DE69320759T2 - Verbesserte Methode zur Herstellung von 4-Alkyl-3-Amino-2-Chlor-Pyridinen - Google Patents
Verbesserte Methode zur Herstellung von 4-Alkyl-3-Amino-2-Chlor-PyridinenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung gewisser 3-Amino-2-chloro-4-alkylpyridine.
- In der US-Patentanmeldung Nr. 600390 vom 19. Oktober 1990 ( = EP-A-429987) mit dem Titel "5,11-Dihydro-6H-dipyrido- [3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepine und deren Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung von Infektion durch HIV" werden neue, bei der Vorbeugung und Behandlung von Infektion durch HIV nutzbare 5,11-Dihydro-6H-dipyrido-[3,2-b: 2',3'-e][1,4]- diazepine sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.
- 3-Amino-2-chlor-4-alkylpyridine sind Zwischenverbindungen, die bei der Herstellung von 4-Alkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b: 2,3'-e][1,4]diazepinen nutzbar sind.
- Verfahren, die zur Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4- alkylpyridinen (I) und des Ausgangsstoffes der Formel IV geeignet sind, sind beim Stand der Technik bekannt. In J. Am. Chem. Soc. (1973) 95, 4453-4455, US-A-4172095 und US-A- 4209464 sind Reduktionsumwandlungen von substituierten Phenylen oder substituierten Pyridinen unter Verwendung von Raney- Nickel offenbart.
- In J. Am. Chem. Soc. (1973) 95, 588-589; J. Am. Chem. Soc. (1973) 95, 4453-4455; J. Chem. Soc. Commun. (1974) 685- 686; US-A-4172095; US-A-4209464; EP-A-0136995 und EP-A- 0143768 sind verschiedene Wege zur Umlagerung von Sulfiliminen offenbart.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, vorteilhafte alternative Wege zur Verfügung zu stellen.
- Nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren hergestellte 3-Amino-2-chlor-4-alkylpyridine haben die Formel
- worin
- R&sub1; einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen, gegebenenfalls mit einer oder mehreren elektronenstabilisierenden Gruppen substituierten Kohlenwasserstoff mit einem bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.
- Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird im nachstehenden skizziert:
- Die Rohstoffe, die bei den im nachstehenden beschriebenen Verfahren verwendet werden, sind in handelsüblichen Mengen erhältlich.
- Das vorstehende Reaktionsschema skizziert die bevorzugte, aus 3-Reaktionen bestehende Sequenz zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Werden diese Reaktionen kombiniert, so ist das Verfahren operativ auf einfache Weise im grossen Massstab ausführbar (drei Schritte, und zum Abschluss eine fraktionierte Destillation zur Reinigung des Produktes). Es ist jedoch auch möglich, die im vorliegenden beschriebenen einzelnen Schritte mit geeigneten, beim Stand der Technik bekannten Umsetzungsschritten zu kombinieren. Beispielsweise kann der im nachstehenden beschriebene Schritt 3 mit einem bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen IV kombiniert werden.
- Umsetzung einer Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel R&sub1;-S-R&sub2; mit
- (a) jedem von R&sub1; und R&sub2; in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht Kohlenstoffatomen; oder
- (b) R&sub1; in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und R&sub2; in der Bedeutung eines aromatischen oder heteroaromatischen Rests wie Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl; oder
- (c) R&sub1; in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und R&sub2; in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht Kohlenstoffatomen, wobei in R&sub2; das mit dem Schwefelatom verbundene Kohlenstoffatom kein damit verbundenes Wasserstoffatom aufweist; oder
- (d) R&sub2; in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und R&sub1; in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren elektronenstabilisierenden Gruppen substituiert ist, die vom Schwefelatom durch ein mit mindestens einem Wasserstoffatom substituiertes gesättigtes Kohlenstoffatom getrennt sind; oder
- (e) jedem von R&sub1; und R&sub2; in der Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht Kohlenstoffatomen, die miteinander und mit dem Schwefelatom zur Bildung eines Ringes mit 5 bis 8 Gliedern verbunden sind, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren elektronenstabilisierenden Gruppen substituiert sein kann, die vom Schwefelatom durch ein mit mindestens einem Wasserstoffatom substituiertes gesättigtes Kohlenstoffatom getrennt sind,
- in Gegenwart eines Halogenierungsmittels wie N-Chlorsuccin imid, Sulfurylchlorid, Chloramin T, Trichlorisocyanurat, Chlor, Calciumhypochlorit, tert-Butylhypochlorit, bei einer Temperatur von -60ºC bis 25ºC während 1 bis 24 Stunden, zur Herstellung einer Verbindung der Formel
- Beispiele von geeigneten elektronenstabilisierenden Gruppen sind C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub8;-Carboalkoxy, Carboxyamido, Cyano, (von aromatischen oder Alkylcarbonsäuren abgeleitetes) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyl, Nitro, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phosphoryl, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio, Arylsulfinyl oder Arylsulfonyl.
