DE2034685A1

DE2034685A1 - Butyronaphthonderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2034685A1
Application number: DE19702034685
Authority: DE
Inventors: Katsuo Fukuoka Ao Hideki Oita Anmura, (Japan)
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd, Osaka (Japan)
Priority date: 1969-07-12
Filing date: 1970-07-13
Publication date: 1971-02-04
Also published as: FR2059508A1; GB1264068A; FR2059508B1; JPS4934984B1

Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

AADNCHEN HAMBURG

TELEFON: 55547« 8000 MQNCHEN 15, 1 2, Juli 1970

TElEGRAMMErKARPATENT NUSSBAUMSTRASSE

W. 14 963/70 7/Loe

Yoshitomo Pharmaceutical Industries Ltd. Osaka (Japan)

Butyronaphthonderivate und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue und therapeutisch wertvolle Butyronaphthonderivate.

Die Butyronaphthonderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel (I)

COCH₅CH₉CHJ-I Y (I)

in der X' H oder Halogen bedeutet (z.B. Cl, F, Br) und Y -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CK₃)-CH₅-, -

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-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-N(CH₃)-CH₂- oder -CH₂-C(R¹)(R²)-CH₂-ist, wobei R¹ H, OH, OCH₃ oder CONH₂ und R² Phenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Piperidino oder

1 2 Morpholino darstellen oder R und R zusammen mit dem

benachbarten Kohlenstoffatom einen Spiroring der Formel

S - CH₂

N-C =
H

bilden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

COCH₂CH₂CH₂X² (II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

HN Y (III)

ρ
in der X ein.reaktiver Rest, insbesondere ein Halogen, z.B. Cl, F, Br oder I, oder ein reaktiver Säurerest, z.B.

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203Λ685

Methylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy ist, hergestellt werden.

Beispiele von Verbindungen der Formel (III) sind: Pyrrolidin, Piperidin,Hexamethylenimin,Morpholin, N-Methylpiperazin, 4-Methylpiperidin, 4-Piperidinopiperidin, 4-Morpholinopiperidin, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidin, 4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidin, A-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidin, 4-Methoxy-4-phenylpiperidin, A-Carbamoyl^-piperidinopiperidin, 3-0x0-1-thia-4,e-diazaspiro/^,57decan usw.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Entsäuerungsmittel bei etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels 2 bis 20 Stunden ausgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind: Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetamid, Dimethylformamid, Aceton, Methyläthylketon, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Äthylacetat oder dergleichen. Beispiele des Entsäuerungsmittels oder Säurebindungsmittels sind: Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumäthoxyd, Triethylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin, Pyridin oder dergleichen. Gewünschtenfalls kann die Reaktion durch Anwendung eines Alkaliöodids (z.B. Natriumjodid oder Kaliumiodid) als Katalysator beschleunigt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Maleinsäure , Fumarsäure , Weinsteinsäure, Malonsäure usw. bilden.

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Die Butyronaphthonderivate der allgemeinen Formel (I) ebenso wie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze unterdrücken spontane Motilität und verstärken die anästhetische Wirkung von Hexobarbital und sind brauchbar als Medikamente für die Behandlung von Schizophrenie und verschiedenen Psychoneurosen. Beispielsweise haben die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die nachstehend unter A, B, C, D ....L angeführt sind, folgende pharmakologische Eigenschaften:

A: 4-(4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-1'-butyronaphthonhydrochlorid.

B: 4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1'-butyronaphtonhydrochlorid.

C: 4-(4-0x0-1-thia-4,8~diazaspiro/5,57^decan~8-yl)-1'-butyronapthonhydrochlorid.

D: 4-(4-Methylpiperidino)-1'-butyronaphthonhydrochlorid.

Ei 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1'-butyronaphthondihydrochlorid.

F: 4-(4-Morpholinopiperidino)-1'-butyronaphthondihydrochlorid.

G: 4-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-1'-butyronaphthonhydrochlorid.

H: 4-(4-Methoxy~4-phenylpiperidino)-1'-butyronaphthonhydrochlorid.

I: 4-Morpholino-1'-butyronaphthonhydrochlorid.

J: 4-(i-Pyrrolidinyl)-1'-butyronaphthonhydrochlorid.

K: 4-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-1'-butyronaphthonmaleat.

L: 4'-Chlor-4-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenyipiperidino)-1'-butyronaphthonhydrochlorid.

