　６．９８　１７３７実施例　２１〜２
５ 前記方法に従って、対応する適当な反応成分から以下の
化合物を製造した。
２−　（４−（２，５−ジヒドロキシプロピル）ヒヘフ
シンー１−イル〕チオフェン−３−カルボン酸メチルエ
ステル。
３−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロパンー１，２−ジオール。
３−（４−（６−ノドキシピリダジン−６−イル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロパン−１，２−ジオール。
３−（４−（チオフェン−２−イル）ピＲラジンー１−
イル〕プロパン−１，２−ジオール。
２−　（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ヒハラ
ジンー１−イル〕フラン−５−カルボン酸・ 本発明化合物の鎮咳作用は１本発明化合物と最も近い化
学構造上の類似性を有する鎮咳化合物を代表するドロプ
ロピジン、およびコディンの両方を比較化合物として用
いて評価した。同一投与量ニおいて標準物質と比較した
場合１本発明化合物はより高いかまたは匹敵しつる活性
を有し、しかも実際には望ましくない副作用を伴わない
ことを示した。すなわち鎮咳作用を評価することのでき
る試験の外に１．さらにまたバルビッール剤の投与によ
って引き起される睡眠時間間隔に及ぼす効果を測定する
ための試験も行なった。試験は以下に記載の方法に従っ
て１式Ｉの化合物について実施しそして表の１および２
に示された結果を得た。
Ｒ，Ｗ、Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇおよび（）、Ｗ、Ｌ、、ｒ
ａｍｅｓ（Ａｒｚｎａｉｍ。
Ｆｏｒｓｃｈ、／ＤｒｕｇＲｅｓ、　、　２乏（１）、
　ｎ’２．１９７９　）によシー３３＝ 記載の方法を若干変えて、それに従った。動物を２０Ｘ
１４Ｘ１２ｍの大きさを有するパースベクスの箱に入れ
そして蒸留水中の５４　ｐ／ｖクエン酸のエーロゾルに
さらした。このエーロゾルは４〜５城のクエン酸溶液を
含有するネブライザーにＯ１５気圧の圧縮空気を泡立た
せることによつ、て調製されたものである。各動物を５
分間さらし、その間の短い咳の数を数えた。試験化合物
は咳刺激を与える１時間前に経口投与した。
動物を前日に選択し、それらが１０回に等しいかまたは
それより多い回数の短い咳をした場合にのみその動物を
試験に供した。
結果は以下の表１に示すとおりである。
表　　１ 実施例　２　　　　　１００　　　　　　２９．９５　
　　　＜０．０２実施例　５　　　　　１００　　　　
　　５１．６６　　　　＜０．０１実施例　４　　　　
　１００　　　　　　２９．８０　　　　＜０．０２実
施例　５　　　　　１００　　　　　　６４．旧　　　
＜０．００１実施例　６　　　　　１００　　　　　　
４５．１５　　　　＜０．０１実施例　７　　　　　１
００　　　　　　４６．６１＜０．０１実施例　８　　
　　　１００　　　　　　６０．００　　　＜０．００
１畳　２つを組み合わせたデータに関するスチューデン
トの′ｔ″ 睡眠は４０■／ｋｌのインドパルプタールナトリウムを
腹腔内に投与することによって引き起された。　睡状態
の始まりは、あおむけに横たわっている動物がそのまっ
すぐになる反射運動を失った時点からと考えた。昏睡状
態の終りは。
このような反射運動が回復した時点からと考えた（　Ｔ
ｕｒｎｅｒ　Ｒ，によるＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒθ８θ
社発行、互。
７０．１９８５の「ＳＣｒθｅｎｉｎｇ　Ｍｅｔｈｏｄ
θｉｎ　Ｒ〕ａｒｍａｃｏｌｏｇＪ）。
試験化合物はバルビッール剤を投与する１時間前に経口
投与した。対照動物に対しては１０ｍＱ／に１の水道か
らの生水を投与した。
結果は以下の表２に示すとおりである。
表　　２ コディン　　　　１００　　　　４１２２．５６　　＜
０．００１ドロプロピジンしＩｊ　　　　　　　１００
　　　　　　　　　　＋１５３．８０　　　　　＜０．
ＤＯ１実施例　１　　　　　１００　　　　　　＋　３
５．１２　　　＜０．０５実施例　２　　　　　１００
　　　　　　＋’３．０３　　　　ＮＳ実施例　３　　
　　　１００　　　　　　＋　１３．４２実施例　４　
　　　　１００　　　　　−　３．５８　　　　Ｎｓ実
施例　５　　　　　１００　　　　　−１０．２３　　
　　ＮＳ実施例　６　　　　　１００　　　　　　＋　
　１．２２　　　　ＮＳ実施例　７　　　　　１００　
　　　　−３．０６　　　　ＮＳ実施例　８　　　　　
１００　　　　　−１２．８０　　　　Ｎ８畳　スチュ
ーデントの１ｔ″ ＮＳ　　有意でない 特許出願人　　ドムベ・７アルマセウテイチ・ソシエタ
・はル・アツイオ一二

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは場合によりアルキル、トリフルオロメチル、
    メチルチオ、アルコキシ、ハロゲン、アミド、ヒドロキ
    シ、シアノ、カルボキシおよび対応するアルキルエステ
    ルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されて
    いてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジ
    ン、チオフェン、フランおよびチアゾールから選ばれる
    ５員または６員の複素環式環を表し、 ｎは整数例えば２または３であり、 ＸおよびＸ′は、両方ともが水素原子である場合を除い
