DE2809529A1

DE2809529A1 - Azetidin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2809529A1
Application number: DE19782809529
Authority: DE
Inventors: Robin David Grey Cooper; Gary Allen Koppel; Lawrence Joseph Mcshane
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1977-03-07
Filing date: 1978-03-06
Publication date: 1978-09-14
Also published as: US4127568A; CA1105470A; IL54182A0; FR2383174A1; ES467640A1; BE864583A; GB1595506A; IE780441L; IE780440L; IL54183A0; IL54183A; ES467638A1; IE46569B1; BE864582A; JPS53112893A; CA1114827A; FR2383174B1; JPS53124255A; FR2383186B1; GB1595507A

Description

2809S29

PFENNING - MAAS

MEJNiQ - LEMKE - SPOTT

SC-HLSiSSHElMERSTR. 299

βΟϋΟ MÜNCHEN 40

X-4786A

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. Ä. Azetidin-2-on-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3ß-Iminoazetidin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR1

und ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei ein Oxazolinazetidinon mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein Erwärmen mit einem Organozinnhydrid durchgeführt wird. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung des Antibiotikums FR 1923 (Nocardicin).

809837/0 76 7

(ο

Das auch als Nocardicin bezeichnete Antibiotikum FR 1923 ist beispielsweise in BE-PS 830 934 und von H. Aoki et al., 15. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Abstract No. 97, September 1975, beschrieben. Es hat folgende Strukturformel:

0 H D » '

HOOC-CH-CHs-CH₂-O-V •-O-C-N-f—J _Q

ι" ;-4-cH-.^ VoH -

NH₃ N _w .

OH ^C00H

Das Antibiotikum FR 1923 ist durch Züchten von Nocardia uniformis var. Tsuyamanensis, ATCC 21806, nach US-PS 3 923 977 hergestellt worden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

Z
R-C=N-

h-< ι ·

COORi

worin bedeuten:

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe,

809837/0 7 6 7

R eine Methyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder

Diphenylmethylgruppe,

R eine Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylgruppe und

Z und Z¹ entweder beide Wasserstoff oder beide Chloratome,

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oxazolinazetxdxnon der Formel

R
I

4i-C~ ·{ V-ORz II

COOR1

worin R, R₁ und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Chlorierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z und Z' beide Chlor bedeuten, umgesetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Dichlor-3ß-iminoazetidin-2-on in einem inerten Lösungsmittel mit einem Örganozinnhydrid der Formel

3
R₄-Sn-H

worin R₃, R. und R₅ , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder methyl- oder chlorsubstituierte Phenylgruppen

809837/0767

_₄_

2809528

bedeuten, in Gegenwart von Azobisisobutyronitril unter Bildung des Deschlor-3ß-iminoazetidin-2-ons der Formel I, worin Z und Z¹ Wasserstoff bedeuten, erwärmt wird.

Die neuen Verbindungen der Formel I, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Nocardicin darstellen, sind Dichlor- und Deschlorazetidin-2-one. Beispiele für Verbindungen der Formel I sind 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzyl/-3ß-benzylidenaminoazetidin-2-on, 1-/alpha-(Diphenylmethoxycarbonyl) -4-diphenylmethoxybenzyl_:/-3ß-benzylidenaminoazetidin-2-on, 1 -/alpha- (Methoxycarbonyl) -4-benzyloxybenzyl./-3ßethylidenaminoazetidin-2-on, 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzyl/-3ß-phenethylidenaminoazetidin-2-on, 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl) -4-benzyloxybenzyJL/-3ß- (alpha-chlorbenzylidenamino)-4alpha-chlorazetidin-2-on und 1-/alpha-(Diphenylmethoxycarbonyl)-4-diphenylmethoxybenzyl/-3ß-(alpha-chlorbenzylidenamino)-4alpha-chlorazetidin-2-on.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche mit D-Konfiguration. Eine weiter bevorzugte Gruppe ergibt sich, wenn in der Formel R eine Phenylgruppe und R₁ und R„ Benzyl- oder Diphenylmethylgruppen bedeuten. Ein besonders bevorzugtes Zwischenprodukt ergibt sich, wenn in der Formel I R eine Phenylgruppe und R₁ und R„ Benzylgruppen bedeuten.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Oxazolinazetidinon der Formel II mit einem Phosphor- oder Antimonchlorid zu der Dichlorverbindung, einem 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonyl)-4-benzyloxy-, -4-methoxybenzyloxy- oder -diphenylmethoxybenzyl/-3ß-(alpha-chlorimino)-4alpha-chlorazetidin-2-on der Formel I, worin Z und Z¹ für Chlor stehen, umgesetzt.

■ Cl I ρ

R-C=N-

COORi

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Die Chlorierung erfolgt unter wasserfreien Bedingungen mit Phosphorpentachlorid oder Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel. Antimontri- oder -pentachlorid kann gleichfalls als Chlorierungsmittel verwendet werden, doch ist Phosphorpentachlorid bevorzugt. Die Chlorierung kann bei einer Temperatur zwischen -10 und 45 ⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur von 20 bis 25 ⁰C, durchgeführt werden.

