DE1934392A1 - Neue Thioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Thioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1934392A1 DE19691934392 DE1934392A DE1934392A1 DE 1934392 A1 DE1934392 A1 DE 1934392A1 DE 19691934392 DE19691934392 DE 19691934392 DE 1934392 A DE1934392 A DE 1934392A DE 1934392 A1 DE1934392 A1 DE 1934392A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann, ..,-·. ' ■ - Jo
Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl,-P/hys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 27, DEN "" '"
HZW MÖHLSTRASSE 22, RURNUMMER 483921/22
M 1615
SCILNCE-UIiION et CIe, Societe Franeaise de Recherche Medicale
Suresnes / Frankreich
Jeae Thioamide und Verfahren zu Ihrer Herstellung
Die Erfindung betriffb neue Thioamide der allgemeinen Formel I
R S
" OH - C ^
He t " NH2
worin Het einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, wie z.B. einen 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, -^-Pyrimidyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-ThiazoLylrest, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl- oder Alkyloxyreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen als Substituenben enthalten" kann, d tiLiion niedrig-Alkylres fc mit 1 bis 6 KohLjn£3Coi*i'afcoi;ien und gerader oder verzweigter Kette, der gjs.^cti ;b oder ungesättigt sein kann und, fall.: Het nicht 2—Pyridyl bo ? ml bet, ein viaus-^rufcoffatoin oder einen Phenylresb, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen ι borne, Alkyl- oder <u, i.yreato mit biu zu 5 KohleiiEitoffatomen substituiert cein kann, bedeuten,
Die Erfindung betrift't weiter die phydiülo^iach Terträglich in Salze, die durch Addition der Verbindungen der allgdinemen B1Ormel I mit verträglichen starken Säuren gebildet werden.
909883/170 6
BAD ORIGINAL
Die Verbindungen der allgemeinen Foreel I besitzen ein assymetriacb.es Kohlenstoffatom und existieren daher in optisch.ieo-•eren Formen, die als solche Teil der Erfindung sind. , ·
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein d!substituiertes Acetonitril der allgemeinen Formel II , ■ ;,
CH - C = N
■ ' - - ::.. '■ Het
> ■■■ ■' ■■■. '. - ' '" :.
in der R und Het die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit Schwefelwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
Die Uesetzung erfolgt in allgemeinen in einen basischen Lösungsmittel, beispielsweise einer Mischung von Pyridin und Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C.
Die disubstituierteti Acetonitrile der allgemeinen Formel Ll werden selbst nach bekannten Methoden aus deti entsprechenden monoBubetituierten Acetonitrilen hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung P sind neu und besitzen interessante pharmakologische und thsrapeüti.»ehe Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine inhibierende Wirkung auf 'lie Säur ο und Pepsinsekret ionon des Marens auf und schützen gcigtm Gouchwüre des Gas tro-Luodenaltraktej, ohm ι iL'bei eine mtioholiaergisch-g VLrkaamkei. t zu Zf;i.g';n.
N-h. η;-ι· hi olgende üesta bewie.-. ti: . .
ijjge.j h,# ι (S. ii:iiiL"LL o„ coi.L« Re,. Ff, Et.
Oliti. ül.)L. Xl, >Y}> !9Ob) J 1ViJ bis s J^ der mit 3rJ biu I h) mg/kg P.O. der- amen / vj-hlndun,-ni b-3hand>.i.t^u Ribtnti werdoti ζ '^ni «las
90988 3/!706
BAD ORlGfNAL
2. Magenßelcretion
a) Methode von Shay (H. Shay et al.. Gastroent. 5>, 43, 1945): Sie Produkte besitzen bemerkenswerte antigastrosekretorische Eigenschaften. Diese Wirksamkeit bezieht sich sowohl auf die Acidität der Skretionen als auch auf die peptische Aktivität. Dosierungen von 5 bis 20 mg/kg bei intraduodenaler Verabreichung inhibieren 75 bi« 90 # der Ausscheidung an freier HCl und 40 bis 60 $ί der Pepsinausscheidung bei der Ratte.
b) Methode von Ghosh und Schild : Brit. J-. Pharm. 1_3, 54 (1958): Bei Verabreichung in einer Dosis von 5 bis 10 mg/kg intravenös an der Ratte inhibieren die neuen Verbindungen 50 biß 70 $ der infolge Stimulation der Sekretion durch Pentagastrin hervorgerufenen Erhöhung der-Magenacidität.
