DE1134992B

DE1134992B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenthiazinen

Info

Publication number: DE1134992B
Application number: DEG27919A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Schindler; Dr Charles Gansser
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1958-09-10
Filing date: 1959-09-09
Publication date: 1962-08-23

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

G27919IVd/12p

ANMELDETAG: 9. SEPTEMBER 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 23. AUGUST 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenthiazinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde gefunden, daß N-substituierte Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel

CH₂- CH₂- (O — CH₂- CH₂)„ —

worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R₁ und R₂ niedermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedermolekulare Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe verbunden sein können, und η eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische und sedative Wirksamkeit besitzen und infolge ihrer ausgeprägten Monoaminoxydase-Hemmwirkung auch als Antidepressiva zur Behandlung gewisser psychischer Störungen in Frage kommen. Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica.

Aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 ist schon eine Phenthiazinverbindung bekanntgeworden, welche am Ringstickstoffatom durch einen Dimethylaminopropylrest substituiert ist. Diese Verbindung hemmt die Wirkung der Monoaminoxydase, welche im Körper den Abbau neurophysiologisch wichtiger Stoffe, wie Serotonin, Noradrenalin und Adrenalin einleitet, nicht sehr ausgeprägt, so daß diese bekannte Verbindung sich zur Beeinflussung von Depressionszuständen nicht eignet. Demgegenüber hemmen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel I mit Alkoxyalkylketten die Monoaminoxydase viel stärker und kommen deshalb zur Behandlung von Depressionen durch Hemmung des Abbaus von Serotonin, Noradrenalin und Adrenalin in Betracht. Die Hemmwirkung des aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten 10-(y-Dimethylamine-propyl)-3-chlorphenthiazins auf die Monoaminoxydase beträgt beispielsweise in der Konzentration von 1/1000 Mol nur 15,7%, während die Hemmwirkung des nächst vergleichbarenerfindungsgemäßen 10-(Dimethylaminoäthoxy-äthyl)-3-chIor-phenthiazins auf die Aminoxydase bei der gleichen Konzentration 21,1 % beträgt.

Verfahren zur Herstellung
von basisch substituierten Phenthiazinen

Anmelder:
J.R.Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. I. Ruch, Patentanwalt,
München 5, Reichenbachstr. 47/49

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 10. September 1958 (Nr. 63 790)

Dr. Walter Schindler, Riehen,

und Dr. Charles Gansser, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Man setzt Phenthiazin oder ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

S,

"NH'

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel

R₁ HO —CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m—N:

III

in der R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben, um.

Als säurebindende Mittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Kaliumamid, sowie auch Natrium, Lithium und Kalium

209 637/407

selbst. Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen kommen insbesondere die Halogenide in Frage; im einzelnen seien beispielsweise genannt: Dimethylaminoäthoxyäthylchlorid, Dimethylaminoäthoxyäthoxyäthylchlorid (l-Dimethylamino-S-chlor-S^-dioxa-octan), Dimethylarninoäthoxyäthoxyäthoxyäthylchlorid (1 - Dimethylamine - 11 - chlor - 3,6,9 - trioxaundecan), Diäthylaminoäthoxyäthylchlorid, Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthylchlorid (1 - Diäthylamino-8-chlor-3,6-dioxa-octan), Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthoxyäthylchlorid-Cl-Diäthylamino-ll-chlor-S.o^-trioxa-undecan), Di-n-propylamino-äthoxyäthylchlorid, Di - η - butyl - amino - äthoxyäthylchlorid, Pyrrolidinoäthoxyäthylchlorid, PiperidinoäthoxyäthylchloridjMorpholinoäthoxyäthylchlorid, N - Methyl - piperazino-

V^S v/'-.

-μ χ

N"'

äthoxyäthylchlorid oder N-Acetoxyäthyl-piperazinoäthoxy-äthylchlorid, sowie die entsprechenden Bromide.

Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II

sind beispielsweise Phenthiazin, 3-Chlor-phenthiazin,

3-Äthylphenthiazin und 3-Methoxy-phenthiazin.