Unter "inertem Lösungsmittel" werden Lösungsmittel verstanden, die unter den Chlorierungsbedingungen nicht reaktionsfähig sind, beispielsweise die chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und Trichlorethan.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines tertiären organischen Amins durchgeführt, das als Chlorwasserstoffakzeptor dient. Es können tertiäre Amine, wie Pyridin, die methylierten Pyridine, Chinolin oder tertiäre Alkylamine, wie Triethylamin, verwendet werden, wobei Pyridin bevorzugt ist.

Das Phosphor- oder Antimonchlorid wird im Überschuß, beispielsweise in einem solchen von 1/10 bis 2 Mol je Mol Oxazolinazetidinon eingesetzt. Das tertiäre Amin, beispielsweise das bevorzugte Pyridin, wird in einer Menge verwendet, die der des Phosphor- oder Antimonchlorids äquimolar ist.

Für die Umsetzung wird das Chlorid zu einer Lösung des Oxazolinazetidinons in dem inerten Lösungsmittel gegeben. Dann wird das tertiäre Amin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Reaktion gerührt oder geschüttelt. Das Dichlorprodukt wird durch Verdünnen des Reaktionsgemische mit Wasser oder Salzlösung bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur und vorzugsweise bei 0 bis 5 ⁰C, und Abtrennen der das Produkt enthaltenden organischen Schicht, die gewaschen, getrocknet und eingedampft wird, als Rückstand erhalten.

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2809523

Das bei der Chlorierung gebildete 3ß-(alpha-Chlorimino)-4alphachlorazetidin-2-on wird einer Reduktion mit einem Organozinnhydrid unter den Bedingungen einer Reduktion mit freien Radikalen, die mit Azobisisobutyronitril initiiert wird, unterworfen. Durch die Reduktion werden die beiden Chloratome durch Wasserstoffatome ersetzt, wodurch das Deschlorazetidin-2-on entsteht, ein 1-/alpha-(Methyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethoxycarbonyl)-4-benzyloxy-, -4-methoxybenzyloxy- oder -diphenylmethoxybenzyl/-3ß-benzyliden(oder -alkyliden)-aminoazetidin-2-on der Formel I, worin Z und Z¹ Wasserstoff bedeuten.

H I Fi-C=N-J-J j _#___#

jL—k-C—·^ /«-ORa COORi

Die Reduktion wird in einem inerten Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Aromatische Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und die Xylole sind geeignete Medien für die Umsetzung. Toluol ist ein bevorzugtes Lösungsmittel.

Beispiele für verwendbare Organoζinnhydride sind die Trialkylzinnhydride, wie Tri-(n-butyl)-zinnhydrid, Tri-(n-propyl)-zinnhydrid, Trimethylzinnhydrid und Triethylzinnhydrid; die Triarylzinnhydride, wie Triphenylzinnhydride und Tri-(p-tolyl)-zinnhydrid und die gemischten Alkyl- und Alkylarylζinnhydride, wie Di-(n-buty1)-phenylzinnhydrid, Dimethylethylzxnnhydrid und Diphenylmethylzinnhydrid.

Ein bevorzugtes Zinnhydrid ist Tri-(η-butyl)-zinnhydrid.

Das Organozinnhydrid wird in einem molaren Verhältnis von 2:1, d. h. von 2 Mol Organozinnhydrid je Mol 3ß-(alpha-Chlorimino)-4alpha-chlorazetidin-2-on verwendet. Ein geringer Überschuß des Zinnhydrids kann ohne nachteilige Folgen für das Reaktionsprodukt verwendet werden und wird verwendet, wenn Spurenmengen Wasser zugegen sind.

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1Λ

Das Azobisisobutyronitril, das formal als 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) bezeichnet wird und der folgenden Strukturformel

(CH,)--C-N=N-C-(CH-J₉ CN CN

entspricht, wird bei der Reduktion in einer dem Zinnhydrid äquimolaren Menge verwendet.

Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 65 und 85 ⁰C, vorzugsweise bei 70 ⁰C, durchgeführt.

Die Umsetzung wird durch Zugabe des Organozinnhydrids und des Azobisisobutyronitrils zu einer Lösung des 3ß~ (alpha-Chlorbenzylidenamino)- oder 3ß-(alpha-Chloralkylidenamino)-4alphachlorazetidin-2-ons in dem trockenen aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol, bei oder etwa bei Zimmertemperatur bewirkt. Frisch destillierte Lösungsmittel sind bevorzugt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf eine Temperatur zwischen 65 und 85 ⁰C erwärmt. Während der Reaktion soll atmosphärische Feuchtigkeit vorzugsweise ausgeschlossen werden, was durch Aufrechterhaltung einer Stickstoffatmosphäre erreicht werden kann. Der Reaktionsverlauf kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.. Nach dem Ende der Umsetzung wird das Gemisch mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat, verdünnt und mit verdünnter Base und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen wird das 3ß-Benzylidenaminoazetidin-2-on oder -Alkylidenaminoazetidin-2-on erhalten, das aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, beim Abkühlen in kristalliner Form ausfällt.

Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Oxazolinazetidinon wird folgendermaßen hergestellt. L-Cystein wird mit überschüssigem Aceton oder Diethylketon auf Rückflußtemperatur erwärmt, wodurch eine 2,2-Dialkyl-3-acylthiazolidin-4-carbonsäure mit L-Konfiguration gebildet wird. Diese Verbindung wird mit einem Ester von D-4-Hydroxyphenylglycxn mit geschützter Hydroxylgruppe zu dem entsprechenden Amid umgesetzt, wie dies in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt ist.

COOR1

J ).-0-R₂ )

COORi

IV

In diesen Formeln haben R, R₁, R„ und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Herstellung des Amids IV erfolgt durch Umsetzung des mit 1-Hydroxybenztriazol gebildeten aktiven Esters der Thiazolidin-4-carbonsäure mit dem veresterten und an der Hydroxylgruppe geschützten Phenylglycin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.

Das Thiazolidinamid IV wird, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, in das cyclische Thiazolidinazetidinon übergeführt.

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Reaktionsschema

IV + Benzoylperoxid

	O	R'	ν	*". «*
\	Il R-C-	f ·-	•	"•O-C0
/		I

NH

CH-·^ S COORi

HCI \ o ^R\

Il /
R-C-N

C=O
I

NH

*CI

CH·^ S COORi

VI Na(H) \

R-O

O \Λ'

·ν

0OR1

VII

R¹ steht für -CH₃ oder -C₃H₅

8 37/0767

Wie dargestellt, wird das Thiazolidinamid zuerst durch Umsetzung mit Benzoylperoxid in das 5alpha-Benzoat V übergeführt. Die Umsetzung wird durch Erwärmen des Amids in einem inerten Lösungsmittel mit Benzoylperoxid bewirkt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform. Benzoylperoxid wird im Überschuß verwendet, vorzugsweise in einem Überschuß von 2 bis 4 Mol.

Das 5alpha-Benzoat V, das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial· abgetrennt werden kann, wird dann mit Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -20 und 0 ⁰C zu dem entsprechenden 5alpha-Chlorthiazolidinamid der Formel VI umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem chlorierten Kohlenwassertoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und das Fortschreiten der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.

Bei der Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder 1,5-Diazabicyclo_/5.4.C)/-undec-5-en (DBU) unter wasserfreien Bedingungen erfährt die 5alpha-Chlorverbindung VI Ringschluß zum bicyclischen Thiazolidinacetidinon der Formel VII.

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Die Cyclisierung zu VII wird bei einer Temperatur zwischen O und 30 ⁰C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die oben in Verbindung mit den vorangegangenen Reaktionen erwähnten, nämlich die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und Dichlorethan. Das Cyclisierungsprodukt VII wird zur Weiterverwendung am besten durch Chromatographieren an Kieselgel gereinigt. Benzol und Benzol/Ethylacetat in abgestuften Verhältnissen bis 7:3 (Volumen/Volumen) eignen sich als Elutionsmittel bei der chromatographischen Reinigung der Verbindung der Formel VII.

Während der oben beschriebenen Herstellung des Thiazolidinazetidinons kann bei der Ringschlußreaktion von VI zum bicyclischen Thiazolidinazetidinon der Formel VII eine Epimerisierung eintreten. Das mit D-Phenylglycin hergestellte 2,2-Dialkyl-3-acyl-5-chlorthiazolidin-4-carboxamid VI hat z.B. die D-Konfiguration. Der Ringschluß von VI zu VII wird von einer Epimerisierung am Asymmetriezentrum begleitet, die zur Bildung von VII als Mischung der D- und L-Isomeren führt. Das gewünschte D-Isomere kann durch fraktionierte Kristallisation von dem L-Isomeren getrennt werden. Beispielsweise fallen aus einer Lösung der isomeren Mischung in Ethylacetat beim Abkühlen und Stehenlassen zuerst Kristalle des weniger löslichen D-Isomeren aus, und das Filtrat liefert beim Verdünnen mit Petrolether einen kristallinen Niederschlag aus dem L-Isomeren.

8 0 9 8 3 7/0767

Stattdessen kann das L-Isomere durch Lösen der Mischung in Pyridin in einer Konzentration von 50 bis 100 mg/ml und bei einer Temperatur von 20 bis 30 ⁰C und Verdünnen der Lösung mit Wasser in einer Menge von 10 bis 50 Volumenprozent in das gewünschte D-Isomere umgewandelt werden. Vorzugsweise wird das Verfahren in Pyridin mit einem Wassergehalt von 15 Volumenprozent und einer Konzentration an Thiazolidinazetidinon von 50 bis 75 mg/ml durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist das D-Thiazolidinazetidinon das am wenigstens lösliche der beiden Isomeren und fällt selektiv aus der Mischung aus.

Durch Hochdruckflüssigchromatographie kann das Verhältnis von D- zu L-Thiazolidinazetidinon bestimmt werden; es beträgt etwa 70:30. Wenn das D-Isomere aus der Lösung ausfällt, erfolgt Epimerisierung, und das L-Isomere geht zur Aufrechterhaltung des Verhältnisses von 7O:3O in die D-Konfiguration über. Hierdurch entsteht mehr D-Isomeres, das weiter ausfällt.