- Vorzugsweise bedeutet jeder von R&sub1; und R&sub2; einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoff mit einem bis acht Kohlenstoffatomen.
- Auf noch mehr bevorzugte Weise bedeutet R&sub1; einen geradkettigen Kohlenwasserstoff mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und R&sub2; einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoff mit einem bis acht Kohlenstoffatomen. Auf am meisten bevorzugte Weise hat R&sub1; die Bedeutung Methyl oder Ethyl und R&sub2; die Bedeutung Methyl, Phenyl oder 2- Benzothiazolyl.
- Erhitzung der beim Schritt 1 hergestellten Verbindung in Gegenwart: (i) von Triethylamin, Methansulfonsäure und eines organischen Lösungsmittels wie Toluol; oder (ii) eines organischen Lösungsmittels wie Toluol und eines Phenols der Formel:
- worin jeder von R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die Bedeutung H, geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Cl, Br oder CH&sub2;SR&sub2; mit R&sub2; wie im vorstehenden definiert haben kann;
- R&sub4; die Bedeutung -C(CH&sub3;)&sub2;-A,
- OR&sub6; haben kann, worin
- R&sub6; geradkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, -[CH&sub2;CH&sub2;O]n-CH&sub2;CH&sub2;OH bedeutet und n eine natürliche Zahl von 0 bis 20 ist, und A der Formel
- entspricht,
- R&sub5; die Bedeutung -CH&sub2;-B haben kann, worin B der Formel
- entspricht, worin R&sub3; die im vorstehenden definierte Bedeutung hat und R&sub4; die im vorstehenden definierte Bedeutung haben kann, vorausgesetzt, dass es den Rest A nicht enthält, oder eines Phenols der Formel
- worin R&sub3; die im vorstehenden definierte Bedeutung und R&sub5; die Bedeutung H oder R&sub3; hat,
- bei einer Temperatur im Bereich von 60ºC bis 110ºC während 3 bis 24 Stunden, zur Herstellung einer Verbindung der Formel
- Vorzugsweise ist das Phenol aus der von 2,6-Ditert-butyl-4-methylphenol, 2-tert-Butyl-4-methylphenol oder 2-tert- Butyl-4-methyl-6-methylthiomethylphenol gebildeten Gruppe ausgewählt.
- Auf am meisten bevorzugte Weise ist das Phenol 2-tert- Butyl-4-methylphenol (BHT).
- Alkylierung der beim Schritt 2 hergestellten Verbindung in Gegenwart eines Alkylierungsmittels bei einer Temperatur von 20ºC bis 100ºC während 1 bis 140 Stunden zur Herstellung eines Sulfoniumsalzes, und danach Kontaktierung des so hergestellten Sulfoniumsalzes mit Zink bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC während 1 bis 24 Stunden zur Herstellung der Verbindung der Formel I.
- Vorzugsweise ist das Alkylierungsmittel aus der von Methyliodid, Dimethylsulfat, Allylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Methylchlorid oder Chloressigsäure gebildeten Gruppe ausgewählt.
- Auf am meisten bevorzugte Weise ist das Alkylierungsmittel Dimethylsulfat.