    て、各々水素原子またはヒドロキシ基を表しそしてＸ′
    はまた置換ヒドロキシ基であることもでき、 ｍは０または１である）を有するアルキロ ール誘導体および対応するアルカリ金属塩および対応す
    る無毒性の薬学的に許容しうる酸付加塩の製法において
    複素環式誘導体Ｒ−Ｈａｌ（ここでＲは前述の定義を有
    しそしてＨａｌはハロゲン原子を表す）を適当な有機溶
    媒中において６０〜１３０℃の温度で加熱しながら式▲
    数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ、ｍ、ＸおよびＸ′は前述の定義を有する）を
    有するアルキロール化合物と反応させることおよび得ら
    れた化合物を場合により対応するアルカリ金属塩および
    無毒性の医薬的に許容しうる酸付加塩に変換することを
    特徴とする前記化合物の製法。 ２）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは場合によりアルキル、トリフルオロメチル、
    メチルチオ、アルコキシ、ハロゲン、アミド、ヒドロキ
    シ、シアノ、カルボキシおよび対応するアルキルエステ
    ルおよびアルカリ金属塩から選択される１個またはそれ
    以上の基で置換されていてもよいピリジン、ピリミジン
    、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、フランおよびチ
    アゾールから選ばれる５員または６員の複素環式環を表
    し、 ｎは整数例えば２または３であり、 ＸおよびＸ′は、両方ともが水素原子である場合を除い
    て、各々水素原子またはヒドロキシ基を表しそしてＸ′
    はまた置換ヒドロキシ基であることもでき、 ｍは０または１である）を有するアルキロ ール誘導体および対応する無毒性の薬学的に許容しうる
    酸付加塩。 ３）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは場合によりアルキル、トリフルオロメチル、
    メチルチオ、アルコキシ、ハロゲン、アミド、ヒドロキ
    シ、シアノ、カルボキシおよび対応するアルキルエステ
    ルおよびアルカリ金属塩から選択される１個またはそれ
    以上の基で置換されていてもよいピリジン、ピリミジン
    、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、フランおよびチ
    アゾールから選ばれる５員または６員の複素環式環を表
    し、 ｍは０または１であり、 ＸおよびＸ′は両方ともが水素原子である場合を除いて
    、各々水素原子またはヒドロキシ基を表しそしてＸ′は
    また置換ヒドロキシ基であることもできる）を有するア
    ルキロールピペラジン類および対応する無毒性の医薬的
    に許容しうる酸付加塩。 ４）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは場合によりアルキル、トリフルオロメチル、
    メチルチオ、アルコキシ、ハロゲン、アミド、ヒドロキ
    シ、シアノ、カルボキシおよび対応するアルキルエステ
    ルおよびアルカリ金属塩から選択される１個またはそれ
    以上の基で置換されていてもよいピリジン、ピリミジン
    、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、フランおよびチ
    アゾールから選ばれる５員または６員の複素環式環を表
    し、 ＸおよびＸ′は両方ともが水素原子である場合を除いて
    、各々水素原子またはヒドロキシ基を表しそしてＸ′は
    また置換ヒドロキシ基であることもでき、 ｍは０または１である）を有するアルキロ ールホモピペラジン類および対応する無毒性の医薬的に
    許容しうる酸付加塩。 ５）Ｒが場合により置換されているピリジン−２−イル
    基であり、ｎが２であり、ＸおよびＸ′が両方ともヒド
    ロキシでありそしてｍが１であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２項記載のアルキロール誘導体。 ６）２−〔４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペ
    ラジン−１−イル〕ニコチン酸。 ７）３−〔４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピ
    ペラジン−１−イル〕プロパン−１，２−ジオール。 ８）２−〔４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペ
    ラジン−１−イル〕ニコチンアミド。 ９）６−〔４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペ
    ラジン−１−イル〕ニコチン酸。 １０）２−〔４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ホ
    モピペラジン−１−イル〕ニコチン酸。 １１）活性量の、特許請求の範囲第２〜１０項記載の１
    種またはそれ以上の化合物を１種またはそれ以上の医薬
    的に許容しうる希釈剤とともに含有する医薬組成物。
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