Im übrigen zeigt die Methode der Kohle-Probemahlzeit (Green P.F. Brit. J. PhariE. U.» 27 (1959)'), daß die neuen Verbindungen keine merkliche Wirkung auf die Bewegungsfähigkeit des Gaetrointestinaltraktee 'ausüben. Sie wirken weder auf dar autonome Nervensystem noch auf das Zentralnervensystem.
Die Toxizität der neuen Verbindungen ist sehr gering und die LD1-Q liegt zwischen 500 und 2000 ng/kg peroral bei der Maus.
Diese geringe Toxizität sowie die oben beschriebenen antieekretorischen und geschwürprotektiven Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der neuen Thioamidverbindungen insbesondere zur Behandlung von Gastroduodenalgeschwüren und von Magenhypersekretion.
Die Erfindung umfaßt ferner die pbRrtaafceitischen Präparate, wache eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in Mischung oder Assoziation mit einem phannazeutiechen Träger, der für die Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralen Wege geeignet ist, enthalten.
909883/1706
-A-
Als pharmazeutischen Träger kann man beispielsweise destilliertes V/asser, Glukose, Laktose, Stärke, Talkum, Äthylcelluloee oder Kakaobutter verwenden, um die gewünschte pharmazeutische Form zu erhalten, beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder injizierbare Lösungen. Die angewandten Dosen können zwischen 50 und 500 mg bei 1- bis 5-facher Verabreichung pro Tag liegen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Schmelzpunkte wurden auf dem Koflerblock (KB) oder auf der erhitzten Koflerplatte unter dem Mikroskop (KM) bestimmt.
Beispiel 1
dl-2-(2-Pyridyl)-butanthioamid
CH - C
8 g 2-(2-Pyridyl)-butannitril vom K 0,1 mm 60 bis 650C, hergestellt ausgehend von 2-(2-Pyridyl)-acetonitril nach dem Verfahren von CD. Gustsche und H.V/. Voges J. Org. Chem. ^2, Nr. 9, 2685-89 (1967), gelöst in 5,6 g Triäthylamin und 8 g wasserfreien Pyridin werden mit trockenem gasformigem H2S gesättigt. Die Reaktionsmischung wird im luftdicht verschlossenen Rohr auf TOO0C gebracht und 15 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Danach wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chlproformphase wird mit Wasser gewaschen und danach getrocknet. Anschließend wird das Chloroform abgedampft und der feste Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 6 g dl-2-(2-Pyridyl)-butanthioamid vom P. (KB) 108 bis 1090C.
909883/1706
4 g dil-2-(2-Pyridyl)-butanthioamid, gelöst in 150 ml Äthanol, werden 6 ml 4 N ätherische Chlorwasserstoffsäure gegeben. Dann wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 50 ml Essigester und 40 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 3,9 g des Chlorhydrats von dl-2-(2-Pyridyl)-butänthioami'd vom sofortigen P. (KB) 180 bis 1810C.
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden weiter folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiele 2 bis 15
2. dl-2-(2-Pyridyl)-pentanthioamid, P. (KB) 93 bis 94°; sofortiger P. (KB) des Chlorhydrats 160 bis 1620C, hergestellt durch Einwirkung von H2S auf 2-(2-Pyridyl)-pentannitril K 0,1 mm 68 bis 700C.
3. dl-3-Methyl-2-(2-pyridyl)-butanthioamid, P. (KB) 162 bis 1630C; sofortiger P. (KB) des Chlorhydrats 198 bis 2000C, hergestellt durch Einwirkung von H2S auf 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-butannitril vom K 0,01 mm 48 bis 520C.
4. dl-2-(2-Pyridyl)-hexanthioamid vom P. (KB) 104 bis 1050C; sofortiger P. des Chlorhydrats (KB) 159 bis 16O0C, hergestellt durch Einwirkung von HpS auf 2-(2-Pyridyl)~hexaniiitril vom K 0,04 mm 76 bis 800C.