- Beispiel 1 veranschaulicht die Herstellung von 3-Amino- 2-chloro-4-alkylpyridinen der Formel I.
- Vor ihrer Verwendung wurden alle Glasgeräte in einem Ofen bei 105ºC getrocknet, und die Abkühlung erfolgte entweder in einem Trockner oder unter Zutritt einer Stickstoffatmosphäre während der Abkühlung. Methylenchlorid wurde durch Lagerung über aktivierten 4A-Molekularsieben getrocknet. Ein mit einem mechanischen Tauchrührer und einem Stickstoffeinlass-Sperrhahn versehener 3000-ml-Dreihals-Rundkolben wurde mit 44,27 g (0,34 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin geladen. Die Apparatur wurde bis zum Abschluss ihres Einsatzes unter einem leicht erhöhtem Stickstoffdruck gehalten. 347 ml Methylenchlorid, das durch Lagerung·über aktivierten 4A-Molekularsieben getrocknet worden war, wurden dann in den Kolben eingegeben. Es wurde mit dem Rühren angefangen, und der Kolben wurde gekühlt, bis die Temperatur im Inneren -28ºC betrug, woraus sich eine erste Aufschlämmung ergab. Dann wurden der Aufschlämmung mit einer Spritze 25,68 g (0,41 Mol) Methylsulfid über einen Zeitraum von zwei Minuten beigegeben. Dann liess man sich die Temperatur im Inneren des Kolbens auf -20ºC einstellen und gleichbleiben.
- Eine Lösung von N-Chlorsuccinimid wurde wie folgt bereitgestellt: Ein mit einem magnetischen Rührstab versehener 1000-ml-Rundkolben wurde mit 45,98 g (0,34 Mol) N-Chlorsuccinimid und daraufhin mit 950 ml Methylenchlorid geladen. Dieser Kolben wurde mit einer Gummimembran verschlossen und mit Stickstoff gespült, woraus sich eine zweite Aufschlämmung ergab. Die zweite Aufschlämmung wurde während 1 Stunde und 20 Minuten gerührt, woraus sich eine trübe Lösung ergab.
- Die trübe Lösung von N-Chlorsuccinimid wurde der ersten Aufschlämmung tropfenweise während 1 Stunde und 50 Minuten zugegeben, woraus sich ein erstes Reaktionsgemisch ergab. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf -20ºC gehalten. Während der Zugabe von N-Chlorsuccinimid war das Reaktionsgemisch zunächst homogen, und dann bildete sich ein Niederschlag. Nach vollständiger Zugabe des N-Chlorsuccinimids wurde das Reaktionsgemisch bei -20ºC während zusätzlichen 22 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgeschreckt, indem es über einen Zeitraum von 15 Minuten in 995 ml einer vorgängig auf -5ºC gekühlten gerührten Lösung von 10%igem wässrigem Natriumhydroxid übertragen wurde, woraus sich ein zweites Reaktionsgemisch ergab. Während der Übertragung des ersten Reaktionsgemisches wurde die Temperatur des zweiten Reaktionsgemisches zwischen 0ºC und -5ºC gehalten. Nach vollständiger Übertragung des ersten Reaktionsgemisches wurde das zweite Reaktionsgemisch während zusätzlichen 10 Minuten weitergerührt und dann zum Absetzen stehengelassen, woraus sich eine wässrige Schicht und eine organische Schicht ergaben. Die wässrige Schicht und die organische Schicht wurden voneinander getrennt. Die wässrige Schicht wurde dann (während sie noch kalt war) in Aufeinanderfolge mit zwei Volumen von 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die beiden Extrakte wurden dann über 100 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum konzentriert, was 62,15 g eines weisslichen Feststoffes ergab. Der so hergestellte Feststoff wurde bei Raumtemperatur mit 50 ml Toluol aufgeschlämmt, und der so gebildete resultierende Überstand wurde dann entfernt. Dieser Schritt wurde zweimal mit 25-ml- Teilmengen Toluol wiederholt. Verbleibendes Toluol wurde durch Spüle ndes Feststoffes mit Hexan entfernt. Der resultierende Feststoff wurde schliesslich bei 30ºC unter Vakuum getrocknet. Dies ergab 52,09 g S,S-Dimethyl-N-(3-pyridyl)sulfilimin (Ausbeute 80%).