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Unterdrückung; von spontaner Motilität

Die Unterdrückung von spontaner Motilität wurde nach dem Verfahren beobachtet, das in "British Journal of Pharmacology¹¹, Band 8, Seiten 46 ff (1953) beschrieben ist; ED. veranschaulicht die Dosis, die zur 1OQ%igen Unterdrückung spontaner Motilität nach intraperitonealer 7erabfolgung bei Mäusen erforderlich ist. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt:

	Tabelle I
Verbindung	ED^_nn (mg/kg
A	40 - 80
B	20-40
C	40-80
D	40 - 80
E	40 - 80
F	80-160
G	40 - 80
H	40 - 80
I	80 -160
J	80
K	20 - 40
L	20-40

Körpergewicht)

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Verstärkung von Hexobarbitalanästhesie

Die Versuchsverbindungen wurden Mäusen vom dd-Stamm (20 bis 25 g Körpergewicht) intraperitoneal verabfolgt. Die Mäuse waren aus 12 Gruppen zusammengesetzt und jede Gruppe bestand aus 4 Mäusen« Nach 30 min wurden 50 mg / kg Körpergewicht Hexobarbital, eine Dosis unter dem Schwellenwert für Anästhesie, intraperitoneal verabfolgt, und die Mäuse wurden in einer Kammer mit konstanter Temperatur bei 26⁰C gehalten. 15, 30, 60 und 120 min nach der Verabfolgung von Hexobarbital wurden die Mäuse, gleichgültig ob sie unter Anästhesie (d.h. Verschwinden des Aufrichtungs- oder Gleichgewichtsreflexes)oder nicht waren, beurteilt, um die Kurve für das Ansprechen auf die Dosis herzustellen und den PD,-Q-Wert (die Dosis, die erforderlicht ist, um eine Anästhesie bei 50% der Mäuse unter Verstärkung der Wirkung von Hexobarbital zu verursachen), zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II

Verbindung PD^₀ (mg/kg Körpergewicht)

A 40-80 B 20

C 20-40

D 40-80

E 40-80 F 10

G 5-10

H 10

I 40-80

J 20-40 K 5

L 40-80

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Toxicität

Die LDcQ-Werte von 4-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-1'-butyrönaphthonehydrochlorid in Mäusen waren wie folgt:

intraperitoneal oral

_n (mg/kg Körpergewicht) : ^u

80 - 160 >6hO

Die Verbindungen gemäß der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können sicher für sich öder in dur Form einer pharmazeutischen Zuführung in Mischung mit einem geeigneten Träger oder Hilfsstoff oral verabreichbar verabfolgt werden ohne einen Schaden bei dem Wirt zu verursachen.

^r Die pharmazeutische Zubereitung kann die Form von Tabletten, Granulaten, Pulvern usw. haben. Im folgenden werden Beispiele von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung gegeben, die für pharmazeutische Zwecke verabfolgt werden können. '

(1) 50 mg Tabletten werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt.

Verbindung G 5o mg

Lactose 60 mg

Stärke 18 mg

Methylcellulose 1 mg

Magnesiumstearat _1 5£

Insgesamt 130 mg

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(2) 10%ige Pulver werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt.

Verbindung G 10 %

Lactose 13 %

Stärke 15 %

Insgesamt 100 %

Die übliche tägliche Dosis der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (i) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon» berechnet als freie Base kann vorzugsweise in dem Bereich von etwa 150 bis 300 mg je erwachsenem Menschen liegen. Es würde daher so im Falle von 50 mg Tabletten und den beispielsweise angegebenen 10 %igen Pulvern möglich sein, 3 bis 6 Tabletten bzw» 1,5 bis 3 g Pulver je Tag zu verabreichen.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung von 11,7 g 4-Chlor-1^!-butyronaphthon, 11,6 g ^Carbamoyl-A-piperidinopiperidin, 6,1 g . Triäthylamin (triethylaine) und einer sehr kleinen Menge von Natriumiodid in 50 ml Benzol und 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rückfluß 18 Stunden unter Rühren gekocht. Nach Abkühlen wurde unlösliches Material durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Zu dem

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Rückstand wurde Wasser zugegeben und die sich ergebende Mischung wurde 2mal mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wurde 2mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert./ Der rotbraune Rückstand (rohes 4-(4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-1'-naphthon) wurde in einer geringen Menge Äthanol gelöst und äthanolische Salzsäure wurde zu der Lösung unter Kühlen zugegeben, um weiße Kristalle zu fällen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und aus eckigem Äthanol umkristallisierty wobei sich 8 g 4-(4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-1'-butyronaphthondihydrochlorid in Form weißer Kristalle, die bei 266 bis 260Ό schmolzen, ergaben.

Beispiel 2

Eine Mischung von 14,1 g 4-Chlor-2^t-butyronaphthon, 12,4 g 4-Hydroxy-4-p-toly!piperidin und 10 g von wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml Toluol und 50 ml Dimethylformamid wurden 13 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde unlösliches Material durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die rotbraunen Kristalle (rohes 4-(4-Hydroxy-4-p-toly!piperidino )-2'-butyronaphthon) wurden in Äthanol suspendiert und es wurde äthanolische Salzsäure zu der Suspension zugegeben, um Kristalle zu fällen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich

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6,5 g 4-(4-Hydroxy-4~p-toly!piperidino)-2'-butyronaphthonhydrochlorid in Form weißer Kristalle ergaben, die bei 215°€ bis 216⁰C schmolzen.

