DE2215606C3 - Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine - Google Patents

Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine

Info

Publication number
DE2215606C3
DE2215606C3 DE2215606A DE2215606A DE2215606C3 DE 2215606 C3 DE2215606 C3 DE 2215606C3 DE 2215606 A DE2215606 A DE 2215606A DE 2215606 A DE2215606 A DE 2215606A DE 2215606 C3 DE2215606 C3 DE 2215606C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
hours
thiazepine
benzo
cooled
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2215606A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2215606A1 (de
DE2215606B2 (de
Inventor
Erfinder Wird Nachtraeglich Benannt Der
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE2215606A priority Critical patent/DE2215606C3/de
Priority to BE129241A priority patent/BE797309A/xx
Priority to FR7310973A priority patent/FR2178066B1/fr
Priority to US345308A priority patent/US3882141A/en
Priority to CH445673A priority patent/CH574965A5/de
Priority to AT277673A priority patent/AT329064B/de
Priority to GB1509173A priority patent/GB1415773A/en
Priority to NLAANVRAGE7304396,A priority patent/NL179734C/xx
Priority to JP3585873A priority patent/JPS5543478B2/ja
Publication of DE2215606A1 publication Critical patent/DE2215606A1/de
Publication of DE2215606B2 publication Critical patent/DE2215606B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2215606C3 publication Critical patent/DE2215606C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Treatment Of Fiber Materials (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

in denen X und R1 bis R3 die im Anspruch 1 für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und wobei Y für ein Halogenatom steht, in an sich üblicher Weise umsetzt und erhaltene Basen gegebenenfalls in die Salze umwandelt und umgekehrt.
Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydro-imidazo[l,2-d]benzo[f]l,4-thiazepine der allgemeinen Formel
(D
in der X ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, Nitro, Methoxy oder Methyl substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, im folgenden kurz erfindungsgemäße Benzothiazepine genannt.
Als Alkylreste mit 1 bis 7 C-Atomen für X kommen
beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, tert.-Butyl oder Amyl in Betracht. Alkylreste mit 1 bis 4
C-Atomen für R2 und R3 können Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl oder Butyl bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Benzothiazepine der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), deren Struktur auch in einer zweiten Form wiedergegeben werden kann
wobei X und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R1 —C —CH-Y
R3
in der R1 und R3 die genannte Bedeutung haben und Y für ein Halogenatom steht, umsetzt und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
HN
HY
QV)
cyclisiert
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise gemäß dem Verfahren der DE-OS 20 34 987 hergestellt werden, indem man o-Halogenbenzaldehyd-Verbindungen oder Derivate mit Äthylendiaminen und elementarem Schwefel umsetzt
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (III) sind Chlor- oder Brommethylketone, wie Chloraceton, Phenacylchlorid, Phenacylbromid und entsprechend substituierte Phenaeylchloride und Phenacrylbromide oder jS-Naphthyl-chlormethyl-Keton.
Die Umsetzung zu den Verbindungen (IV) kann in einem Lösungsmittel, z. B. niederen Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol Propanol, i-Propanol oder i-Butanol, oder Glykol, Glykolmonomethyläther oder cyclische Äther, wie üioxan, bei Temperaturen von 20 bis 1000C zweckmäßig in Gegenwart einer
HN
Base erfolgen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 50 bis 700Q Das bevorzugte Lösungsmittel ist MethanoL Als Base erweisen sich Alkoholate der als Lösungsmittel verwendeten Alkohole, insbesondere Natri'.immethylat, tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin, als vorteilhaft
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (FV) zu den erfindungsgemäßen Benzothiazepinen erfolgt unter Wasserabspaltung und kann auf
ίο verschiedene Art und Weise, z. B. thermisch oder mit Hilfe von wasserabspaltenden Mitteln, durchgeführt werden.
Beispielsweise kann die Cyclisierung erfolgen durch Erhitzen in einem über 1000C siedenden Lösungsmittel.
Dabei haben sich höhere Alkohole, wie Isobutanol oder Glykolmonomethyläther als Lösungsmittel besonders bewährt
Die Cyclisierung und die Wasserabspaltung kann auch in Gegenwart von Basen, wie Natriummethylat oder einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, und anschließendem Erhitzen in einem über 1000C siedendem Lösungsmittel erfolgen. Bei dieser Arbeitsweise sind als Lösungsmittel beispielsweise Xylol, Toluol oder n-Butanol vorteilhaft
Die Cyclisierung kann auch in Gegenwart von allgemein üblichen sauren wasserabspaltenden Mitteln, wie Thionylchlorid, Phosphoroxichlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphonsäure, erfolgen.
