<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formeln
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy, R2 eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei, wenn R1 Methylendioxy bedeutet, m die Zahl 1 darstellt, ihrer Antipoden, Racemate und Säureadditionssalze hievon, durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R,R und m die obige Bedeutung haben, ihrer Antipoden oder Racemate hievon, sowie, gewünschtenfalls, Uberführung einer erhaltenen Base in ein Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung unter Verwendung einer organischen oder anorganischen Säure durchführt.
Der Ausdruck"niedere Alkylgruppe"bedeutet hierin eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgruppe u. dgl. ; die Äthylgruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen, worin der Ausdruck "nieder Alkyl" die obige Bedeutung hat. Niederes Alkenyl bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Vinyl-, Propenyl-, Butenylgruppe u. dgl. ; die Vinylgruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Halogenatome wie Brom, Chlor, Fluor und Jod.
Die Verbindungen der obigen Formeln a) und (11) sind neue Verbindungen, ausgenommen diejenigen, worin (R) Wasserstoff oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe in Stellung 6' und R2 die Vinyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formeln (1) und (11) haben eine antimalaria und antiarrhythmische Wirkung. Sie können auch durch Behandlung mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie etwa einem Dialkylaluminiumhydrid, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid, in die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
worin R, round m die obige Bedeutung haben, übergeführt werden.
DieReduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obgleich höhere oder niedere Temperatu- ren ebenfalls angewendet werden können. Vorzugsweise werden Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa
50 C verwendet. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydro- furan, Dioxan u. dgl., durchgeführt werden.
Die Überführung der 4- {3- [1-Halogen-3 (R) -alkyl- (oder alkenyl)-piperid-4 (R)-yl]-1-oxopropyl}-ehi- nolinderivate der Formel (MI), Antipoden oder Racemate hievon, in die entsprechenden epimeren 4- [5 (R)- - Alkyl (oder alkenyl) -4 (S) -quinuclidin-2 (R) -ylcarbonyl] -chinolinderivate der Formel (I), Antipoden oder Ra- cemate hievon und die 4- [5 (R) -Alkyl (oder alkenyl) -4 (S) -quinuclidin-2 (S) -yl-carbonyl] -chinolinderivate der
Formel (il), Antipoden oder Racemate hievon, erfolgt unter sauren Bedingungen unter Verwendung eines Cy- clisierungsmittels.
Als Beispiele für solche Cyclisierungsmittel werden anorganische oder organische Säu- ren, also Mineralsäuren wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure, starke A lkancarbonsäuren, wie Trichlor- essigsäure oder Trifluoressigsäure oder Gemische hievon wie Essigsäure/Schwefelsäure, genannt. Die Re- aktion kann bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 50 C, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform oder eines Äthers, beispielsweise Diäthyläther, Dioxan u. dgl., durchgeführt werden.
Wie bereits erwähnt, ergibt die Cyclisierung ein Gemisch der epimeren Verbindungen der Formel (I) und (II), welches in die entsprechenden Epimeren aufgetrennt werden kann unter Verwendung von bekannten Verfahren, wie etwa Kristallisation u. dgl.
Gemäss dem bekannten Verfahren von Rabe (Beilstein, 1. Erg. 25. Bd., S. 480) wird aus Cinchotoxin N. Bromcinchotoxin gebildet und dieses alkalisch (in Na-Äthylatlösung) mit 46% iger Aus beute zu Cinchoninon (tatsächlich aber zu einem Gemisch von Cinchoninon und Cinchonidinon) zyklisiert, wobei eine Gesamtausbeute von etwa 25% erzielt wird.
Gegenüber diesem Stand der Technik konnte nicht erwartet werden, dass eine saure Zyklisierung zielführend wäre. Die erfindungsgemässe saure Zyklisierung liefert nun überraschenderweise sogar Ausbeuten zwischen etwa 55% und fast quantitativen Ergebnissen, ergibt somit einen wesentlichen technischen Fortschritt.
Gemäss bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens der Erfindung wird N-Chloro-dihydrochinotoxin bzw. Antipoden oder Racemate hievon in das epimere Dihydrochinidinon und Dihydrochininon bzw. Antipoden oder Racemate hievon sowie N-Chloro-chinotoxin bzw. Antipoden oder Racemate hievon, in Chinidinon und Chininon bzw. Antipoden oder Racemate hievon, unter Verwendung der vorhergehend angegebenen Reaktionsbedingungen überführt.
