DE3443698A1 - Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3443698A1 DE19843443698 DE3443698A DE3443698A1 DE 3443698 A1 DE3443698 A1 DE 3443698A1 DE 19843443698 DE19843443698 DE 19843443698 DE 3443698 A DE3443698 A DE 3443698A DE 3443698 A1 DE3443698 A1 DE 3443698A1
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Description

  • Neue Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen-
  • dunq Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine COR3-Gruppe, wobei R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Hydroxy oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, für eine ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Amino, Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl substituierte niedere Alkylgruppe, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine niedere Alkylgruppe, CF3, Nitro, eine niedere Alkoxygruppe, die Methylendioxygruppe oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Schutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 und ihrer Säureadditionssalze, und ihre Verwendung.
  • Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1 und zu ihren Säureadditionssalzen, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R2 obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R2 obige Bedeutung besitzt und R1 die gleiche Bedeutung wie R1 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel R1I-Y IV worin Y eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel Z-CH2.CO.CH2. COOR2 VI worin Z eine Abgangsgruppe bedeutet und R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls Verbindungen der Formel 1, worin R2 für eine niedere Alkylgruppe steht, anschließend in Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, überführt und/oder gegebenenfalls Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
  • Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden, beispielsweise wie in Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1 (1957), Seiten 24-70 und 205-224 beschrieben.
  • Verbindungen der Formel Ib können nach Verfahren b) beispielsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Dialkylcarbonsäureamid, wie Dimethylformamid, löst und mit einer Verbindung der Formel IV zur Reaktion bringt, vorzugsweise unter Zusatz eines Säurebindemittels wie K2C03.
  • Die Cyclisierung nach Verfahren c) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem wasserfreien niederen Alkohol, wie absolutem Ethanol, löst bzw. suspendiert und mit einer Verbindung der Formel VI, z.B. mit Brombrenztraubensäureester vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, reagieren läßt.
  • Aus dem Reaktionsgemisch können die Endprodukte nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
  • Die als Substituenten aufscheinenden bzw. in Substituenten enthaltenen niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl oder Ethyl. Vorzugsweise ist die Thiazolylgruppe in 2-Stellung durch den Piperazinrest und in 4-Stellung durch den Carbonsäurerest substituiert.
  • Die Ausgangsprodukte der Formel V sind teilweise neu und können nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden: Die übrigen Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten Verfahren herstellbar.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Hierfür sind als anorganische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, und als organische Säuren, beispielsweise Maleinsäure, geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel 1 zeigen vorteilhafte pharmakologische, insbesondere antivirale Eigenschaften, wie durch ihre Hemmwirkung gegen verschiedene Viren, z.B. Picornaviren, insbesondere gegen Rhinoviren gezeigt werden konnte. Diese Hemmwirkung wurde in vitro bei verschiedenen Konzentrationen, z.B. ab 0,0001 bis 100 lig/ml nachgewiesen. Die Verbindungen können daher als antivirale Substanzen verwendet werden, z.B. zur Bekämpfung von virusinduzierten respiratorischen Erkrankungen.
  • Für diese Anwendung kann die tägliche Dosis etwa 0,1 bis 10 g betragen.
  • Diese Dosis kann in Teildosen von 50 bis 2500 mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
  • Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel 1 und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Verabreichung.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können oral oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel 1 mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. vermischt werden. Die Verbindungen der Formel 1 können auch in Form von Salben Tinkturen oder Sprays verabreicht werden.
  • In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
  • Beispiel 1: 2-C1-(2,5-Dimethylbenzyì)piperazin-4-y} ,3-thiazol-4-carbonsäureethylester (Verfahren c): 140 g 1-(2,5-Dimethylbenzyl)piperazin-4-carbothioamid werden in 2000 ml absolutem Ethanol suspendiert, 70 g Brombrenztraubensäureethylester zugegeben und unter Rühren 30 Minuten rückflußgekocht. Ungelöster Feststoff wird heiß abgesaugt, das Filtrat mit Eiswasser gekühit und abgesaugt.
  • Die Mutterlauge wird eingedampft und der resultierende Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Die gesammelten Kristallisate werden in 1500 ml Chloroform suspendiert, mit einer Lösung von 100 g Kaliumkarbonat in 800 ml Wasser versetzt und 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit 500 ml Petroleumbenzin (40-600) digeriert, abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge wird eingedampft, in 200 ml Chloroform gelöst und über 2,5 kg Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) chromatographiert. Die entsprechende Fraktion wird eingedampft und mit dem oben erhaltenen Rückstand vereinigt. Fp: 88-890.