Die Benzthiazepine der Formel (I) können in einer besonders bevorzugten Ausführungsform aus den Ausgangsverbindungen der Formeln (II) und (III) auch ohne Isolierung der Verbindung (IV) erhalten werden, wenn man sie in einem Lösungsmittel, das über 1000C siedet, direkt umsetzt. Zweckmäßige Lösungsmittel sind hierfür Glykolmonomethyläther, Glykolmonoäthyläther oder n- und i-Butanol. Dabei entsteht das dem Halogen Y in Formel III entsprechende Salz.
Die Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) läßt sich am Beispiel der Herstellung von 5-Phenyl-2,3-dihydro-imidazo[l,2-d]benzo[f]l,4-thiazepin durch folgendes Formelschema wiedergegeben:
Il
C-CH2-CI (Π0
HCl
S-CH2-C
(IV)
+ NaOCH3
100-12OX1 r,„,
-H2O
+ NaCl + CH3OH
Als bevorzugte Substituenten der erfindungsgemäßen Benzothiazepine seien genannt für X Wasserstoff, Chlor, Brom und Propyl, für R1 der Methyl-, Äthyl- oder Propylrest und als Arylrest Phenyl oder Naphthyl, die durch Chlor, Brom, Nitro-, MetLoxy- oder Methyl substituiert sein können, für R2 und R3 Wasserstoff sowie Methyl, Äthyl oder PropyL
Als Beispiele für erfindungsgemäße Benzothiazepine seien die folgenden genannt:
Für Benzothiazepine, in denen R1 einen entsprechenden Arylrest bedeutet und X, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom ist:
5-Phenyl-, 5-(4-Chlorphenyl)-,
5-(4-Methoxyphenyl)-,5-(4-Nitrophenyl)-,
5-(4-Bromphenyl)-,5-(4-Methylphenyl)-,
5-(2,4-Dimethylphenyl)- oder 5-(0-Naphthyl)-23-dihydro-imidazo[l ,2-d]benzo[f]-1,4-thiazepine.
Für Benzo-thiazepine, die im aromatischen Ring für X einen Substituenten tragen:
5-Methyl-, 5-Äthyl-, 5-Butyl-,
5-Phenyl-, 5-(4-Chlorphenyl)-,
5-(4-Nitrophenyl)-,5-(4-Bromphenyl)-10-chlor-2,3-dihydro-imidazo[l,2-d]benzo[f]-
1,4-thiazepin- oder
10-Brom-, 10-Methyl- oder
10-Propyl-5-methyl-2,3-dihydro-
imidazo[l ,2-d]benzotf]l ,4-thiazepin.
Weiterhin seien genannt:
2-(3)-Methyl-5-(2,4-dicr.lorphenyl)-23-dihy-
dro-imidazo[l,2-d]benzo[f|l,4-thiazepin-
hydrochlorid,
die entsprechende
5-(2,4-Dimethylphenyl)-Verbindung sowie
2-(3)-Methyl-10-(4-methoxyphenyl)-2r3-dihy
dro-imidazo[l ,2-d]benzo-[f]l ,4-thiazepin-
hydrochlorid
sowie die entsprechende 2-(3)-Äthyl- und
ίο 2-(3)-Propyl-Verbindung oder
6-Methyl-5-(4-methoxy-Phenyl)-23-dihydro-
imidazof 1 ,2-b]benzo[f]l ,4-thiazepin.
Die neuen Benzthiazepine haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere in Form ihrer Salze, wie der Hydrochloride oder Acetate, langdauernd dilatierend auf die Coronargefäße von Meerschweinchen und Kaninchen. Darüber hinauc zeigen sie analgetische, spasmolytische und blutdruckverändernde Eigenschaften. Einige beeinflussen das Zentralnervensystem. Sie sind imstande, dieSpontanmotilität von Mäusen herabzusetzen und die Lidlähmung nach Serpasil und Tetrabenazin aufzuheben. Außerdem sind einige Derivate wirksam gegen Bakterien und Pilze.