Wie bereits vorhergehend erwähnt, sind die Verbindungen der Formeln (I) und (II) neue Verbindungen, ausgenommen diejenigen, worin (R.) jn Wasserstoff oder die Hydroxy-oder Methoxygruppe in Stellung 61 und R2 die Vinyl- oder Äthylgruppe darstellen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel (III), Antipoden, Racemate und Säureadditionssalze hievon, sind neue Verbindungen, ausgenommen diejenigen, worin (R) die Methoxygruppe in Stellung 6', R2 die Vinyl- oder Äthylgruppe und X Brom darstellen, und können wie folgt herge- stellt werden :
Cinchoninsäure-nieder Alkylester werden in Gegenwart einer Base, beispielsweise Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kalium-tert. butoxyd u. dgl. mit 3- [1- (Benzoyl-3 (R)-alkyl (oder alkenyl)-4(R)-piperidyl]-propionsäureester, Antipoden oder Racemate hievon, zu dem entsprechenden - [1- - Benzoyl-3 (R) -alkyl (oder alkenyl) -4 (R) -piperidyl-methyl] - ss-oxo-4-chinolin-propionsäureester, Antipoden oder Racemate hievon, umgesetzt.
Die Reaktion wird zweckmässig bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, obwohl auch niedere Temperaturen angewendet werden können. Ferner kann die Reaktion in einem inerten Lösungmittel, beispielsweise einem Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl., durchgeführt werden. Die Cinchoninsäure-nieder Alkylester sind bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen, welche leicht gemäss bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Die 3-[1-Benzoyl-3 (R) -alkyl (oder alkenyl)-4 (R)- - piperidyl]-propionsäureester sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen, welche leicht nach bekannten oder nach im folgenden Verfahren hergestellt werden können.
EMI2.1
nischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl. und bei Rückflusstemperatur oder einer Temperatur unterhalb Rückflusstemperatur in die entsprechenden 4- {3- [3 (R)-alkyl (oder alkenyl)-4 (R)-piperi- dyl]-l-oxopropyl}-ohinolinderivate umgewandelt.
<Desc/Clms Page number 3>
Die abschliessende N-Halogenierung dieser Verbindungen, Antipoden oder Racemate hievon zu den entsprechenden N-Halogenverbindungen der Formel (II), Antipoden oder Racemate hievon, wird unter Verwendung eines HalogeniermitteLs wie unterbromiger Säure, Natriumhypochlorit, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid u. dgl. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl., einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., oder einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol u. dgl., durchgeführt.
Die Herstellung der3- [l-Benzoyl-3 (R)-alkenyl-4 (R)-piperidin]-propionsäureester, Antipoden und Ra- cemate hievon, kann wie folgt durchgeführt werden :
3(R)-Äthyl-4(R)-piperidin-propionsäureester, Antipoden oder Racemate hievon, welche bekannte Verbindungen sind, werden unter Verwendung eines Chlorierungsmittels, wie beispielsweise N-Chlor-succinimid, N-Chloracetamid, Alkalimetallhypochlorid wie Natriumhypochlorid u. dgl. in die entsprechenden l-Chlor-3 (R)-äthyl-4(R)-piperidin-propionsäureester, Antipoden oder Racemate hievon überfuhrt.
Die Re- aktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol u.dgl., einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl., durchgeführt. Die Re- aktionstemperatur ist nicht kritisch ; vorzugsweise jedoch wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa - 20 und etwa +500C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 00C bis etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
Die anschliessende Überführung der erhaltenen l-Chlor-3- (R)-äthyl-4 (R)-piperidin-propionsäureester ihrer Antipoden oder Racemate, in die entsprechenden Salze der 3 (R)- (2-Chloräthyl)-4 (R)-piperidinpropion- säureester, Antipoden oder Racemate hievon, erfolgt durch UV-Bestrahlung, beispielsweise einer 200 W- Hannovia Quecksilber-Hoohdrucklampe. in einer Säure. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch ; sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa 00C und etwa Raumtemperatur.
Anschliessend werden die 3(R)-(2-Chloräthyl)-4(R)-piperidinpropionsäureester, Antipoden oder Racemate hievon, unter Verwendung eines Benzoylhalogenides, wie Benzylbromid oder Benzoylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol u. dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform u. dgl. oder einem Äther wie Di-
EMI3.1
dgl. indieentsprechendenl-Benzoyl-3 (R)- [2-chloräthyl-4 (R)-pipe-wird zwischen etwa PH 6 und etwa pH 9 gehalten unter Verwendung von beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch ; vorzugsweise jedoch liegt sie zwischen etwa 00C und etwa Raumtemperatur.