Das Thiazolidinazetidinon wird mit Mercuriacetat in einem wäßrigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 25 bis 100 ⁰C zu dem Oxazolinazetidinon der Formel II umgesetzt. 1 bis 4 Mol Mercuriacetat je Mol Thiazolidinazetidinon ist ein gut geeignetes Verhältnis der Reaktionsteilnehmer, doch können auch überschüssige Mengen an Mercuriacetat verwendet werden. Vorzugsweise werden 2 Mol Mercuriacetat je Mol Ausgangsmaterial eingesetzt. Zu verwendbaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln gehören die Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und der Dimethylether von Ethylenglykol, die niederen Alkohole wie Methanol und Ethanol und die Nitrile, wie Acetonitril. Die in dem organischen Lösungsmittel gelöste Wassermenge ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, und im allgemeinen eignen sich 10 bis 60 Volumenprozent Wasser. Das bevorzugte wäßrige Lösungsmittel ist wäßriges Tetrahydrofuran mit einem Wassergehalt von 10 bis 60 %.

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2 S O 9 b 2

Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen auf einem Dampfbad durchgeführt werden.

Ehe das Oxazolxnazetxdxnon als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet wird, soll es von Verunreinigungen möglichst frei sein. Deshalb wird das Reaktionsgemisch nach der Umsetzung zur Entfernung von unlöslichen Stoffen filtriert, und das Filtrat wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Hierfür eignen sich Lösungsmittel wie Ethylacetat, Amylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch das Oxazolinazetidinon als Rückstand erhalten wird, der sich für die weitere Verwendung eignet. Das Produkt kann aber auch durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Diethylether, in kristalliner Form erhalten werden.

Das bei der oben beschriebenen Umsetzung gebildete Oxazolxnazetxdxnon entspricht der Formel II und ist formal als 7-0xo-3-alkyl(phenyl oder benzyl)-alpha-(4-benzyloxy-, -p-methoxybenzyloxy- oder -diphenyImethyloxy-pheny1)-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0/-hept-2-en-6-essigsäure-methyl-, -benzyl-, -4-methoxybenzyl- oder -diphenylmethylester zu bezeichnen.

Die Verbindungen der Formel I, sind wie bereits erwähnt, wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Nocardicin.

So kann das 3ß-Iminoazetidin-2-on der Formel I, worin Z und Z¹ Wasserstoff bedeuten, unter sauren Bedingungen in das 3ß-Aminoazetidin-2-on, Nocardicingerüst, der Formel VIII übergeführt werden.

^Η2Ν"Π· s~

>—N-C- ·( >-0Fte VIII

c/ ι -V=.'

COORi

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2SÜ9529

Das 3ß-Benzylidenaminoazetidin-2-on oder 3ß-Alkylidenaminoazetidin-2-on (I, Z=Z^I=H), das für die Entfernung der Benzal- oder Alkylidengruppe durch Säure verwendet wird, kann gereinigte kristalline Substanz oder rohe Substanz sein. Das 3ß-Aminoazetidinon VIII wird in Form des Salzes mit der verwendeten Säure erhalten. Zu verwendbaren Säuren gehören die Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und die organischen Sulfonsäuren, wie die niederen Alkylsulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und Propansulfonsäure, die aromatischen Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, die Toluolsulfonsäure und alpha- oder ß-Naphthalinsulfonsäüre·. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Zur Durchführung der Umsetzung wird das 3ß-Iminoazetidin-2-on in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem Ester, wie Ethylacetat oder Amylacetat, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Tr ichlorethan gelöst, und die Lösung wird mit überschüssiger Salzsäure, z.B. 1n Salzsäure, geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch das 3ß-Aminoazetidin-2-on(VTII)-hydrochlorid erhalten wird. Das Produkt kann durch Verreiben mit Petrolether oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Die Entfernung der Benzal- oder Alkylidengruppe unter Bildung des 3ß-Aminoazetidin-2-ons kann auch auf folgende Weise durchgeführt werden. Das Rohprodukt der Zinnhydridreduktion wird in Diethylether gelöst und in einer Mischung aus Eis und Wasser auf O bis 5 ⁰C abgekühlt. Durch die kalte Lösung wird unter Rühren Chlorwasserstoff geleitet. Die Lösung wird dann unter weiterem Rühren auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Danach wird sie im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 3ß-Aminoazetidinon-hydrochlorid wird durch Verreiben mit Diethylether oder Petrolether gereinigt.

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28Ü9b29

Vorzugsweise wird rohes 3ß-Iminoazetidin-2-on mit p-Toluolsulfonsäure in VIII übergeführt. Beispielsweise wird das 3ß-Iminoazetidin-2-on in Ethylacetat gelöst und mit einem geringen Überschuß an p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Benzalgruppe wird rasch entfernt, was an dem Verschwinden des Imins bei der Dünnschxchtchromatographie (Kieselgel, Benzol/Ethylacetat, 7:3) zu erkennen ist. Beim Stehenlassen oder Abkühlen fällt das p-Toluolsulfonat des 3ß-Aminoazetidin-2-ons in kristalliner Form aus.