Die dilatierende Wirkung auf die Herzkranzgefäße wurde an Meerschweinchen und Kaninchen nach der Methode von Langendorff (Pflügers Arch. 61, (1895), 219) und Uhlmann, Nobile (Naunyn Schmiedebergs Archiv f. exp. Path. + Pharmakol. 192 (1939), 189) nachgewiesen.
In der folgenden Tabelle sind die Toxizität und die herzkranzgefäßerweiternde Wirkung einiger Substanzen aufgezeigt.
R1
Toxizität mg/kg
ip.
Durchflußsteigerung
am isolierten Meerschweinchenherzen
in %
— Η
— Η
— Η
-Cl
-Cl
-Cl
ca. 200 ca. 75
OCH3
-CH3
>200 ca. 150 94
>200 ca. 200 94
ca. 150 ca. 50 68
>200 ca. 150 150
>200
>200
In den angeführten Beispielen stehen Teile für Gewichtsteile.
Beispiel 1
5-PhenyI-2,3-dihydro-imidazo[l,2-d]-benzo[f]l,4-thiazepin
178 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-imidazoIidin werden in 1500 Teilen Methanol mit 154.5 Teilen Phenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 600C gerührt und 54 Teile Natriummethylat (als 30gew.-%ige Lösung in Methanol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei 60° C gerührt, auf 1/3 des Volumens eingeengt, abgekühlt und abgesaugt. Das Kristallisat wird mit 200 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen, zu 800 Teilen Xylol gegeben und 2 Stunden auf 120° C erhitzt Das Gemisch wird abgekühlt, die Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 216 Teile = 78% der Theorie. Fp = 213-C.
Beispiel 2
5-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-imidazo[ 1^-dibenzo!!!!,4-thiazepin
59 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 600 Teilen Methanol mit 63 Teilen p-Chlorphenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 60° C gerührt und anschließend 18,5 Teile Natriummethylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wirü r.och eine Stunde bei 60° C gerührt, abgekühlt und abgesaugt Die Kristalle werden mit 100 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen, zu 400 Teilen Xylol gegeben, und 2 Stunden auf 120° C erhitzt Das Gemisch wird abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt Ausbeute: 85 Teile = 82% der Theorie. Fp. = 191 ° C.
Beispiel 3
5-{4-Methoxyphenyl)-23-dihydro-imidazo[l,2-d]-benzo[f]l ,4-thiazepin
OCH3
35,6 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 400 Teilen Methanol mit 363 Teilen p-Methoxyphenacylchlorid umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 60° C gerührt, anschließend 11 Teile Natriummethylat zugegeben und weitere zwei Stunden
bei 60°C gerührt, abgekühlt und abgesaugt. Das Kristallisat wird mit 100 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen und in 400 Teilen Xylol zwei Stunden auf 1200C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die Hälfte eingeengt, abgekühlt und abgesaugt. Die erhaltenen Kristalle werden aus n-Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 49 Teile = 80% der Theorie. Fp = 200° C.
Beispiel 4
5-(4-Nitrophenyl)-2,3-dihydro-imidazo[ 1,2-d]-benzo[f]l,4-thiazepin
NO,
44,5 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin in 400 Teilen Methanol werden mit 50 Teilen p-Nitrophenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 6O0C gerührt, anschließend werden 14 Teile Natriummethylat zugegeben und weitere 2 Stunden bei 6O0C gerührt, abgekühlt und abgesaugt. Das Kristallisat wird mit 200 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen und in 400 Teilen n-Butanol 2 Stunden auf 110° C erhitzt, abgekühlt und abgesaugt Ausbeute: 60 Teile = 74% der Theorie. Fp = 210°C.
Beispiel 5
5-(4-Bromphenyl)-2,3-dihydro-imidazo[l,2-d]-benzofni ,4-thiazepin
35,6 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin in 500
Teilen Methanol werden mit 46,7 Teilen p-Bromphen-
acylchlorid umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei 60° C gerührt, anschließend werden 11
Teile Natriummethylat zugegeben, noch 2 Stunden bei
60° C gerührt abgekühlt und abgesaugt Das Kristallisat
so wird mit 200 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen, in 400 Teilen Xylol 2 Stunden auf 1200C erhitzt, abgekühlt und abgesaugt Ausbeute: 61 Teile = 85% der Theorie. Fp = 198° C.
