DE1242605B

DE1242605B - Verfahren zur Herstellung von anticholinergetisch wirksamen Estern der Dibenzo-[a, d]-cycloheptan-5-carbonsaeure

Info

Publication number: DE1242605B
Application number: DEN21509A
Authority: DE
Inventors: Dr Cornelis Van Der Stelt
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1961-04-27
Filing date: 1962-04-27
Publication date: 1967-06-22
Also published as: US3264308A; FR1969M; DK104843C; GB969024A; FR1324513A; BR6238472D0

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:

C 07 c

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο 25

N21509IVb/12 ο
27. April 1962
22.Juni 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von anticholinergetisch wirksamen Estern der Dibenzo-[a.df-cycloheptan-S-carbonsäure der Formel

(D

in der R¹ eine Dialkylaminoalkylgruppe, ein gesättigter monocyclischer stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest, welcher an das Sauerstoffatom über Kohlenstoff gebunden ist und eine oder mehrere Alkylsruppen haben kann, oder einen Tropinylrest, d.h. "

H₂C -— CH CH₂

— CH N — CH₃

H₂C

CH

CH₂

oder einen Pseudotropinylrest bedeutet, oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen. Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) unter Veresterungsbedingungen die Dibenzo-[a.dJ-cycloheptan-S-carbonsäure oder ein reaktionsfreudiges funktionelles Derivat derselben mit einem Alkohol der Formel R¹ — OH, in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat, oder

(b) ein Salz der vorgenannten Säure mit einem reaktionsfreudigen funktioneilen Derivat des Alkohols R¹ — OH umsetzt, und gegebenenfalls diese Ester in an sich bekannter Weise in ihre pharmakoloaisch verträEtlichen Salze über-

^fh " "

Verfahren zur Herstellung von anticholinergetisch wirksamen Estern der Dibenzo-[a,d]-cycloheptan-5-carbonsäure

Anmelder:

N. V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken,
v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia,
Meppel (Niederlande)

Vertreter:

Dr. E. Jung, Patentanwalt,

München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:

Dr. Cornells van der Stelt, Haarlem (Niederlande)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 27. April 1961 (15 355)

Beispiele für die Reste R¹ sind die Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Dimethylaminoisopropyl-, Diäthylaminopropyl-, Dimethylaminopentyl-, 1- Methyl -4 - piperidinyl- und 2,2,6-Trimethyl-4-piperidinylgruppe.

Die erfindungsgemäß hergestellten Ester werden als Anticholinergetica verwendet. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, in welchen R¹ eine Dimethylaminoalkylgruppe. vorzugsweise die Dimethylaminoäthylgruppe, oder eine Tropinylgruppe darstellt. Für therapeutische Zwecke können die Ester als solche oder in der Form pharmakologisch verträglicher Salze verwendet werden. Diese Salze leiten sich ab von anorganischen Säuren, wie HaIogenwasserstoffsäuren. z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie von organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure. Essigsäure und Bernsteinsäure.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Dibenzo-[a.d] - cycloheptan - 5 - carbonsäure kann hergestellt werden aus Dibenzo-[a.d]-cycloheptanol-5 der Formel

(H)

(beschrieben von W. Treibe und H. J. K 1 i η k hammer. Ber. 84, 671 [1951]) durch Umwandlung des Heptanols-5 in das entsprechende Halogenid (vorzugsweise Chlorid) durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure (z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure), einem Thionylhalogenid (z. B. Thionylchlorid oder Thionylbromid). einem Phosphorhalogenid (z. B. Phosphorpentachlorid) oder einem Phosphoroxyhalogenid (z. B. Phosphoroxy-

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chlorid), Umsetzen des gebildeten Halogenids mit einem Metallcyanid, wie z. B. Kupfer(I)-cyanid, vorzugsweise durch Erhitzen bei erhöhter Temperatur. Das entsprechende Dibenzo-[a,d]-cycloheptan-5-nitril, eine neue Verbindung, wird durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, welche etwas Alkohol enthalten kann, zur Säure verseift, bis die Entwicklung von Ammoniak aus dem Reaktionsgemisch aufhört.