- Der resultierende Feststoff wurde durch Verbrennungsanalyse charakterisiert:
- Protonen-Kernspinresonanz:
- 60 MHz; CDCl&sub3;; ppm Tieffeldverschiebung bezüglich TMS- Referenz: 2,75 (s, 6H); 7,2 (m, 2H); 7, 8 (m, 1H).
- Infrarot:
- KBr-Pastille; cm&supmin;¹ 3093-3001, 2910, 1560-1442 (Pyridinring- Dehnung), 1388, 954 und 917 (S-Methyl-Deformation), 900 (N-S- Dehnung), 778, 688, 731.
- Schmelzpunkt: 107-112ºC unter Zersetzung (ohne Korrektur). B) HERSTELLUNG VON 3-AMINO-2-CHLORO-4- METHYLTHIOMETHYLPYRIDIN
- Vor ihrer Verwendung wurden alle Glasgeräte in einem Ofen bei 105ºC getrocknet, und die Abkühlung erfolgte entweder in einem Trockner oder unter Zutritt einer Stickstoffatmosphäre während der Abkühlung. Toluol und Triethylamin wurden ebenfalls durch Lagerung über aktivierten 4A-Molekularsieben getrocknet.
- i) Ein mit einem magnetischen Rührstab, einem Rückfluss-Kühler und einem Thermoelement versehener 100-ml-Dreihals-Rundkolben wurde mit dem unter A hergestellten S. S-Dimethyl-N-(3-pyridyl)sulfilimin (4,0 g; 21,2 mMol) und 21 ml Toluol geladen. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und unter inerter Atmosphäre gehalten. Dem Kolben Wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten 14,6 ml (106 mMol) Triethylamin unter Rührung zugegeben, was ein Reaktionsgemisch ergab. Das Reaktionsgemisch wurde dann während 23 Stunden auf 85ºC erhitzt. Dann wurden dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 7 Minuten 1,4 ml (21,2 mMol) Methansulfonsäure tropfenweise zugegeben, was ein zweites Reaktionsgemisch ergab. Das zweite Reaktionsgemisch wurde während der Restzeitdauer bis zum Ablauf von 2 Stunden auf 85-90ºC erhitzt. Das zweite Reaktionsgemisch wurde dann zum Abkühlen auf 25ºC stehengelassen. Dann wurden dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser zugegeben und es wurde während 10 Minuten gerührt, woraus sich eine wässrige Schicht und eine dunkle Toluol-Schicht ergaben. Die wässrige Schicht wurde abgezogen und die dunkle Toluol- Schicht zweimal mit 25-ml-Teilmengen Wasser extrahiert. Die resultierende dunkle. Toluol-Schicht wurde dann unter Vakuum konzentriert, was 3,2 g eines dunklen Öls ergab. Das Öl wurde unter Verwendung von Flash-Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 6 Vol-% Ethylacetat in Methylenchlorid) gereinigt, was 2,2 g (55%) 3-Amino-2-chloro-4-methylthiomethylpyridin ergab (Rf = O,43).
- Das so erhaltene Produkt wurde wie folgt charakterisiert:
- Chem.-Ionisations-Massenspektrometrie niedriger Resolution: CH&sub4;; m/z 153 (MH&spplus;-HCl), m/z 141 (MH&spplus;-CH&sub3;SH).
- Protonen-Kernspinresonanz:
- 270 MHz; CDCl&sub3;; ppm Tieffeldverschiebung bezüglich TMS- Referenz: 1,97 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 4,67 (breites s, 2H); 6,92 (d; J = 4,76 Hz; 1H); 7,73 (d; J = 4,76 Hz; 1H).
- Kern-Overhauser-Effekt-Steigerungen SCH&sub3; bei 1,97 ppm und NH&sub2; bei 4,67 ppm; CH&sub2;S bei 3,64 ppm und NH&sub2; bei 4,67 ppm.