Beispiel 6
5-{0-Naphthyl)-23-dihydro-imidazo[l,2-d]-benzo[f]l ,4-Thiazepin
44,4 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 600 Teilen Methanol mit 51,1 Teilen 0-Naphthyl-
chlormethylketon umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 6O0C gerührt und mit 14 Teilen Natriummethylat versetzt, noch 1 Stunde bei 600C gerührt, abgekühlt und abgesaugt. Das Kristallisat wird mit 200 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen, in 500 Teilen Xylol 2 Stunden auf 12O0C erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute: 60 Teile = 73% der Theorie, Fp = 2080C.
Beispiel 7
5-(4-Methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo[l,2-d]-benzo[f]l ,4-thiazepin
35,6 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 500 Teilen Methanol mit 33,7 Teilen p-Methylphenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 600C gerührt, mit 11 Teilen Natriummethylat versetzt, noch 1 Stunde bei 60° C gerührt, abgekühlt und abgesaugt. Das Kristallisat wird mit 200 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen, in 500 Teilen Xylol 2 Stunden auf 120° C erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute: 45 Teile = 77% der Theorie, Fp=238° C (aus Methanol umkristallisiert).
Beispiel 8
5-(2,4-Dimethylphenyl)-23-dihydro-imidazo[l,2-d]-benzo[f]l,4-thiazepin
O V-CH3
10-Chlor-5-methyl-23-dihydro-imidazo[l,2-d]-benzo[f]l,4-thiazepin
CH3
25
30
35
CH3
35,6 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 500 Teilen Methanol mit 36,5 Teilen 2,4-Dimethylphenacylchlorid umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 600C gerührt, mit 11 Teilen Natriummethylat versetzt noch 1 Stunde bei 60° C gerührt, eingeengt abgekühlt abgesaugt und mit 200 Teilen Wasser chlorionenfrei gewaschen, in 500 Teilen Xyioi 2 Stunden auf i20°C erhitzt abgekühlt und abgesaugt Ausbeute: 43 Teile = 70% der Theorie, Fp = 188°C
Beispiel 9
57 Teile 4-Chlorbenzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 400 Teilen Methanol mit 23.1 Teilen
Chloraceton umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 6O0C gerührt, mit 14 Teilen Natriummethylat versetzt und weitere 2 Stunden bei 60° C gerührt, abgekühlt, eingeengt und abgesaugt. Der Feststoff wird mit 100 Teilen Wasser gewaschen und in 200 Teilen Toluol 2 Stunden auf HO0C erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute: 41 Teile = 66% der Theorie. Fp = 218bis220°C.
to Beispiel 10
10-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-imidazo[l,2-d]-benzojT)! ,4-thiazepin
15
20
21,3 Teile 4-ChIorbenzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 200 Teilen Methanol mit 15,5 Teilen Phenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 6O0C gerührt und mit 5,5 Teilen Natriummethylat versetzt noch 2 Stunden bei 60° C gerührt, abgekühlt und abgesaugt Die Kristalle werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen und mit 200 Teilen n-Butanol 1 Stunde auf 1000C erhitzt Die Lösung wird abgekühlt und die erhaltenen Kristalle abgesaugt Ausbeute: 25 Teile = 80% der Theorie, Fp = 155°C (Z.).
Beispiel 11
10-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-23-dihydroimidazofl ,2-d]benzo[f]l ,4-thiazepin
55 70,8 Teile 4-Chlorbenzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 600 Teilen Methanol mit 63 Teilen p-Chlorphenacylchlorid umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 60° C gerührt, mit 18,5 Teilen Natriummethylat versetzt weitere 2 Stunden bei 600C gerührt abgekühlt und abgesaugt Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und in 400 Teilen Toluol 2 Stunden auf iiO'C erhitzt abgekühlt und abgesaugt Ausbeute: 81 Teile = 70% der Theorie, Fp -202° C
Beispiel 12
10-Chlor-5-(4-nitrophenyl)-23-dihydroimidazo[l ,2-d]benzo[f]l ,4-thiazepin
60
65
NO2
53,1 Teile 4-Chlorbenzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 400 Teilen Methanol mit 50 Teilen
p-Nitrophenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 60°C gerührt, mit 14 Teilen Natriuminethylat versetzt weitere 2 Stunden bei 600C gerührt, abgekühlt und abgesaugt. Die Kristalle werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen, 2 Stunden in 200 Teilen n-Butanol auf HO0C erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute: 66 Teile = 74% der Theorie, Fp = 215°C.