Sodann werden die erhaltenen 1-Benzoyl-3(R)-(2-chloräthyl)-4(R)-piperidin-propionsäureester, Antipoden oder Racemate hievon, unter Verwendung eines Alkalimetalljodides in einem inerten organischen Lö- sungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Acetonitril, einem Alkanol wie Methanol, Äthanol u. dgl., oder Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon u. dgl., in die entsprechenden 1-Benzoyl-3 -(1-jodäthyl)-4(R)-piperidin-propionsäureester, Antipoden oder Racemate hievon, umgewandelt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Vorzugsweise jedoch liegt sie zwischen etwa 0 C und etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Diese l-Benzoyl-3 (R)- (2-jodäthyl)-4 (R)-piperidin-propionsäureester, Antipoden oder Racemate hievon, werden anschliessend unter Verwendung einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären organischen Amins, wiePyridin, ss-Collidin, Dimethylformamid u. dgl., in die entsprechenden l-Benzoyl-3 (R)-vinyl- -4(R)-piperidin-propionsäureester, antipoden oder Racemate hievon, umgewandelt. Zweckmässig wird in der Reaktion ein anorganisches Salz, wie beispielsweise Lithiumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumcarbonat, Silberfluorid, Silberearbonat u.dgl., verwendet. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch ; vorzugsweise jedoch liegt sie zwischen etwa Raumtemperatur und etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Endlich erhält man die entsprechenden l-Benzoyl-3 (R)-vinyl-4 (R)-piperidin-propionsäureester, Antipo- den oder Racemate hievon, durch Pyrrolyse der erhaltenen l-Benzoyl-3 (R)-vinyl-4 (R)-piperidin-propionsäu- reester bei einer Temperatur von etwa 1000C bis etwa 350 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 150 bis etwa 2500C. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werden ; vorzugsweise wird sie jedoch bei vermindertem Druck, beispielsweise zwischen etwa 0, 1 bis etwa 0, 01 mm Hg, durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind Basen. Sie können in Säureadditionssalze übergeführt werden mittels anorganischer und organischer Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure u. dgl.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.
Infolge der Möglichkeit verschiedener räumlicher Anordnungen ihrer Atome versteht es sich, dass die Verfahrensprodukte in mehr als einer möglichen stereoisomeren Form erhalten werden. Die hierin beschriebenen Verbindungen sollen alle diese isomeren Formen umfassen.
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel l : Herstellung von Dihydrochinidinon.
2, 5 ml einer 17%igen wässerigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 1, 5 g Dihydrochinotoxin in 120 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch während 16 h bei 200C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe N-Chlor-dihydrochinotoxin (1, 65g) wird in 10 ml
EMI4.1
kose Gemisch wird während 4 h bei 200C gerührt. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und mit 6n wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt auf ein PH von etwa 10 ; die alkalisch wässerige Phase wird mit Chloroform extrahiert, welches über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird, und zur Trockne eingedampft.
Das rohe Produkt (1, 49 g) wird an einer Kolonne von 50 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II chromatographiert ; die Elution mit Methylenchlorid ergibt 1, 1 g eines amorphen Gemisches von Dihydrochinidinon und Dihydrochininon, welches nach Kristallisation aus Äthanol 930 mg Dihydrochinidinon mit
EMI4.2
;raeemischem Dihydrochinotoxin.
26 ml einer 17%igen wässerigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 14, 8 g racemi- schem Dihydrochinotoxin in 100 mIChloroform gegeben und das Gemisch während 16 h bei 20 C unter Stickstoff gerührt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das rohe racemische N-Chlor-dihydrochinotoxin (etwa 15 g) wird in etwa 20 ml Methylenchlorid gelöst und die konzentrierte Lösung tropfenweise zu 120 ml einer in einem Eisbad gekühlten und während 4 h kräftig gerührten 100%igen Phosphorsäure gegeben ; die gekühlte Lösung wird mit 6n wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das rohe Produkt (14 g) wird an 500 g Aluminiumoxyd mit der Aktivität II chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid, welches 0 bis 1% Methanol enthält, ergibt 10, 1 g reines kristallines Gemisch von racemischem Dihydrochininon und racemischem Dihydrochinidinon. Die Kristallisation aus Petroläther ergibt 8, 09 g Kristalle in drei Portionen. Die erste Portion mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 950C wird viermal aus Petroläther umkristallisiert und man erhält racemisches Dihydrochininon mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 1040C. Die Umkristallisation aus Petroläther der dritten Portion, mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82 C, ergibt ein etwa 1 : 1-Gemisch von racemischem Dihydrochininon und racemischem Dihydrochinidinon mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 83 C.
Beispiel 3 : Herstellung von Chinidinon aus Chinotoxin.