  • Beispiel 2: 2 41-(2,5-Dimethylbenzyl)piperazin-4-y l]-1,3-thiazo l-4-carbonsäure.Natriumsalz: 146 g 2-[1-(2,5-Dimethylbenzyl)piperazin-4-yl]-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester werden in 2500 ml Methanol gelöst, 1000 ml 1 N Natronlauge zugegeben, über Nacht gerührt und einrotiert. Der Rückstand wird in 2 1 Wasser gelöst, einmal mit 500 ml Chloroform ausgeschüttelt, die lösungsmittelfreie wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure (1/1) auf pH = 6 eingestellt, ausgefallene Substanz abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge wird eingedampft, mit 200 ml 0,5 N Natronlauge gelöst, wieder auf pH = 6 eingestellt, abgesaugt und getrocknet. Die gesammelten Kristallisate werden in 382,2 ml 1 N Natronlauge gelöst und gefriergetrocknet. Fp: ab 1800 (Zers.).
  • Beispiel 3: 2 -(1 -Piperaziny l)- 1,3 -thiazo 1-4-carbonsäureethy lester (Verfahren 0,25 g Piperazin-1-carbothioamid werden in 10 ml absolutem Ethanol mit 0,36 g Brombrenztraubensäureethylester versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird im Vakuum auf 1/4 des Volumens eingeengt, mit 10 ml Diethylether versetzt, abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur 18 Stunden über NaOH getrocknet.
  • Beispiel 4: 2-(1-Benzylpiperazin-4-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester (Verfahren b): 0,5 g 2-(1-Piperazinyl)-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester, HBr werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 1 g fein gepulvertem K2C03 und 0,2 g Benzylchlorid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wird vom anorganischen Salz filtriert, einrotiert, in 50 ml Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum einrotiert. Die Substanz kann durch Destillation (10-3 Torr/1700) gereinigt werden. Fp: 107-1090.
  • Analog wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden: Tabelle I:
    Bp: R3 R4 R5 R2 Fp(HCL):
    5 2-Cl H H C2H5 213-216°
    6 4-Cl H H C2H5 196-200°
    7 2-Cl 6-Cl H C2H5 176-180°
    8 3-CF3 H H C2H5 186-188°
    9 H H H H 285-286°
    10 4-CN H H C2H5 180-184°
    11 4-NO2 H H C2H5 186 -189 °
    12 2-CH3 H H C2H5 192-195 0
    13 3-CH3 4-CH3 5-CH3 C2H5 175-180 °
    14 4-Br H H C2H5 205-210°
    15 4-C(CH3)3 H H C2H5 212-215°
    16 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 C2H5 195-198°
    17 3-CH3 5-CH3 H C2H5 194-196°
    18 4-i-Propyl H H C2H5 202-205°
    19 3-CH3 H H C2H5 196-200°
    20 3-Cl 4-Cl H C2H5 118-120°
    21 3-CH3 4-CH3 H C2H5 196-198°
    22 2-CH3 4-CH3 H C2H5 186-189°
    23 4-CH3 H H C2H5 178-182°
    24 3-Cl 5-Cl H C2H5 114-118°
    25 4-C2H5 H H C2H5 195-197°
    26 4-F H H C2H5 204-207°
    27 2-CH3 3-CH3 H C2H5 178-182°
    28 2-OCH3 3-OCH3 H C2H5 165-168°
    29 2-CH3 6-CH3 H C2H5 182-185°
    Tabelle II
    Beispiel: R 1 Fp (HOI)
    30 ~- wCH- C2H5 145-1500
    CH-
    31 cl (\ // .. 206-215° (Zers.)
    3,
    2
    32 tI 213216o
    CH CH3M2- CH -
    33 /7 2 217-219 2
    33 f\). cIH- 1 217219o
    34 34 CH3 f ~~ ~ 160-1650
    \\S I
    35 \ -"- JL 120-123°
    36 CH3
    1 169-1710
    37 - ~w~ 205-215°
    ou, H,/-CH2-
    38 OH3.OO- I1 118-1230
    39 HO.OH2OH2- ~O~ 2130
    40 CH3.CHCH.CH2- -"- 223-225 °
    41 NH2.CH2CH2- ~f~ 219-221 °
    42 ~~~ cif2 t~ 198-2000
    Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermaßen erhalten werden: A) 1(2,5 -Dimethylbenzyl)piperazin-4-carbothioamid a) 1-Benzyl-4-tert.butyloxycarbonylpiperazin 165 g 1-Benzylpiperazin in 1800 ml Dioxan/Wasser (2/1) und 400 ml 15 %.
  • igem NaOH werden unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 230 g Di-tert.butyldikarbonat in 400 ml Dioxan langsam versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann von ausgefallenem Salz abgesaugt. Im Rotationsverdampfer eingedampft, wird der Rückstand in 2000 ml Essigsäureethylester/Wasser (3/1) aufgenommen, einmal mit 100 ml 1%iger KHSO4-Lösung und einmal mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Aus Essigsäureethylester umkristallisiert, erhält man die Titelverbindung. Fp: 69-71 °.