Die 3ß-Aminoazetidin-2-onsalze lassen sich leicht in die freien Amine der 3ß-Aminoverbindung VIII überführen. Das Salz wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, gelöst, und die Lösung wird kräftig mit einer wäßrigen Lösung einer Base, z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wodurch das freie Amin VIII als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene 3ß-Aminoazetidin-2-on ist im allgemeinen für die Herstellung von Nocardicin genügend rein, doch kann es, falls gewünscht, durch Chromatographie an Kieselgel weiter gereinigt werden.

Der 3ß-Aminoazetidin-2-onester der Formel VIII weist ein Asymmetrizentrum am alpha-Kohlenstoffatom auf, das an das Stickstoffatom des Azetidinrings gebunden ist. Die Verbindungen der D-Konfiguration ist bevorzugt. Deshalb ist das 3ß-Iminoazetidin-2-on der Formel I (Z=Z'=H) mit der D-Konfiguration bevorzugt. Die Verbindungen werden durch Verwendung des D-Isomeren des Oxazolinatezidinons als Ausgangsmaterial erhalten.

Das an der Hydroxylgruppe geschützte und veresterte Nocardicingerüst VIII wird mit einem an der Aminogruppe geschützten Ester von 4-(D-3-Amino-3-carboxypropoxy)-phenylglyoxylsäure-O-acyloxim zu dem amino-, carboxy- und hydroxygeschützten Nocardicin acyliert, was durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht wird.

80 9 837/0767

ο ο

Re-O-C-GH-CHa-CHa-O-^ /«-Q-C-OH + VIII

N-H Kl-O-C-Rs

Ry

O OH

R6-0-C-CH-CH2-CH2-0-·^ \·~0~C—Ν-»—f

/l-4-cH-.f Vor-

I ·=· Il

N-H N

R₇ C-C(O)Re ^C00Ri

N-H ^H Cf \ \—m

I I

R₆ steht für eine Carbonsäureschutzgruppe, die sich

unter sauren Bedingungen leicht entfernen läßt, beispielsweise eine Diphenylmethyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl- oder Phthalimidomethylgruppe,

R₇ bedeutet eine Aminoschutzgruppe, beispielsweise

die t-Butyloxycarbonylgruppe,

R₁ und R₂ haben die oben angegebenen Bedeutungen und

Rg bedeutet eine Acetyl-, Chloracetyl oder Dichloracetylgruppe.

Die oben wiedergegebene Acylierung zu dem FR 1923-Vorläufer kann durch Verknüpfen des Glyoxylsäure-O-acyloxims mit der

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- ^ - 2809523

freien 3ß-Aminogerüstverbindung VIII in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids oder durch Ausbildung eines gemischten Anhydrids der Säure und Umsetzung des Anhydrids mit dem 3ß-Aminogerüst in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt werden.

Das bevorzugte Acylierungsverfahren ist das erstgenannte, wobei die Säure mit dem Amingerüst mit Hilfe eines Kondensationsmittels kondensiert wird. Beispielsweise wird der 3ß-Aminogerüstester VIII in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran mit dem aminogeschützten und carboxygeschützten Phenylglyoxylsäure-O-acetyloxim in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines geringen Überschusses eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Erzielung bester Ergebnisse praktisch wasserfrei gehalten. Die Reaktion erfolgt unter Rühren etwa bei Zimmrtemperatür. Nach vollständiger Umsetzung wird vom unlöslichen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das geschützte Nocardicin wird aus dem Filtrat gewonnen.

Durch Entfernung der Schutzgruppen wird das geschützte Nocardicin in Nocardicin übergeführt. Das geschützte Nocardicin der oben angegebenen Formel, in der R₁ und R„ Benzylgruppen, R_ß eine Diphenylmethylgruppe, R₇ die t-Butyloxycarbonyl(BOC)aminoschutzgruppe und R„ eine Acetylgruppe bedeuten, wird beispielsweise zuerst bei etwa Zimmertemperatur mit Trifluoressigsäure umgesetzt, wodurch die Diphenylmethylestergruppe R, , die BOC-Gruppe R₇ und die O-Acety!gruppe des Oxims entfernt werden. Danach werden die Benzylgruppen R₁ und R₃ durch Behandlung des teilweise entblockierten Moleküls mit Aluminiumchlorid in einem inerten Lösungsmittel, das Anisol enthält, entfernt.

Die Acylierung kann aber auch mit einem gemischten Anhydrid der Phenylglyoxylsäure durchgeführt werden. Geeignete gemischte Anhydride können mit Chloramexsensäuremethyl- oder -isobutylester hergestellt werden. Die Acylierung des Amino-

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h -

gerüstesters VIII wird bei 5 bis 25 ⁰C unter Rühren in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines t-Amins, vorzugsweise von Triethylamin durchgeführt. Bei der Umsetzung werden praktisch wasserfreie Bedingungen aufrechterhalten.