- ¹³C-Kernspinresonanz:
- 68 MHz; CDCl&sub3;; ppm Tieffeldverschiebung bezüglich TMS- Referenz: 14,305; 34,029; 123,994; 130,172; 137,023; 137,472; 138,027.
- Massenspektrometrie hoher Resolution:
- ii) Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Rückfluss- Kühler und einem Thermoelement versehener 1000-ml-Dreihals- Rundkolben wurde mit 110 g (530 mMol) des unter A hergestellten S,S-Dimethyl-N-(3-pyridyl)sulfilimins und mit 300 ml To luol geladen. Dann wurden 4,353 g (26,5 mNol) 2-tert-Butyl-4- methylphenol und zusätzliche 20 ml Toluol zugegeben, was ein Reaktionsgemisch ergab. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und unter inerter Atmosphäre gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde während 5 Stunden unter Rührung auf 85-90ºC erhitzt und dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen. Die so hergestellte dunkle Toluol-Lösung wurde vom Teer dekantiert und die dekantierte Lösung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, was ein dunkles Öl mit einem Gewicht von 98,26 g ergab. Durch Kernspinresonanz-Analyse unter Verwendung von Trichlorethylen als interne Referenz wurde eine 68%ige Ausbeute an 3-Amino-2-chloro-4-methylthiomethylpyridin ermittelt. Das Rohprodukt konnte ohne weitere Reinigung entschwefelt werden. C) HERSTELLUNG VON 3-AMINO-2-CHLORO-4-METHYLPYRIDIN
- i) Ein 12-1-Dreihals-Rundkolben wurde mit einem mechanischen Tauchrührer, einem Einlass-Sperrhahn (der über eine Dreiweg-Verbindung mit einer Stickstoffzufuhr und einem Blasenauslass in Öl verbunden war) und einem Typus-K-Thermoelement versehen, woraus sich ein Reaktionsgefäss ergab. Das Reaktionsgefäss wurde unter Stickstoffatmosphäre gespült und gehalten. In das Gefäss wurden 2,71 kg Trockengewicht Raney- Nickel (Grace 4200) in Form von Aufschlämmung in Wasser geladen. Die im Gefäss resultierende Überstandflüssigkeit wurde unter Verwendung von Stickstoffdruck über eine Kaliber-12- Leitung aus dem Gefäss heraus übertragen, was im Gefäss einen Rückstand zurückliess. Zum Rückstand im Gefäss wurden 2,38 l Methanol zugeladen, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde während 20 Minuten gerührt. Die Rührung wurde beendet und das Nickel im Reaktionsgemisch während 30 Minuten zum Absetzen stehengelassen. Nach dem Absetzen des Nickels wurde dann die resultierende Überstandflüssigkeit unter Verwendung von Stickstoffdruck über die Kaliber-12-Leitung aus dem Gefäss heraus übertragen. Die Rührung wurde wieder aufgenommen, und es wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde eine Lösung von wie im vorstehenden unter B beschrieben hergestelltem rohem 3-Amino-2-chloro-4-methylthiomethylpyridin in Methanol (19,8 Gew.-%) unter Verwendung von Stickstoffdruck über die Übertragungsleitung zugegeben, was ein zweites Reaktionsgemisch ergab. Unter Verwendung eines kalten Wasserbades wurde die Temperatur im Inneren des zweiten Reaktionsgemisches unterhalb 40ºC gehalten. Fünfzig Minuten nach der Zugabe des Sulfids zeigte die Dünnschichtchromatographie-Analyse des zweiten Reaktionsgemisches auf, dass eine vollständige Entschwefelung erreicht war. Das zweite Reaktionsgemisch wurde dann vorsichtig erhitzt, und es wurde 1 Stunde und 25 Minuten nach der Zugabe des Sulfids eine Endtemperatur der Umsetzung von 51ºC erreicht. Das zweite Reaktionsgemisch würde danach über Nacht zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde die Rührung beendet, was eine Reaktionslösung und einen Nickel-Rückstand ergab. Die Reaktionslösung wurde unter