6, 4 ml einer etwa 17%igen wässerigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 1, 804 g Chinotoxin in 35 ml Methylenehlorid gegeben und das Gemisch unter Stickstoff während 2 1/2 h bei 200C gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe N-Chlor-chinotoxin (1, 927 g) wird in etwa 6 ml Methy- lenehlorid/Essigsäure (4 : 1) gelöst und tropfenweise unter Rühren zu 10 ml 99, 5% iger Phosphorsäure gegeben. Das erhaltene viskose Gemisch wird während 2 h bei 0 bis 200C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen.
Die wässerige Phase wird mit 6n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die Temperatur auf etwa 40 C ansteigen gelassen. Nach 10 min wird die wässerige alkalische Phase mit Methylenchlorid extrahiert, hierauf die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt (1, 714 g) wird an 17 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II chromatographiert ; die Elution mit Methylenchlorid ergibt 1, 178 g eines Gemisches von Chinidinon und Chininon.
Die Kristallisation aus Äther ergibt 915 mg Chinidinon, welches nach Umkristallisation aus Äther einen Schmelzpunkt von 98 bis 1010C hat ;
EMI4.3
B +72, 60 (cBeispiel 4 : Herstellung von racemischem 7'-MethoxY-dihydrocinchotoxin aus cis-3- (1-Benzoyl-3- -äthyl-4-piperidyl)-propionsäure-äthylester und 7-Mefhoxy-4-earbäthoxy-chinolin.
Eine Lösung von 25, 4 g cis-3-(1-Benzoyl-3-äthyl-4-piperidyl)-propionsäure-äthylester in 250 ml trokkenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise (30 min) unter einer Stickstoffatmosphäre zu einem auf Rückfluss- temperatur erhitzten Gemisch von 26,9 g Kalium-tert. butoxyd und 25,8 g 7-Methoxy-4-carbäthoxy-chinolin in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss während 2 h erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 0,5n Natriumhydroxyd gelöst und mit Benzol gewaschen.
Die alkalische wässerige Phase, welche a ;-cis- (l-Benzoyl-3-äthyl-4-pi- peridyl-methyl)-ss-oxo-ss-(7-methoxy-4-chinolyl)-propionsäure-äthylester enthält, wird angesäuert, so dass man eine 6n wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung erhält, und diese Lösung wird während 21 h am Rück-
<Desc/Clms Page number 5>
fluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das rohe Produkt (21 g) wird in wenig Aceton gelöst und zu einer Lösung von 14, 5 g Dibenzoyl-d-weinsäure in Aceton gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, die freien Basen der Mutterlaugen durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und man erhält racemisches 7'-Methoxy-dihydrocinchotoxin. Eine Probe vom neutralen Dibenzoyl-d-tartrat wird aus Methanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 174 bis 175, 50C. Die freie Base, dl-7'-Methoxy-dihydrocinchotoxin, wird als gelbes Öl erhalten.
Beispiel 5 : Herstellung von 7'-Methoxy-dihydrocinchotoxin aus N-Benzoyl-homoeineholoipon-äthyl- ester und 7-Methoxy-4-carbäthox-chinolin.
Eine Lösung von 4, 14 g N-Benzoyl-homocincholoipon-äthylester in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran
EMI5.1
kenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss während 3 h erhitzt, hierauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der abgekühlte Rückstand in 100 ml 0, 5n Natriumhydroxydlösung gelöst. Die alkalische Phase wird mit Benzol gewaschen und die Benzolphase mit 0, 5n Natriumhydroxydlösung. Die
EMI5.2
;- [l-Benzoyl-3 (R)-äthyl-4 (R)-piperidyl-methyl]-ss-oxo-ss- (7-meth-stoffsäurelösung erhält, und hierauf während 17 h am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das rohe Produkt (3, 3 g) wird in etwas Aceton gelöst und mit einer konzentrierten Lösung von 1, 7 g Dibenzoyl-d-weinsäure in Aceton versetzt. Die Kristallisation ergibt 4, 11 g 7'-Methoxy-dihydrocinchotoxin in Form des neutralen Dibenzoyl- - d-tartrates mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179 C, nach Umkristallisation aus Chloroform/Methanol ;
EMI5.3
6 [o= 0, 5,Beispiel 6 : Herstellung von 7'-Methoxy-dihydrocinchoninon und 7'-Methoxy-dibydrocinehonidinon aus 7'-Methox-dihydrochinchotoxin.