Beispiel 13
10-Chlor-5-(4-bromphenyl)-2,3-dihydroimidazo[l,2-d]benzo[f]l,4-thiazepin
Beispiel 14
2-(3)-Methyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[l,2-d]benzo[f]l,4-thiazepin-hydrochlorid
19,2 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-[4-(5)-methylimidazolidin] werden in 300 Teilen Glykolmonomethyläther mit 22,4 Teilen 2,4-Dichlorphenacylchlorid umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 110° C bis 1200C gerührt abgekühlt, eingeengt und zur Kristallisation mit 600 Teilen Essigester versetzt Nach ca. 2 Tagen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt Ausbeute:2STei!e = 70%derTheorie,Fp = 310bis314°C.
Beispiel 15
2-(3)-Methyl-5-{4-methoxyphenyl)-23-dihydroimidazo[l ,2-d]benzo[f]l ,4-thiazepin-hydrochlorid
CH3
OCH3
10 äther mit 18,5 Teilen p-Methoxyphenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 110 bis 120° C gerührt, abgekühlt, eingeengt, mit 500 Teilen Essigester versetzt und nach 2 Tagen abgesaugt. Ausbeute: 20 Teile = 56% der Theorie, Fp = 298 bis 304° C.
Beispiel 16
2-(3)-Methyl-5-(4-methylphenyl)-2,3-dihydro-
imidazolino[l,2-d]benzo[f]l,4-thiazepin-
hydrochlorid
CH3
15
20
21,3 Teile 4-Chlorbenzothietan-2-spiro-2'-imidazolidin werden in 400 Teilen Methanol mit 23,4 Teilen p-Bromphenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 6O0C gerührt, mit 5,5 Teilen Natriummethylat versetzt, weitere 2 Stunden bei 6O0C gerührt, abgekühlt und abgesaugt Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, in 200 Teilen Toluol 2 Stunden auf 110°C erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute: 28Teile = 71% der Theorie, Fp = 208° C.
30
35 19,2 Teile Bei>zothietan-2-spiro-2'-[4-(5)-methylimidazolidin] werden in 300 Teilen Glykolmonomethyläther mit 16,9 Teilen p-Methylphenacylchlorid umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 110 bis 1200C gerührt, eingeengt, abgekühlt, zur Kristallisation mit wenig Aceton versetzt und abgesaugt Ausbeute: 27 Teile = 79%derTheorie,Fp = 315bis329°C.
Beispiel 17
2-(3)-Methyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[l,2-d]benzo[f]l,4-thiazepin-hydrochlorid
CH3
40
38,4 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-[4'-(5')-methylimidazolidin] werden in 400 Teilen Glykolmonomethyläther mit 36,5 Teilen 3,4-DimethylphenacyIchlorid umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 110 bis 1200C gerührt abgekühlt eingeengt und mit 800 Teilen Aceton versetzt Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt Ausbeute: 58 Teile = 81% der Theorie,
55
60 Beispiel 18
2-(3)-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-23-dihydroimidazo[l^-d]benzo[f|l,4-thiazepin-hydröchlorid
CH3
HCl
65
NO,
19,2 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-[4'-(5')-methylimidazolidin] werden in 300 Teilen Glykolmonomethyl-38,4 Teile Benzothietan-2-spiro-2'-[4-(5)-methylimidazolidin] werden in 400 Teilen Glykolmonomethyläther
mit 40 Teilen p-Nitrophenacylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 110 bis 1200C gerührt, eingeengt, abgekühlt, mit Essigester versetzt und abgesaugt. Ausbeute: 42 Teile = 56% der Theorie, Fp = 29 Ibis 292° C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 23-Dihydro-imidazo[l ,2-d]benzo[f|l ,4-thiazepi Verbindungen der allgemeinen Formel
ne der allgemeinen Fonnel
(D ,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der X ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, Nitro, Methoxy oder Methyl substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff 2,3-Dihydro-imidazo[ 1,2-d]benzo[f] 1,4-thiazepine gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
R1—C —CH-Y
R3
DE2215606A 1972-03-30 1972-03-30 Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine Expired DE2215606C3 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2215606A DE2215606C3 (de) 1972-03-30 1972-03-30 Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine
BE129241A BE797309A (fr) 1972-03-30 1973-03-26 Nouvelles benzo (f) 1,4-thiazepines
US345308A US3882141A (en) 1972-03-30 1973-03-27 Benzo-(F)-1,4-thiazepines
FR7310973A FR2178066B1 (de) 1972-03-30 1973-03-27
CH445673A CH574965A5 (de) 1972-03-30 1973-03-28
AT277673A AT329064B (de) 1972-03-30 1973-03-29 Verfahren zur herstellung von neuen imidazolinobenzo- (f) -1,4- thiazepinderivaten und ihren salzen
GB1509173A GB1415773A (en) 1972-03-30 1973-03-29 Benzo-f-1,4-thiazepines
NLAANVRAGE7304396,A NL179734C (nl) 1972-03-30 1973-03-29 Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte benzo-1,4-thiazepinen.