Das Acylierungsprodukt wird durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem inerten wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptor in das Oxim übergeführt, wodurch das veresterte und an der Aminogruppe geschützte Nocardicin gebildet'wird. Anschließend an die Oximbildung werden die Estergruppen R_fi und R₁, die Aminoschutzgruppe R₇ und die Hydroxylschutzgruppe R„ entfernt, wodurch das Antibiotikum Nocardicin erhalten wird.

Die zur Acylierung des Nocaridingerüsts verwendete, an der Aminogruppe geschützte und veresterte Phenylglyoxylsäure wird folgendermaßen hergestellt. Ein an der Aminogruppe geschütztes D-Methioninsalz der Formel

O H

M I

NH

R-,

worin beispielweise M für Dicyclohexylammonium steht und R-die obenangegebene Bedeutung hat, wird in den Trimethylsilylester übergeführt und mit einem Alkyl- oder Benzyliodid, z. B. mit Methyliodid am Schwefelatom alkyliert. Das Alkylsulfoniumiodid der Formel

??
(CH₃)₃S1-0-C-C-CH₂-CH₂-S-CH₃

NH CH₃ *7

809837/0767

wird in einem inerten Lösungsmittel mit Kalium-t-butoxid zu dem cyclischen, an der Aminogruppe geschützten D-Homoserinlacton der Formel ,,

D R7-N-

•
Il
0

umgesetzt. Das Lacton wird mit einem Alkalihydroxid zu dem aminogeschützten D-Homoserinalkalisalz der Formel

H H

R₇-N-C-CH₂-CH₂-OH COOM¹

worin M¹ Natrium oder Kalium bedeutet, hydrolysiert, und letzteres kann mit Diphenylmethylbromid verestert werden. Das veresterte D-Homoserin wird dann mit einem 4-Hydroxyphenylglyoxylsäureester, beispielsweise dem p-Nitrobenzylester, in einer Umsetzung verknüpft, die mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat durchgeführt wird und zu dem an der Aminogruppe geschützten Diester der Formel

OH 0

Il I /·—·>. Il

CO^ C

^ /»-C-COO-CHa-·' I ·=■ ·=·

NH

R₇

führt. Die p-Nitrobenzylestergruppe wird durch Reduktionsverfahren selektiv entfernt, bei welchen die andere Estergruppe R,, die eine säurelabile Estergruppe ist, praktisch unverändert bleibt.

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Die p-Nitrobenzylestergruppe kann beispielsweise durch Reduktion mit Natriumsulfid entfernt werden. Die säurempfindliche Estergruppe R_fi, z.B. die Diphenylmethylgruppe, wird unter den Reduktionsbedingungen nicht angegriffen. Das Produkt der selektiven Esterpaltung, die Phenylglyoxylsäure, entspricht der Formel

OH 0

Il I .·—% Il

Re-O-C-C-CH₂-CH2-O-»( N-C-COOH I ·=·

NH
I
R?

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Die in diesen Beispielen verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen: 0 = Phenyl, TLC = Dünnschichtchromatographie/ TMS = Tetramethylsilan, BOC =t-Butyloxycarbonyl, T60 = Varian Associates Model T60 Nuclear Magnetic Spekctrometer und in Bezug auf die nuclearmagnetischen Spektren, s = Singulett, d = Dublett, m = Multiplett, q = Quartett und t = Triplett.

Präparat 1

Herstellung von 7-Oxo-S-phenyl-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxa-2,6-diazabicyclo^3.2 .(3/hept-2-en-6-essigsäurebenzylester

Zu einer Lösung von 2,29 g 2-Benzoyl-3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-4-thia-2,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-6-essigsäurebenzylester in 230 ml Tetrahydrofuran und 230 ml Wasser werden unter Rühren 4,58 g Mercuriacetat gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Hilfe von Talkum filtriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird getrocknet, mit Kohle behandelt und eingedampft, wodurch das Reaktionsprodukt als

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2809523

ZS

rohes öl erhalten wird. Dieses öl wird in der kleinstmöglichen Menge Diethylether gelöst, und die Lösung wird mit einigen Kristallen des Produkts angeimpft. Das Produkt 7-Oxo-3-phenylalpha-(4-bensyloxyphenyl)-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.O/hept-2-en-6-essigsäurebenzylester kristallisiert aus der Lösung aus. Es wird abfiltriert und getrocknet. Es wird eine erste Ausbeute von 1,03 g erhalten, und das Filtrat ergibt weitere 0,24 g Produkt, das mit einem Rückstand verunreinigt ist. Das nmr-Spektrum des Produkts der ersten Ausbeute steht mit der im folgenden angegebenen Strukturformel des gebildeten Oxazolinazetidinons in Übereinstimmung.

Il
0

nmr (CDCl₃, TMS): 5,00 (s, CH₃), 5,20 (s, CH₃), 5,30

(d, CH), 5,50 (s, CH), 6,30 (d, CH) und 6,70-7,75 (m, aromatisches H) delta.