5. dl-4-Methyl-2-(2~pyridyl)-pentanthioam.id, P. (KB) 138 bis 14o°C| hergestellt durch Einwirkung von HoS auf 4-Methyl-2-(2-pyridyl)-pentannibril vom KO1I mm 76 bis 800C.
6. dl~2-(2-Pyridyl)-oktanthioamid, P. (EB) 75 bis 760C? hergestellt durch Einwirkung von H9S auf 2-(2-Pyridyl)-oktannitril vom K 0,04 mm 97 bis 10O0C.
909883/1706
7. dl-2-(2-Pyridyl)-4-pententhioamid, F. (KB) 74 bis 750C; so- · fortiger F. des Chlorhydrats (KB) HO bis 1410C hergestellt durch Einwirkung von H2S auf 2-(2-Pyridyl)-4-pentennitril vom
K 0,3 mm 72 bis 740C .
8. dl-2-(2-Pyridyl)-propanthioainid, sofortiger P. des Chlorhydrats (KB) 163 bis 1660C, hergestellt durch Einwirkung von H2S auf 2-(2-Pyridyl)-propannitril vom K 0,05 mm 50 bis 540C
9. dl-2-(2-Pyridyl)-2-phenyläthanthioamid, P. (KB) 185 bis
) 1860C, hergestellt durch Einwirkung von H2S auf 2-(2-Pyridy]>2-phenyläthannitril vom K 0,03 mm 132 bis 14O0C
10. dl-2-(2-Pyrimidyl)-2-(4~cKbrphenyl)-äthanthioamid, F. (KM) 150 bis 1540C mit Kristallumwandlung bei 1480C, hergestellt durch Einwirkung von H2S auf 2-(2-Pyrimidyl)-2-(4-Chlorphenyl)-äthannitril vom K 0,2 mm 155 bis 1600C
11. dl-2-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidyl)-äthanthioamid, F. (KB) 149 bis 1500C, hergestellt durch Einwirkung von H2S auf 2-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidyl)-äthannitril vom F. (KB) 80 bis ai°C
. 12. dl-2-(2-Pyra3inyl)-2-phenyläthanthioamid F. (KB) 142 bis 1430C, hergestellt durch Einwirkung von H?3 auf 2-(2-Pyrazinyl)~ 2~phenyläthannitr.il vom P. (KI)) 133 bis 1340C
13. dl-2~(2-Pyrazinyl)-äthanthioamid F. (KB) 112 bis 1140C, hergestellt durch Sinwkrimg von H2S auf 2-(2-Pyra2inyl)-äthannitril K 18 mm 145 bis
14, dl-2~(2-Pyraainyl)-butanthioamid, F. (KM) 88 bis 900C, hergeotellt' durch Einwirkung run H2S auf 2"(2-Pyrazinyl)->butan~ nltril K 0,05 mm 82 bis 840C
15". dl«2»>( 2-TMaKoIyI )-2~pheny la than thioamid, F» (KB) 125 bis 1260C, hergestellt durch Einwirkung von H2S auf 2~(2-l!hia3olyl)·
2-phenyläthannltril, K 0,01 mm 115 bis 1250C ' 909Ö83/1706
■■■■-■■' '^ BAD ORiGfMAL

Claims (8)

Patentansprüche
1. Thioamide der allgemeinen Formel I
R χ --- S
X>CH - C ' (I)
Het "NH2
in der Het einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest aus der Gruppe 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl- und 4-Thiaeolyl, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und R einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, und, falls Het nicht 2-Pyridyl darstellt, ein Wasserstoff atom oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, darstellen, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit starken verträglichen Säuren.
2. dl-2-(2-Pyridyl)-hexanthioamid..
3. dl-2-(2-Pyrimidyl)-2-(4-chlorphenyl)-äthanthioamid.
4. dl-2-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidyl)-äthanthioamid.
5. dl-2-(2-Pyrazinyl)-butanthioamid.
6. dl-2-( 2-Ihiazolyl) -2-phenyläthantliioamid.
7. Verfahren zur Herstellung der Thioamide von Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein disubstituiertes Acetonitril der allgemeinen Formel II
909883/1706
BAD ORIGINAL
^CH - O 5 H (II)
Het
in der.Het und E, die obige Bedeutung zukommt, mit Schwefelwasserstoff umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem basischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C durchgeführt wird.
909803/1706
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