Die Dibenzo - [a,d] - cycloheptan - 5 - carbonsäure kann auch hergestellt werden durch Umwandlung des Dibenzo-[a,d]-cycloheptanols-5 in dessen Methyläther, Umsetzen des Methyläthers mit einer Natrium-Kalium-Legierung, um die —OCHb-Gruppe in der 5-Steilung durch Kalium zu ersetzen, sowie Umsetzen der Kaliumverbindung mit Kohlendioxyd.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) Ein Gemisch aus 25 g Dibenzo-fa^J-cycloheptan-5-carbonsäure, 14,9 g Thionylchlorid und 120 ml trockenem Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Benzol und überschüssiges Thionylchlorid werden dann abdestilliert. Der aus 26 g des festen Säurechlorids bestehende Rückstand kann durch Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 8O⁰C) gereinigt werden.

b) 26 g des in (a) erhaltenen rohen Säurechlorids werden in 120 ml trockenem Benzol gelöst. Dieser Lösung setzt man dann eine Lösung von 28,2 g Tropin in 100 ml trockenem Benzol zu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf man es abkühlen läßt und das feste salzsaure Salz des Tropins abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt der rohe Tropinester.

c) Der in (b) erhaltene Rückstand wird in trockenem Äther gelöst. Bei Zusatz einer ätherischen Lösung von Salzsäure wird das Hydrochlorid des Tropinesters ausgefällt. Das rohe Salz wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther gereinigt. Die Ausbeute betrug — auf die Säure bezogen — 26 g (65% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 268 ⁰C. Für die Summenformel C₂₁H₂₈ClNO₂ errechneten sich 72,44% C, 7,09% H und 3,53% N; die Analyse ergab 72,3% C, 7,6% H und 3,3% N.

wird das salzsaure Salz des 2-Dimethylaminoäthylesters der Dibenzo-[a,d]-cycloheptan-5-carbonsäure ausgefällt und abfiltriert; es wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Äthanol gereinigt, wobei man 6,5 g (76% der Theorie) des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202⁰C hält.

Für die Summenformel C20H24CINO2 errechneten sich 69,44% C, 6,99% H und 4,05% N; die Analyse ergab 68,58% C, 7,00% H und 4,05% N.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von anticholinergetisch wirksamen Estern der Dibenzo-[a,d]-cycloheptan-5-carbonsäure der Formel

Beispiel 2

50

Einer Lösung von 6 g des in Beispiel 1 (a) erhaltenen Säurechlorids setzt man eine Lösung von 4,5 g Dimethylaminoäthanol in 15 ml Benzol hinzu, worauf das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in trockenem Äther aufgelöst. Bei Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther

COOR¹

in der R¹ eine Dialkylaminoalkylgruppe, ein gesättigter monocyclischer stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest, welcher an das Sauerstoffatom über Kohlenstoff gebunden ist und eine oder mehrere Alkylgruppen haben kann, oder einen Tropinylrest, d. h.

CH

H₂C

I I

— CH N — CH₃

CH₂

H₂C

CH

CH₂

oder einen Pseudotropinylrest bedeutet, oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) unter Veresterungsbedingungen die Dibenzo-[a,d] - cycloheptan - 5 - carbonsäure oder ein reaktionsfreudiges funktionelles Derivat derselben mit einem Alkohol der Formel R¹ — OH, in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat, oder

(b) ein Salz der genannten Säure mit einem reaktionsfreudigen funktionellen Derivat des Alkohols R¹OH umsetzt, und gegebenenfalls diese Ester in an sich bekannter Weise in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überfuhrt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfreudiges funktionelles Derivat der Dibenzo-[a,d]-cycloheptan-5-carbonsäure ein Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, verwendet.