Präparat 2

Herstellung von 7-Oxo-3-phenyl-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxa-2, 6-diazabicyclo/3.2.0_/hept-2-en-6-essigsäurebenzylester

Eine Suspension von 500 mg des Thiazolidxnazetidinons, 2-Benzoyl-3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-4-thia-2,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-6-essigsäurebenzylester in feuchtem Methanol wird auf dem Dampfbad bis zur Erzielung einer Lösung

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erwärmt. Nach Zugabe von 600 mg Mercuriacetat wird das Erwärmen auf dem Dampfbad noch 10 Minuten fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird durch eine Filterhilfe abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit wäßrigem Natriumbisulfit gewaschen, und infolge der Bildung einer Emulsion wird die Mischung durch Filterhilfe filtriert. Die organische Schicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt und mit wäßrigem Natriumbisulfit und Salzlösung gewaschen, getrocknet, mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wodurch 447 mg rohes Oxazolin erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten gereinigt, wobei Benzol/Ethylacetat (7:3, Volumen/Volumen) zur Entwicklung verwendet wird. Auf diese Weise werden 263 mg des gereinigten Oxazolins 7-Oxo-3-phenyl-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.O/hept-2-en-6-essigsäurebenzylester erhalten.

Beispiel 1

Herstellung von 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzyl/-3ß- (alpha-chlorbenzylidenamino) ^alpha-chlorazetidin^-on

500 mg (0,95 mMol) des nach Präparat 1 erhaltenen Oxazolinazetidinons (erste Ausbeute) werden in 100 ml trockenem Methylenchlorid, das unter Stickstoff gehalten wird, gelöst und unter Rühren mit 600 mg (2,90 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Nach Zugabe von 0,23 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird durch TLC an Kieselgel verfolgt, wobei Benzol/Ethylacetat (7:3, Volumen/Volumen) verwendet wird. Nach 1,5 Stunden hat praktisch das gesamte Ausgangsmaterial reagiert, und das Produkt erscheint auf dem TLC als rascher wandernde Substanz mit einem Rf-Wert von etwa 0,9.

Das Reaktionsgemisch wird in einem Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt und in eiskalte Salzlösung gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit kalter Salzlösung gewaschen,

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a*- 2809b29

getrocknet, mit Kohle behandelt und dann eingedampft, wodurch 48O mg "!-/alpha- (Benzyloxycarbonyl) -4-benzyloxybenzyJ./-3ß-(alpha-chlorbenzylidenamino)-4alpha-chlorazetidin-2-on als weißer Schaum erhalten werden. Das nmr-Spektrum des Produkts steht in Übereinstimmung mit seiner Strukturformel.

Cl

*C-O-CHz0 Il
0

nmr (CDCl₃, TMS): 5,02 (s, CH₂), 5,24 (s, CH₃), 5,36

(s, CH), 5,42 (d, CH), 5,58 (d, CH), und 6,82-8,08 (m, aromatisches H) delta.

Beispiel 2

Herstellung von 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzyl/-3ß-benzylidenaminoazetidin-2-on

48O mg (0,845 mMol) des nach Beispiel 1 erhaltenen Dichlorprodukts werden in 10 ml frisch destilliertem trockenem Toluol gelöst und mit 0,423 ml (1,69 mMol) Tri-(η-butyl)-zinnhydrid und 280 mg (1,69 mMol) Azobisisobutyronxtril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 70 ⁰C 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Dann wird sie nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Salzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach einer Kohlebehandlung wird die Mischung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und filtriert. Der 485 mg ausmachende rohe Rückstand wird in Toluol gelöst und gekühlt. Eine kristalline Verunreinigung wird

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- 2-4 -

as

abfiltriert, und das FiItrat wird zur Trockne eingedampft, wodurch 350 mg des Deschlorazetidinons der im folgenden angegebenen Formel erhalten werden.

C-O-CHsr-0

It
O

nmr (CDCl₃, TMS): 3,31 (q, CH), 3,98 (t, CH), 4,98 (s,

CH₂), 5,17 (s, CH₂), 4,8O (q, CH), 5,67 (s, CH), 6,8O-7,8O( m, aromatisches H), und 8,33 (s, CH) delta.

Beispiel 3

Verwendung von 3ß-Benzylidenaminoazetidin-2-on zur Herstellung von Nocardicin

350 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen Deschlorazetidinons werden in 100 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird kräftig mit 30 ml 1n Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, mit Kohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und filtriert, wodurch 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzyl./-3ß-aminoazetidin-2-on-hydrochlorid erhalten wird.

Das Hydrochlorid wird in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet,

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mit Kohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und zweimal an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat in abgestuften Verhältnissen chromatographiert. Dadurch werden 100 mg des 3ß-Aminoazetidinons erhalten.

nmr (CDCl₃, TMS): 1,67 (s, NH₃), 2,8O (m, CH), 3,86 (m, CH),

4,21 (m, CH), 5,06-(s, CH₃), 5,18 (s, CH₃),

5,59 (s, CH) und 6,80-7,40 (m, aromatisches H) delta.