JP3585873A JPS5543478B2 (de) 1972-03-30 1973-03-30

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2215606A DE2215606C3 (de) 1972-03-30 1972-03-30 Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2215606A1 DE2215606A1 (de) 1973-10-11
DE2215606B2 DE2215606B2 (de) 1981-01-15
DE2215606C3 true DE2215606C3 (de) 1981-11-12

Family

ID=5840662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2215606A Expired DE2215606C3 (de) 1972-03-30 1972-03-30 Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3882141A (de)
JP (1) JPS5543478B2 (de)
AT (1) AT329064B (de)
BE (1) BE797309A (de)
CH (1) CH574965A5 (de)
DE (1) DE2215606C3 (de)
FR (1) FR2178066B1 (de)
GB (1) GB1415773A (de)
NL (1) NL179734C (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60162505U (ja) * 1984-04-07 1985-10-29 株式会社　熊平製作所 移動棚

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362962A (en) * 1964-01-24 1968-01-09 Hoffmann La Roche Certain benzothiazepine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Weinheim 1972, S. 203. *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2178066A1 (de) 1973-11-09
AT329064B (de) 1976-04-26
US3882141A (en) 1975-05-06
JPS495996A (de) 1974-01-19
DE2215606A1 (de) 1973-10-11
ATA277673A (de) 1975-07-15
JPS5543478B2 (de) 1980-11-06
NL179734B (nl) 1986-06-02
DE2215606B2 (de) 1981-01-15
BE797309A (fr) 1973-09-26
NL7304396A (de) 1973-10-02
FR2178066B1 (de) 1976-10-22
GB1415773A (en) 1975-11-26
NL179734C (nl) 1986-11-03
CH574965A5 (de) 1976-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD295851A5 (de) Verfahren zur herstellung von thienopyridinphenylsaeurederivaten und intermediaerer alpha-bromphenylazetylsaeuren
DE2238628A1 (de) Verfahren zur herstellung von furanverbindungen
EP0005828B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE1620748C3 (de) 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2215606C3 (de) Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine
CH422793A (de) Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f) (1,4)thiazepine
DE2429290A1 (de) Tricyclische kondensierte imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2334009A1 (de) Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE1251765B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5H - Dihydrothiopyrano [4 3 d] pynmidinen
DE3109769A1 (de) Die erfindung betrifft ein neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-on-derivaten
DE2114884A1 (de) Basisch substituierte Derivate des 1(2H)-Phthalazinons
DE2905637C3 (de) 1,5-Benzothiazepin-Derivate
DE2254478A1 (de) Salicylsaeureamide
DE2349064A1 (de) 1,3-diazacycloalkeno- eckige klammer auf 1,2-d eckige klammer zu -benzo- eckige klammer auf f eckige klammer zu -1,3,4- thiadiazepine
DE1670542C (de) Substituierte 2 Anihno4 morpholino 6 piperazino s triazine
DE1670542B1 (de) Substituierte 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazine
DE1954065C3 (de) Verfahren zur Herstellung von kondensierten 1,4-Benzodiazepinderivaten
DD149218A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten
AT226711B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimido-[4, 5-d]-pyrimidins
AT251765B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Yohimbanderivaten und von deren Salzen
AT343667B (de) Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten
DE2813734A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-9 (4h)-on-derivate
AT336568B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n'-(aminoacylaminophenyl)-acetamidinen
AT370102B (de) Verfahren zur herstellung neuer ergolinderivate
DE1695695C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Aminofuro eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu thiazolen

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8330 Complete renunciation