Beispiele 5 bis 15

Nach der Arbeitsweise der oben genannten Beispiele, wobei Jedoch eine äquivalente Menge .eines entsprechenden Ausgangsmaterials eingesetzt wurde, wurden die folgenden Butyronaphthonderivate hergestellt: ·

( 3) 4-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-1⁸-butyronaphthonhydrochlorid, F 178-181⁰C₀

(4) 4-(4-Hydroxy-4"-m-trifluormethylphenylpiperidino)-1'-butyronapfathonhydrochlorid, F 226-234⁰C₀

(5) 4-(4-Methoxy-4-pheny!piperidino)-1⁵-butyronaphthonhydroChlorid, F 176-178⁰Ce

(6) 4™(4-Morpholinopiperidino)-1"-butyronaphthondihydrochloride F 291-292⁰C (Zersetzung).

(7) 4-(i»Pyrrolidinyl)-1^ü~butyronaphthonhydrochlorid_s F 190-182⁰C.

(8) 4~Morpholino-1 ^-butyronaphthonhydrochlorid,, F 195-197⁰C.

(9) 4-(4~Methylpiperidino )-1^s -ttutyrqnaphthonliydrochlorid, F 165-174^ (Zersetzung).

(10) 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1"-butyronaphthondihydrochlorid, F

(11) 4-(5
butyronaphthonhydrochloridj, F 266-267⁰C (Zersetzung),,

(12) 4-(4-Hydroxy-4-p-chlorpheny!piperidino)-1"-butyronaphthonhydrochlorid, F 203-204°C_ffl

(13) 4-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylpheny!piperidino)-4»-chlor-1 ^f -butyronaphthonhydrochlorid, F 219-22CPG.

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(14) 4-(4-Piperidinopiperidino)-1'-butyronaphthondimaleat, F 204-205⁰C.

(15) 4-Hexamethylimino-i·-butyronaphthonoxalat, F 162-163⁰C.

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Claims

Patentansprüche y Butyronaphthonderivate der allgemeinen Formel (i)

COCH₂CH₂CH₂N Y (I)

in der X¹ H oder Halogen bedeutet (z.B. Cl, F, Br) und Y-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, · -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-N (CH₃) -CH^ode.r -CH₂-C(R¹)(R²)-CH₂-ist, wobei R¹ H, OH, OCH₃ oder CONH₂ und R Phenyl, Chlorphenyl, Methy!phenyl, Trifluormethylphenyl, Piperidino oder Morpholine darstellen oder R

2
und R zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Spiroring der Formel

^N - C = O
H

bilden können, sowie deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssälz.
2) 4-(4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-1'-butyronaphthon.
3) 4-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2'-butyronaphthon.

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4) 4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1'-butyronaphthon.
5) 4-(4-Hydroxy-4-m-trifluoraethylphenylpiperidino)-1'-butyronaphthon.
6) 4-(4-Methoxy-4-phenylpiperidino)-1'-butyronaphthon.
7) 4-(4-Morpholinopiperidino)-1'-butyronaphthon.
8) 4-(1-Pyrrolidinyl)-1'-butyronaphthon.
9) 4-Morpholino-1'-butyronaphthon.
10) 4-(4-Methylpiperidino)-1"-butyronaphthon.
11) 4_(4-Methyl-1-piperazinyl)-1'-butyronaphthon„
12) 4-(3-0x0-1-thia-4,8-diazaspiro/5,57decan-8-yl>1'-butyronaphthon,,
13) 4-(4-Hydroxy~4-p-chlorpheny!piperidino)=1⁵^ : butyronaphthon. .
14) 4-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)~ 4'-chlor-1'-butyronaphthon»
■ 15) ■ 4-(4-Piperidinopiperidino )-1^f-butyronaphtliono 16) 4-Hexamethyleniraino-1 "-"butyronaplrthoiu
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17) Verfahren zur Herstellung von Butyronaphthon- derivaten der allgemeinen Formel (I)

OCH₂CH₂CH₂N:

(D

in der X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

der allgemeinen Formel (II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

wobei X^s" ein reaktiver Rest Bedeutung haben₉ umsetzte

land Y die angegeben©
18) Piaanaasautische net, daß sie in wesentliche: amaehmfearen Menge einer

.g der allgemeinen Formel (I)

COCH₂CH₂CH₂N

(D

CH,

wobei X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger dafür besteht.

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