Verwendung von Stickstoffdruck über die Kaliber-12-Leitung aus dem Gefäss heraus übertragen. Der Nickel-Rückstand wurde dreimal extrahiert, jedesmal mit 2,4 l frischem Methanol, wobei während zwanzig Minuten gerührt und dann während einer Stunde stehengelassen wurde. Die vereinigten Extrakte wurden unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von höchstens 65ºC konzentriert, was ein dunkles Öl mit einem Gewicht von 330 g ergab. Das Öl wurde in 2,5 l Toluol aufgenommen, filtriert und wieder unter reduziertem Druck bei höchstens 65ºC konzentriert, was einen Rückstand mit einem Gewicht von 307 g ergab. Dieser Rückstand wurde durch fraktionierte Destillati on gereinigt. Das resultierende reine destillierte 3-Amino-2- chloro-4-methylpyridin wurde wie folgt charakterisiert:
- Siedepunkt: 140ºC/1333 Pa ("10 mm Hg")
- Schmelzpunkt: 66-68 W (ohne Korrektur)
- Verbrennungsanalyse:
- Kernspinresonanz:
- 250 MHz; Protonenspektrum; Lösungsmittel CDCl3; ppm Tieffeldverschiebung bezüglich TMS-Referenz: 2,178 (Singulett, 3H); 4,173 (breites Singulett, 2H); 6,899 (Dublett; J = 4,76 Hz; 1H); 7,665 (Dublett; J = 4,76 Hz; 1H).
- ¹³C-Kernspinresonanz:
- 68 MHz ¹³C-Spektrum; Lösungsmittel CDCl&sub3;; ppm Tieffeldverschiebung (bezüglich 0,00 mit ¹³CDCl&sub3;-Referenz bei 76,996 ppm): 17,093; 124,49; 131,665; 136,302; 137,476; 138,099.
- Massenspektrometrie niedriger Resolution:
- Cl; Methan; m/z Intensität 143, 100; 145, 31,92.
- ii) Im vorstehenden unter B hergestelltes 3-Amino-2- chloro-4-methylthiomethylpyridin (90,2 mg; 0,48 mMol) wurde in Trifluoressigsäure (450 pl) gelöst. Der resultierenden Lösung wurde bei Raumtemperatur Dimethylsulfat (57,1 mg; 0,452 mMol) zugegeben, dann wurde während 68 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, woraus sich eine Alkylierungslösung ergab. Ein Protonen-Kernspinresonanz-Spektrum der Alkylierungslösung zeigte auf, dass eine vollständige Alkylierung stattgefunden hatte. Die Alkylierungslösung wurde dann bis zur Trockenheit verdampft, und der resultierende Rückstand wurde zweimal in Methanol gelöst und dann bis zur Trockenheit verdampft, was ein bernsteinfarbenes Öl mit einem Gewicht von 306,8 mg ergab. Das Öl wurde in Methanol (500 ul) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, während Zinkstaub (63 mg; 0,98 mMol) in Teilmengen über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben wurde. Nach vollständiger Zugabe des Zinkstaubes wurde das resultierende Gemisch während 21 Stunden weitergerührt. Eine Teilmenge des Gemisches wurde dann zur Dünnschichtchromatographie-Analyse (Silicagel; 3% Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel) entnommen, was aufzeigte, dass eine in hohen Grade selektive Umwandlung zu 3-Amino-2-chloro-4-methylpyridin stattgefunden hatte. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat konzentriert, was einen trockenen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser (je 2 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase drei zusätzliche Male mit 2-ml-Teilmengen Ether extrahiert. Die Ether- Extrakte wurden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, was 3-Amino-2-chloro-4-methylpyridin als Öl mit einem Gewicht von 66,6 mg ergab. Das Öl verfestigte sich beim Stehenlassen. Die Identität des Produktes bestätigt sich durch den Vergleich seiner Eigenschaften bei der Protonen-Kernspinresonanz und der Dünnschichtchromatographie (5% Ethylacetat/ Methylenchlorid, Rf = 0,45; 3% Methanol/Methylenchlorid, Rf = 0,70) mit denjenigen einer authentischen Probe.