5 ml einer etwa 17%igen wässerigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 2, 65 g 7'- - Methoxy-dihydrocinchotoxin in 100 ml Chloroform gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 h bei 200C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe N-chlor-7'-methoxy-dihydrocinchotoxin wird in wenig Chloroform gelöst und tropfenweise unter kräftigemRühren zu 15 ml 100%iger Phosphorsäure gegeben. Das erhaltene viskose Gemisch wird weitere 4 h bei 20 C gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 6n Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die Temperatur der alkalischen Phase auf etwa 40 C ansteigen gelassen. Nach 10 min wird die wässerige Phase mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt (2, 49 g) wird an einer Kolonne von 75 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert ; die Elution mit Methylenchlorid ergibt 1, 49 g eines Gemisches von 71-Methoxy-dihydrocinchoninon und 7'-Methoxy-dihydrocinochonidinon, wleches nach Umkristallisation aus Petroläther einen Schmelzpunkt von 103 bis 1080C hat und eine spezifische Drehung von :
EMI5.4
55 ml einer etwa 17%igen wässerigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 20, 6 g racemischem Dihydrocinchotoxin in 150 ml Chloroform gegeben und das Gemisch während 16 h bei 20 C geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das rohe racemische N-Chlor-7'-methoxy-dihydrocinchotoxin wird in wenig Chloroform gelöst und tropfenweise unter kräftigem Rühren bei 200C zu 150 ml konzentrierter Phosphorsäure gegeben. Das erhaltene viskose Gemisch wird 2 h gerührt. Hierauf wird die Lösung mit Eis gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 6n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Während der Neutralisation wird die Temperatur auf etwa 400C ansteigen gelassen. Nach etwa 10 min wird die alkalische wässerige Phase mit Äther extrahiert, die ätherische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das rohe kristalline Produkt (20, 4 g) wird in Petroläther gelöst, wobei 3, 4 g eines unlöslichen Rückstandes zurückbleiben ; - Die Kristallisation aus demselben Lösungsmittel ergibt 9, 49 g racemisches 7'-Methoxy-dihydrocinchonidinon und 7, 52 g eines amorphen Gemisches von racemischem 7'- - Methoxy-dihydrocinchoninon und racemischem 7'-Methox-dihydrocinchonidinon. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man racemisches 7'-Methoxy-dihydrocinochonidinon mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 118 C.
Beispiel 8 : Herstellung von Dihydrochinidin aus Dihydrochinidinon.
EMI5.5
<Desc/Clms Page number 6>
einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von 2 g Dihydrochinidinon in 150 ml trockenem Toluol gegeben. Sobald alles Keton verbraucht ist, wird die Reaktion durch Zugabe von 3 ml eines Wasser/ Methanol-Gemisches (l : l) abgebrochen. Das ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert und mit Benzol und Methanol gewaschen. Die vereinten Filtrate werden zur Trockne eingedampft.
Die Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol ergibt 1,9 g Dihydrochinidin in 3 Portionen, welche nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 168 bis 1690C aufweisen ;
EMI6.1
+227, 9 (c = 0,Beispiel 9 : Herstellung von 6', 71-Dimethoxy-dihydrocinchotoxin aus 6, 7-Dimethoxy-4-carbäthoxy- chinolin und N-Benzoyl-homocincholoipon-äthylester.
Eine Lösung von 3, 28 g N-Benzoyl-homocincholoipon-äthylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 3, 13 g 6, 7-Dimethoxy-4-carbäthoxychinolin und 3,40 g Kalium-tert. butoxyd in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 h am Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der abgekühlte Rückstand wird in 75 ml 0,5n Natriumhydroxydlösung gelöst. Die alkalische Phase wird mit Benzol gewaschen, worauf die Benzolextrakte mit 0, 5n Na- triumhydroxydlösung gewaschen werden.
Die vereinten wässerigen Phasen werden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, so dass man eine etwa 6n Chlorwasserstoffsäurelösung erhält, und weitere 24 h am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wird in wenig Aceton gelöst, worauf 0,805 g Dibenzoyl-d-weinsäure in Form einer konzentrierten Lösung in Aceton zugesetzt werden.
Die Kristallisation ergibt 1, 63 g 6', 7'-Di- methoxy-dihydroeinehotoxin-dibenzoyl-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 161,5 bis 163, 50C nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/A ceton ;
EMI6.2
D -37, 7 [cBeispiel 10 : Herstellung eines Gemisches von zo 7'-Dimethoxy-dihydrocinchoninon und 6', 7'-Dimethoxy-dihydroeinehonidinon aus 61, 7' -Dimethoxy-dihydrocinchotoxin.