  • b) 1 - tert.Buty loxycarbonylpiperazin 240 g 1-Benzyl-4-tert.butyloxycarbonylpiperazin werden in 2800 ml Methanol gelöst, mit 24 g Palladium-Aktivkohle Katalysator versetzt ( 1 % Pd) und in Wasserstoffatmosphäre, unter dünnschichtchromatographischer Kontrolle hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält die Titelverbindung in Form weißer Kristalle. Fp: 44-48°.
  • c) 1-(2,5-Dimethylbenzyl)-4-tert.butyloxycarbonylpiperazin Man löst 159 g 1-tert.Butyloxycarbonylpiperazin in 1000 ml N,N-Dimethylformamid, gibt 60 g feingepulvertes Kaliumkarbonat zu und tropft unter Eiskühlung 132 g 2,5-Dimethylbenzylchlorid zu. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (Gasentwicklung!), vom Salz abgesaugt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 2000 ml Essigsäureethy lester/Wasser (3/1) aufgenommen, einmal mit gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbliches Öl.
  • d) 1-(2,5-Dimethylbenzyl)piperazin 260 g 1 -(2,5-Dimethy lbenzyl)-4-tert.butyloxycarbonylpiperazin werden unter Eiskühlung mit 1500 ml ethanolischer Salzsäure versetzt (heftige Gasentwicklung.), nach einer Stunde Reaktionszeit am Rotationsverdampfer eingedampft, 2000 ml absoluter Diethylether zugesetzt, abgesaugt und getrocknet. Das Kristallisat wird in Dichlormethan aufgenommen und unter Eiskühlung Ammoniakgas bis zur Sättigung eingeleitet. Die entstandene dicke Suspension wird abgesaugt, gut gewaschen und das Filtrat einrotiert.
  • Man erhält die Titelverbindung in Form weißer Kristalle. Fp: 59-63°.
  • e) 1 -(2,5-Dimethylbenzy l)-4-cyanopiperazin Man löst 120 g 1-(2,5-Dimethylbenzyl)piperazin in 800 ml N,N-Dimethylformamid, setzt 50 g feingepulvertes Kaliumkarbonat zu und tropft bei Eiskühlung und unter Rühren langsam eine Lösung von 63 g Bromcyan in 200 ml N,N-Dimethylformamid zu. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, vom anorganischen Salz abgesaugt, bei 0,1 Torr/300 eingedampft und in 2 l Essigsäureethylester/Wasser (3/l) aufgenommen. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung nachgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der ölige Rückstand wird anschließend mit Petroleumbenzin (40-60°) digeriert, wobei Kristallisation eintritt. Das resultierende Kristallisat wird mit Petroleumbenzin (60-80°) digeriert, abgesaugt und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als leicht gebliches Kristallisat. Fp: 56-60°.
  • f) i-(2,5-Dimethylbenzyl)piperazin-4-carbothioamid In einem Druckgefäß werden in 350 ml Methanol bei -20° 35 g Ammoniak und 70 g Schwefelwasserstoff kondensiert, bei Raumtemperatur 125 g 1-(2,5-Dimethylben zyl)-4-cyanopiperazin zugegeben und bis zur klaren Lösung geschüttelt. Anderntags wird eingedampft, mit 1000 ml Diethylether versetzt, digeriert, abgesaugt und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als weißes Kristallisat. Fp: 176-180°.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Neue Piperazinderivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine COR3 Gruppe wobei R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Hydroxy oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, für eine ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Amino, Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl substituierte niedere Alkylgruppe, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine niedere Aikylgruppe, CF3, Nitro, eine niedere Alkoxygruppe, die Methylendioxygruppe oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Schutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine COR3-Gruppe, wobei R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Hydroxy oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, für eine ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Amino, Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl substituierte niedere Alkylgruppe, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine niedere Alkylgruppe, CF3, Nitro, eine niedere Alkoxygruppe, die Methylendioxygruppe oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Schutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R2 obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R2 obige Bedeutung besitzt und R11 die gleiche Bedeutung wie Rl mit Ausnahme von Wasserstoff hat, eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel R1I-Y IV worin Y eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel Z-CH2. CO. CH2. COOR2 VI worin Z eine Abgangsgruppe bedeutet und R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls Verbindungen der Formel 1, worin R2 für eine niedere Alkylgruppe steht, anschließend in Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, überführt und/oder gegebenenfalls Verbindungen der Formel 1 in ihre Säureadditionssalze überführt.
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