Claims (15)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
R¹ einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen,
gegebenenfalls mit einer oder mehreren
elektronenstabilisierenden Gruppen substituierten Kohlenwasserstoff mit einem bis
acht Kohlenstoffatomen bedeutet, umfassend
die Alkylierung einer Verbindung der Formel
mit
jedem von R¹ und R² in der Bedeutung eines geradkettigen,
verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit
einem bis acht Kohlenstoffatomen; oder
R¹ in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen
oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht
Kohlenstoffatomen und R² in der Bedeutung eines aromatischen
oder heteroaromatischen Rests wie Phenyl, Naphthyl,
Benzo
thiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Furyl oder
Thienyl; oder
R¹ in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen
oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht
Kohlenstoffatomen und R² in der Bedeutung eines geradkettigen,
verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit
einem bis acht Kohlenstoffatomen, wobei in R² das mit dem
Schwefelatom verbundene Kohlenstoffatom kein damit
verbundenes Wasserstoffatom aufweist; oder
R² in der Bedeutung eines geradkettigen, verzweigtkettigen
oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht
Kohlenstoffatomen und R¹ in der Bedeutung eines geradkettigen,
verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes mit
einem bis acht Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit
einer oder mehreren elektronenstabilisierenden Gruppen
substituiert ist, die vom Schwefelatom durch ein mit mindestens
einem Wasserstoffatom substituiertes gesättigtes
Kohlenstoffatom getrennt sind; oder
jedem von R¹ und R² in der Bedeutung eines geradkettigen oder
verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffes mit einem bis acht
Kohlenstoffatomen, die miteinander und mit dem Schwefelatom zur
Bildung eines Ringes mit 5 bis 8 Gliedern verbunden sind,
wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren
elektronenstabilisierenden Gruppen substituiert sein kann, die
vom Schwefelatom durch ein mit mindestens einem
Wasserstoffatom substituiertes gesättigtes Kohlenstoffatom getrennt
sind,
in Gegenwart eines Alkylierungsmittels bei einer Temperatur
von 20ºC bis 100ºC während 1 bis 140 Stunden zur Herstellung
eines Sulfoniumsalzes, und danach die Kontaktierung des so
hergestellten Sulfoniumsalzes mit Zink bei einer Temperatur
von 0ºC bis 50ºC während 1 bis 24 Stunden zur Herstellung der
Verbindung der Formel I.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der im
Anspruch 1 definierten Formel IV, umfassend die Erhitzung einer
Verbindung der Formel III
worin R¹ und R² wie im Anspruch 1 definiert sind, in
Gegenwart von: (i) Triethylamin, Methansulfonsäure und eines
organischen Lösungsmittels; oder (ii) eines organischen
Lösungsmittels und eines Phenols der Formel:
worin
jeder von R³, R&sup4; und R&sup5; die Bedeutung H, geradkettiges oder
verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub8;--Alkyl, C1, Br oder CH&sub2;SR&sub2; mit R² wie
im vorstehenden definiert haben kann;
R&sup4; die Bedeutung -C(CH&sub3;)&sub2;-A,
OR&sub6; haben kann, worin
R&sup6; geradkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, -[CH&sub2;CH&sub2;O]n-CH&sub2;CH&sub2;OH bedeutet
und n eine natürliche Zahl von 0 bis 20 ist, und A der Formel
entspricht,
R&sup5; die Bedeutung -CH&sub2;-B haben kann, worin B der Formel
entspricht, worin R³ die im vorstehenden definierte Bedeutung
hat und R&sup4; die im vorstehenden definierte Bedeutung haben
kann, vorausgesetzt, dass es den Rest A nicht enthält,
oder ein Phenol der Formel
worin R³ die im vorstehenden definierte Bedeutung und R&sup5; die
Bedeutung H oder R³ hat,
bei einer Temperatur im Bereich von 60ºC bis 110ºC während 3
bis 24 Stunden.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der im
Anspruch 1 definierten Formel I, umfassend
die Erhitzung der im Anspruch 2 definierten Verbindung der
Formel III
in Gegenwart von: (i) Triethylamin, Methansulfonsäure und