3, 5 ml einer etwa 17%igen wässerigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 1, 42 g 61, 7'-Dimethoxy-dihydrocinchotoxin in 50 ml Chloroform gegeben, worauf das Gemisch während 90 min bei 200C gerührt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Die Lösung, welche 6, 7-Dimethoxy-4- {3- - [l-chlor-3 (R)-äthyl-4 (R)-piperidyl]-l-oxopropyl}-chinolin enthält, wird tropfenweise zu 10 ml 100%iger Phosphorsäure gegeben und das erhaltene viskose Gemisch während 5 h bei 200C gerührt.
Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 6n Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt, wobei die Temperatur der alkalischen Phase bis etwa 400C ansteigen gelassen wird, und hierauf mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographieplatten [Chloroform/Triäthylamin (9 : lu gereinigt und man er-
EMI6.3
kenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 40 min und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 36,5 g 6, 7-Dimethoxy-4-carbäthoxychinolin und 33,6 g Kalium-tert. butoxyd in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.
Das Gemisch wird während 2 h am Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der kalte Rückstand wird in 3 00 ml 0,5n Natriumhydroxydlösung gelöst und mit vier 60 mi-Portionen Benzol gewaschen. Die vereinten wässerigen Phasen, welche den ss-Ketoester enthalten, werden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man eine 6n Chlorwasserstoffsäurelösung erhält, und 24 h am Rückfluss erhitzt.
Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, stellt es mit 6n Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert es mit Äther. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, zur Trockne eingedampft und man erhält 14, 5 g amorphes, racemisches 6', 7'-Dimethoxy-dihydrocinchotoxin.
Beispiel 12 : Herstellung von racemischem 6', 7'-Dimethoxydihydro-cinchonidinon und racemischem 61, 71 -Dimethoxydihydro-cinchoninon aus racemischem 6', 7'-Dimethoxydihydrocinchotoxin.
Zu einer Lösung von 14, 5 g racemischem 61, 71 -Dimethoxydihydro-cinchotoxin in 200 ml Dichlormethan werden 25 ml einer etwa 17%igen wässerigen Natriumhypochloritlösung gegeben, und das Gemisch während 60 min kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Diese Lösung, welche das Chloramin enthält, wird tropfenweise zu 60 ml 99, 5%iger Phosphorsäure gegeben. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das viskose Gemisch während 4 h bei 200C gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 6n
<Desc/Clms Page number 7>
Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die alkalische Phase wird auf 400C erwärmt und mit Äther extrahiert.
Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt (12, 8 g) wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II adsorbiert. Die Elution mit Benzol und Dichlormethan ergibt 9, 2 g eines amorphen Gemisches von 61, 7'-DimethoxYdihydro- - cinchonidinon und racemischem 61, 7' -Dimethoxydihydro-cinchoninon.
Beispiel 13 : Herstellung von racemischem cis-1-Chlor-3-äthyl-4-piperidnpropionsäure-äthylester.
A) 30 ml einer 16, 9%igen wässerigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 1, 064 g racemischem cis-3-Äthyl-4-piperidinpropionsäure-äthylester in 30 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur geschüttelt. In Intervallen von 1 h wird die wässerige Schicht abgetrennt und neue Natriumhypochloritlösung (30 ml) zugesetzt. Nach 4, 5 h werden 100 ml Benzol zu dem
Gemisch gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander zweimal mit Wasser, dreimal mit 3n wässeriger Chlorwasserstoffsäure und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trock- nen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 0, 90 g flüssiges ra- cemisches cis-1-Chlor-3-äthyl-4-piperidinpropionsäure-äthylester.
B) Eine Lösung von 15 g racemischem cis-3-Äthyl-4-piperidinpropionsäure-äthylester in 100 ml trok- kenem Äther wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von 11g N-Chlor- succinimid in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nach Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch nacheinander dreimal mit Wasser, zweimal mit 2, 5n wässeriger Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertemDruck erhält man 18 g flüssiges racemi- sches cis-1-Chlor-3-äthyl-4-piperidinpropionsäure-äthylester.
Beispiel 14 : Herstellung vonracemischem cis-l-Benzoyl-3- (2-chloräthyl)-4-piperidinpropionsäure- - äthylester.
18 g racemisches cis-1-Chors-3-äthyl-4-piperidinopropionsäure-äthylester werden bei 00C in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird in eine Quarzflasche gegeben, während 30 min mit trockenem Stickstoff durchspült und hierauf bei 100C mit einer 200 W-Hanovia Quecksilberhochdrucklampe bestrahlt. In Intervallen werden Proben entnommen und die Reaktion so lange weitergeführt, bis der Jod-Stärketest negativ ist. Nach 5 h wird das Lösungsmittel bei 350C und unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wird Benzol zugegeben und ebenfalls unter vermindertem Druck abgedampft. Dieses Vorgehen wird mehrere Male wiederholt.