Zu einer Lösung von 100 mg (0,24 mMol) 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzy_l/-3ß-aminoazetidin-2-on in 10 ml trockenem Methylenchlorid werden 142 mg (0,24 mMol) 4-/3-(t-Butyloxycarbamido)-3-(dxphenylmethoxycarbonyl)-propoxyy-phenylglyoxylsäure-O-acetyloxim und 49_f5 mg (0,24 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben, und die Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und im Vakuum eingedampft, und durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (1:1, Volumen/Volumen) werden 60 mg Produkt isoliert. Das Acylierungsprodukt entspricht der folgenden Formel:

0
II
0 N-O-C-CHa

Vh-o-C-CH-CHz-CHs-O-·^ ^•-C-C-N-t—f

NH . 0 tf \_H

BOC COOCHsJZf

60 mg des Acylxerungsprodukts werden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird 2 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird

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- ie -

mit Diethylether verrieben und ergibt 36 mg des teilweise entblockierten Produkts 3ß-/4-O-Amino-S-carboxypropoxy)-2-hydroximino-2-phenylacetamido_/-1-/alpha-(benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzyl/-azetidin-2-on.

36 mg dieses Produkts werden unter Rühren in 2 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf etwa O ⁰C abgekühlt. Zu der kalten Lösung wird tropfenweise eine Mischung aus 51 mg Aluminiumchlorid (0,045 mMol),48 mg Anisol (0,415 mMol) und 2 ml Nitromethan gegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, und das Methylenchlorid und das Nitromethan werden bei Zimmertemperatur im Vakuum verdampft. Nach Zugabe von 14 ml Wasser zu dem Konzentrat wird der pH-Wert mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf 6,9 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird durch Säulenchromatographie an Aktivkohle (Pittsburgh 12-40 mesh, 168 - 420 Mikron) entsalzen. Die Säule wird zuerst mit 100 ml Wasser unter Auffangen der Fraktionen 1 bis 14 und dann mit 200 ml Wasser/Aceton/Ammoniumhydroxid 100:100:1, Vol/Vol, unter Gewinnung der Fraktionen 15 bis 50 eluiert. Die Fraktionen werden gefriergetrocknet.

Fraktionen	Gewicht
1 - 14	135 mg
16-20	8 mg
21 - 50	9,5 mg

Produkt

Salze Nocardicin unreines Nocardicin

Bioautogramme des erhaltenen Nocardicins zeigen, daß es mit authentischem Nocardicin identisch ist. Die auf den Bioautogrammen zum Nachweis verwendeten Mikroorganismen sind Serratia marcescens und Bacillus steriothermophilus.

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Claims

P a t e η t a η s ρ r ü σ h e

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

Z
R-C=N-?- Ψ

<
I er=:*

COQRi

worin bedeuten?

R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

einen Phenyl— oder Benzylrest,

R₁ einen Methyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylrest,

R_ einen Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylrest und

Z und Z¹ beide Wasserstoff oder beide Chlor.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R einen Phenylrest, R₁ und R₂ beide Benzylreste und Z und Z¹ beide Wasserstoff bedeuten.

ORIGiMAL INSPECTED

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2SÜ9Ö29

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß in ihrer Formel R einen Phenylrest, R₁ und R₂ beide Benzylreste und Z und Z¹ beide Chlor bedeuten.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in D-Konfiguration vorliegt.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oxazolxnazetidxnon der Formel

II,

COORi

worin R, R- und R~ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins zu einer Verbindung der Formel I, worin Z und Z' Chlor bedeuten, umgesetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Dichlor-3ß-Iminoazetidin-2-on in einem inerten Lösungsmittel mit einem Organozinnhydrid der Formel

?3
R₄-Sn-H ^irt

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28Ö9529

worin R₃, R^ und R₅, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder methyl- oder chlorsubstituierte Phenylreste bedeuten, in Gegenwart von Azobisxsobutyronitril unter Bildung eines Deschlor-3ß-iminoazetidin-2-ons der Formel I, worin Z und Z¹ Wasserstoff bedeuten, erwärmt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung mit dem Chlorierungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 und 45 ⁰C, insbesondere zwischen 20 und 25 ⁰C, durchgeführt wird«

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet , daß ein 0,1- bis 2-molarer Überschuß des Chlorierungsmittels verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Antimonpentachlorid oder Antimontrichlorid als Chlorierungsmittel verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß Phosphorpentachlorid als Chlorierungsmittel verwendet wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Erwärmen mit einem Organozinnhydrid bei einer Temperatur zwischen 65 und 85 ⁰C, insbesondere bei 70 ⁰C, durchgeführt wird.

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11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß 1 Mol des Dichlor-3ß-iminoacetidin-2-ons mit 2 Mol des organischen Zinnhydrids erwärmt wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Tri-(η-butyl) zinnhydrid als Organozinnhydrid verwendet wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxazolinazetidinon in der D-Konfiguration verwendet wird.

14. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmaterial 7-0xo-3-phenyl-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxa-2,6-diazabicyclo-/3.2.O/hept-2-en-essigsäurebenzylester und als tertiäres Amin Pyridin verwendet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß das nach Anspruch 14 erhaltene 1-/alpha- (Benzyloxycarbonyl) -4-benzyloxybenzyjL/-3ß- (alphachlorbenzylidenamino)-4alpha-chlorazetidin-2-on mit Tri-(n-butyl)· zinnhydrid in Gegenwart von Azobisisobutyronitril erwärmt wird.

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