eines organischen Lösungsmittels; oder (ii) eines organischen
Lösungsmittels und eines Phenols der Formel:
worin
jeder von R³, R&sup4; und R&sup5; die Bedeutung H, geradkettiges oder
verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C1, Br oder CH&sub2;SR&sub2; mit R² wie
im vorstehenden definiert haben kann;
R&sup4; die Bedeutung -C(CH&sub3;)&sub2;-A,
OR&sub6; haben kann, worin
R&sup6; geradkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, -[CH&sub2;CH&sub2;O)n-CH&sub2;CH&sub2;OH bedeutet
und n eine natürliche Zahl von 0 bis 20 ist, und A der Formel
entspricht,
R&sup5; die Bedeutung -CH&sub2;-B haben kann, worin B der Formel
entspricht, worin R³ die im vorstehenden definierte Bedeutung
hat und R&sup4; die im vorstehenden definierte Bedeutung haben
kann, vorausgesetzt, dass es den Rest A nicht enthält,
oder ein Phenol der Formel
worin R³ die im vorstehenden definierte Bedeutung und R&sup5; die
Bedeutung H oder R³ hat,
bei einer Temperatur im Bereich von 60ºC bis 110ºC während 3
bis 24 Stunden zur Herstellung der Verbindung der Formel
entweder die Erhitzung der Verbindung IV in Gegenwart von
Ethanol und Raney-Nickel bei einer Temperatur im Bereich von
25ºC bis 80ºC während 1 bis 24 Stunden zur Herstellung der
Verbindung der Formel I,
oder die Alkylierung der Verbindung IV in Gegenwart eines
Alkylierungsmittels bei einer Temperatur von 20ºC bis 100ºC
während 1 bis 140 Stunden zur Herstellung eines
Sulfoniumsalzes, und danach die Kontaktierung des so hergestellten
Sulfoniumsalzes mit Zink bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC
während 1 bis 24 Stunden zur Herstellung der Verbindung der
Formel I.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem
jeder von R¹ und R² einen geradkettigen, verzweigtkettigen
oder cyclischen Kohlenwasserstoff mit einem bis acht
Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei welchem R¹ einen
geradkettigen Kohlenwasserstoff mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen und R² einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder
cyclischen Kohlenwasserstoff mit einem bis acht Kohlenstoffatomen
bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5 mit R¹ in der Bedeutung Methyl
oder Ethyl und R² in der Bedeutung Methyl, Phenyl oder
2-Benzothiazolyl.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, bei welchem
das Phenol aus der von 2-tert-Butyl-4-methylphenol,
2,6-Ditert-butyl-4-methylphenol oder 2-tert-Butyl-4-methyl-6-
methylthiomethylphenol gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem das Phenol
2-tert-Butyl-4-methylphenol ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem
die eine oder die mehreren elektronenstabilisierenden Gruppen
aus der von C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub8;-Carboalkoxy, Carboxyamido,
Cyano, (von aromatischen oder Alkylcarbonsäuren abgeleitetesj
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyl, Nitro, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phosphoryl, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio, Arylsulfinyl und Arylsulfonyl gebildeten
Gruppe ausgewählt ist/sind.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, bei welchem
die Verbindung der Formel III in Gegenwart von Triethylamin,
Methansulfonsäure und eines organischen Lösungsmittels
erhitzt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem das organische
Lösungsmittel Toluol ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, bei welchem
die Verbindung der Formel III in Gegenwart von 2-tert-Butyl-
4-methylphenol und eines organischen Lösungsmittels erhitzt
wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, bei welchem das organische
Lösungsmittel Toluol ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 3, bei welchem
das Alkylierungsmittel aus der von Methyliodid,
Dimethylsulfat, Allylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Methylchlorid
oder Chloressigsäure gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei welchem das
Alkylierungsmittel Dimethylsulfat ist.
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