Weiter kann man die neuen 10-substituierten Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I auch herstellen, indem man auf Phenthiazin oder ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II, gege-

o benenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, Phosgen einwirken läßt, die entstandene 5-Chlorcarbonylverbindung mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III umsetzt und das so erhaltene 5-substituierte Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

CO — O — CH₂-CH₂ — (O — CH₂ — CH₂), — N;

worin X, R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt. Gemäß einem dritten Verfahren kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel

-X

— CH₂ — (O — CH₂—CH₂)„ — Y

worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, z.B. die Gruppe —OSO₃Na, oder ein Halogenatom bedeutet und X und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

.R₁

h—n;

VI

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, z. B. mit Dimethylamin, Diäthylamin, Di-npropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methyl-piperazin, N-Acetoxyäthylpiperazin oder N-Hydroxyäthyl-piperazin umsetzt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sind ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von Halogenäthoxyäthanolen oder Halogenäthoxyäthoxyäthanolen mit Verbindungen der allgemeinen Formel II analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren erhältlich, gefolgt von der Veresterung der erhaltenen hydroxylhaltigen Zwischenprodukte mit starken anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, oder mit Schwefelsäure oder organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Als Beispiele seien 10-(/3-Chloräthoxyäthyl)- und lO-dS-ChloräthoxyäthoxyäthyO-phenthiazin und -3-chlorphenthiazin genannt, die z. B. durch Behandlung der hydroxylhaltigen Zwischenprodukte mit anorganischen Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, erhalten werden. Schließlich erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel

—χ

VII

35 CH₂- CH₂- (O — CH₂- CH₂)_K — N

worin R₁ einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und X und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel behandelt. Als solche Mittel kommen z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, n-Butylbromid und p-Toluolsulfonsäuremethylester in Gegenwart säurebindender Mittel wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und einem inerten organischen Lösungsmittel, und ferner z. B. Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure in Betracht.

Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischen Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid, Allylbromid, n-Butylbromid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Basen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die tertiäre Aminogruppe der Seitenkette reagiert.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich

65 sind. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volum-

teilen wie g zu cm³. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

13,65 Teile Phenthiazin werden in 250 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit der benzolischen Lösung der Base aus 16,72 Teilen Dimethylaminoäthoxyäthylchlorid-hydrochlorid in 150 Volumteilen abs. Benzol versetzt.

Unter starkem Rühren wird bei 60 bis 70° eine Suspension von 3,35 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Ganze anschließend 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 10-(Dimethylamino-äthoxyäthyl)-phenthiazin unter 0,015 mm Druck bei 178° übergeht.

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 122 bis 124° (aus Aceton-Äther abs.).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden basischen Chloride das 10-(Dimethylaminoäthoxyäthoxyäthyl) - phenthiazin vom Kp.o,ooi5 183°' das lO-(Diäthylaminoäthoxyäthyl)-phenthiazin vom Kp.₀,_ooe 173,5°, dessen mit alkoholischer Salzsäure bereitetes Hydrochlorid den Schmelzpunkt 133 bis 135° zeigt, und das 10-(Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthyl)-phenthiazin vom Kp.₀,₀₀₇ 202,5°.

Beispiel 2

11,68 Teile 3-Chlorphenthiazin werden in 100 Volumteilen abs. Benzol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60 bis 70° eine Suspension von 2,37 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht.

Anschließend wird unter starkem Rühren bei 40° die benzolische Lösung der Base aus 12,2 Teilen Dimethylaminoäthoxyäthylchlorid-hydrochlorid in 100 Volumteilen Benzol bei 40° zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden auf dieser Temperatür gehalten. Während 14 Stunden wird dann das Ganze unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 10-(Dimethylaminoäthoxyäthyl) - 3 - chlorphenthiazin unter 0,45 mm Druck bei 197 bis 201 ° übergeht.

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 120 bis 122° (aus Aceton-Äther abs.).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung des entsprechenden basischen Chlorids das 10-(Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthyl) - 3 - chlor - phenthiazin vom Kp.₀,₀₁₅ 193 bis 197°, und das 10-(N-Methylpiperazino - äthoxyäthyl) - phenthiazin, vom Kp.₀,₀₀₃ bis 222°.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenthiazinen der allgemeinen Formel

-i-X

35

40 CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂V-N

worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R₁ und R₂ niedermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedermolekulare Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe verbunden sein können, und η eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Phenthiazin oder ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

— X

NH

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel

HO —CH₂-CH₂-(O —CH₂-CH₂)«—N

III

in der R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

b) auf Phenthiazin oder ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II, Phosgen, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, einwirken läßt, die entstandene 5-Chlorcarbonylverbindung mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III umsetzt und das so erhaltene 5-substituierte Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

N"

CO — O — CH₂ — CH₂ — (O — CH₂ — CH₈),, — N

R₁

R,

IV

in der X, R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-X

N'

CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂V-Y

worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und X und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

Η —N Q VI

R₂

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

,S, /χ

Ly

VII

CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂V N

worin R₁ einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und X und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 910 301 und 939 630; Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 034 639;
schweizerische Patentschrift Nr. 298 685.