Zu einer gerührten Lösung von 40 g des rohen racemischen
EMI7.1
Benzol wird während 2 h eine gesättigte wässerige Lösung von Kaliumcarbonat zugegeben, bis das PH den Wert 9 erreicht. Das Rühren wird während 1 h fortgesetzt. Nach Zugabe von 200 ml Benzol wird das Gemisch nacheinander mit 6n wässeriger Natriumhydroxydlösung (dreimal), Wasser, 3n wässeriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Eindampfen zur Trockne ergibt 30 g eines öligen Materials, welches an 650 g Silicagel chromatographiert wird mit Benzol/Äthylacetat (9 : 1) als flüssige Phase, und man erhält 22, 3 g
EMI7.2
ester und 2, 3 g Natriumjodid in 120 ml Methyläthylketon wird während 44 h am Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch, in welchem sich ein Niederschlag gebildet hat, wird mit 50 ml Wasser und 100 ml Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 100 ml Ben- zol verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man er- hält 4 g flüssiges racemisches cis-l-Benzoyl-3- (2-jodäthyl)-4-piperidinpropionsäure-äthylester.
Dieser wird in 120 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 2, 5 g Silberfluorid wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 24 h gerührt. 800 ml Äther werden zugesetzt und der schwarze Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird dreimal mit 3n wässeriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei einem Druck von 0, 015 mm Hg destilliert und man erhält zwei Fraktionen : bei 1200C erhält man 0, 615 g zu 82% reines und bei 1500C erhält man
0, 990 g zu 71% reines flüssiges racemisches cis-1-Benzoyl-3-vinyl-4-piperinpropionsäure-äthyl- ester.
B) Ein Gemisch von 0,5 g racemischem cis-1-Benzoyl-3-(2-chloräthyl)-4-piperidinpropionsäure-äthyl- ester und Glaspulver wird während 5 h unter einem Druck von 0, 025 mm auf eine Temperatur von
1900C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan gelöst, das Glaspulver ab- filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (350 mg) wird bei 0,015 mm Hg und 1500C destilliert und man erhält 99 mg flüssiges, zu 78% reines racemisches cis-1-Benzoyl- - 3-vinyl-4-piperidinpropionsäure-äthylester.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
16 :8, 9g des Mono-l-tartrates des 3(S)-Äthyl-4(S)-piperidinpropionsäure-äthylesters wird mit einem Überschuss an 2n wässeriger Kaliumearbonatlösung behandelt. Die freigesetzte Base wird mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 5 g 3 (S)-Äthyl-4(S)-piperidinpropionsäure-äthylester. Eine Lösung der freien Base in 35 ml wasserfreiemÄther wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 3, 4 g N-Chlorsuccinimid in 70 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nach weiterem Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch nacheinander dreimal mit Wasser, zweimal mit 2, 5n wässeriger Schwefelsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 5,1 g flüssi gen l-Chlor-3 (S)-äthyl-4(S)-piperidinpropionsäure-äthylester.
Dieses N-Chloramid wird bei 00C in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird in eine Quarzflasche gegeben, während 30 min mit trockenem Stickstoff durchspült und hierauf bei 14 C mit einer 200 W-Hanovia Quecksilberhochdruck- lampe bestrahlt. In Intervallen werden Proben entnommen und die Reaktion so lange fortgeführt, wie der Jodstärketest positiv ist. Nach 3 h wird das Lösungsmittel bei 350C unter vermindertem Druck abgedampft.
Hierauf wird zu dem Rückstand Benzol gegeben und wieder unter vermindertem Druck abgedampft. Dieses Vorgehen wird mehrere Male wiederholt. Zu einer gerührten Lösung von so erhaltenem 3 (S)- (2-Chloräthyl)- - 4 (S)-piperidinpropionsäure-äthylester-trifluoracetat (11, 9 g) und 8 g Benzoylchlorid in 100 ml Benzol wird eine gesättigte wässerige Lösung von Kaliumcarbonat zugesetzt, bis das PH den Wert 9 erreicht. Das Rühren wird noch während 90 min fortgesetzt. Nach Zugabe von 100 ml Benzol wird das Gemisch nacheinander dreimal mit 6n wässeriger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 3n wässeriger Chlorwasserstoffsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Eindampfen zur Trockne ergibt 8, 4 g eines öligen Materials, welches an 250 g Silicagel chromatographiert wird. Die Elution mit 95 : 5-, 9 : 1- und 9 : 2-Gemischen von Benzol und Äthylacetat ergibt 5, 95 g flüssigen, zu 87% reinen 1-Benzoyl-3(S)-(2-chloräthyl)-4(S)-piperidinpropionsäure-äthylester.
Dieses Produkt wird zweimal bei 0, 015 mm Hg und 1600C destilliert und man erhält 2 g zu 98,9% reinen
EMI8.2
(S)- (2-chloräthyl)-4 (S)-piperidinpropionsäure-äthylester :Beispiel 17 : Herstellung von l-Benzoyl-3 (S)-vinyl-4(S)-piperidinpropionsäure-äthylester.
Eine Lösung von 1, 9 g 1-Benzoyl-3(S)-(2-chloräthyl)-4(S)-piperidinpropionsäure-äthylester und 1, 22 g Natriumjodid in 60 ml Methyläthylketon wird 50 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch, in welchem sich ein Niederschlag gebildet hat, wird mit 30 ml Wasser und 50 ml Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Benzol (50 ml) verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,2 g rohen flüssigen 1-Benzoyl-3(S)-(2-jodäthyl)-4(S)- - piperidinpropionsäure-äthylester. Dieser wird in 60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1, 3 g Silberfluorid wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 20 h gerührt. Hierauf werden 400 ml Äther zugesetzt und der schwarze Niederschlag abfiltriert.
Das Filtrat wird dreimal mit 3n wässeriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trock-
EMI8.3
15 g Mono-d-tartrat des 3(R)-Äthyl-4(R)-piperidinpropionsäure-äthylesters wird mit einem Überschuss an 2n wässeriger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Die freigesetzte Base wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 8, 8 g 3 (R)-Äthyl-4(R)-piperidinpropionsäure-äthylester. Eine Lösung der freien Base in 60 ml wasserfreiem Äther wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von 6 g N-Chlorsuccinimid in 120 ml wasserfreiem Äther gegeben.
Nach weiterem Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch nacheinander dreimal mit Wasser, zweimal mit 2, 5n wässeriger Schwefelsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 9 g flüssigen l-Chlor-3 (R)-äthyl-4 (R)-piperidinpropionsäure-äthylester. Dieses N-Chloramin wird bei 00C in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird in eine Quarzflasche gegeben, während 30 min mit trockenem Stickstoff durchspült und dann bei 100C mit einer 200 W-Hanovia Queeksilberhoch- drucklampe bestrahlt. In Intervallen werden Proben entnommen und die Reaktion so lange fortgeführt, wie der Jodstärketest positiv ist.
Nach 5 h wird das Lösungsmittel bei 350C unter vermindertem Druck abgedampft.
Hierauf wird zu dem Rückstand Benzol gegeben und wieder unter vermindertem Druck eingedampft. Dieser Vorgang wird mehrere Male wiederholt. Zu einer gerührten Lösung von 3 (R)- (2-Chloräthyl)-4 (R)-piperidin- propionsäure-äthylester-trifluoracetat (22 g) und 15 g Benzoylchlorid in 150 ml Benzol wird langsam eine gesättigte wässerige Lösung von Kaliumcarbonat zugegeben, bis das Gemisch einen pH-Wert von 9 erreicht.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
in 300 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wird noch 1 h am Rückfluss erhitzt und über Nacht bei 20 C stehen gelassen. Das rohe Gemisch wird einmal mit 200 ml und dreimal mit 20 ml kalter 0,5n wässeriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Hierauf werden die wässerigen Phasen viermal mit 50 ml Benzol gewaschen.
Die vereinten alkalischen wässerigen Phasen, welche den rohen ss-Ketoester enthalten, werden mit konzentrierter HCl angesäuert, und man erhält eine 6n Chlorwasserstoffsäurelösung, welche 24 h am Rückfluss erhitzt wird. Das abgekühlte Gemisch wird mit 6n Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 13, 1 g racemisches 6'-Methyldihydrocinchotoxin.
Beispiel 23 : Herstellung eines Gemisches von racemischem 6'-Methyldihydrocinehonidinon und ra-
EMI10.1
-Methyl-dihydrocinchoninon200C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Diese Lösung, welche das Chloramin enthält, wird tropfenweise zu 50 ml 99, 5%iger Phosphorsäure gegeben. Das Dichlormethan wird abgedampft und das viskose Gemisch während 17 h bei 200C gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 6n Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die alkalische wässerige Phase wird 30 min bei 400C gehalten und hierauf mit Dichlormethan extrahiert.
Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und man erhält 13,2 g eines kristallinen Produktes. Ein Teil wird zweimal aus Hexan umkristallisiert und man erhält ein etwa 1: 1-Gemisch von racemischem 6'- - Methyl-dihydrocinchonidinon und racemischem 61 -Methyl-dihydrocinchoninon mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 108 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.