AT343667B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
DieErfindungbetrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
Rdithiino- [1, 4]- [2, 3-c ]-pyrrol-kern bilden, Het einen Pyrid-2-yl-, Chinol- 2-yl- oder 1, 8- Naphthyridin-2-yl- rest, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppen, deren gerader oder verzweigter Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Cyanogruppen, substituiert ist, bedeutet, Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, R Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist,
eineA1kenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkyloxygruppe, deren gerader oder verzweigter Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält, einen Phenylrest, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, geraden oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppen, deren gerader oder verzweigter Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, substituiert ist, einen Phenylalkylrest, dessen gerader oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und dessen Phenylrest gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist, einen Phenylalkenylrest,
dessen Alkenylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und dessen Phenylrest gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist, oder einen Heterocyclylrest mit 5 bis 6 Ketten- bzw. Ringgliedern, welcher 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, enthält, bedeutet, und, falls R1 und R2 zusammen mit dem Pyrrolinrest einen Isoindolinrest bilden, wobei letzterer gegebenenfalls durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt aus Halogenatomen und geraden oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppen, deren gerader oder verzweigter Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Nitro- und Trifluormethylgruppen, substituiert ist, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Chlorcarbonylpiperazin der allgemeinen Formel
EMI1.3
In welcher Z und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher R,, R, und Het die obige Bedeutung haben, umsetzt.
Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem, gegebenenfalls in situ hergestellten, Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt, wobei man in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unter 60 C arbeitet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemei-
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nen Formel
EMI2.1
in welcher R, R und Het die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion mittels eines Alkaliborhydrids, durchgeführt, wobei man in organischer oder wässerig-organischer Lösung, beispielsweise in einer Mischung von Dioxan-Wasser, DioxanMethanol, Methanol-Wasser, Äthanol-Wasser oder Tetrahydrofuran-Methanol, arbeitet.
Die partielle Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Pyrrolin-kern einen Isoindolin-kern bilden, der, wie oben angegeben, substituiert ist, kann zu isomeren Produkten führen, die nach physikochemischen Methoden, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.
Das Imid der allgemeinen Formel (IV) kann durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel HN-Het, (V) In welcher Het die obige Bedeutung hat, auf ein Anhydrid der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher R1 und R2 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden, wobei ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
EMI2.3
in welcher R,R und Het die obige Bedeutung haben, gebildet wird.
Im allgemeinen wird die Reaktion des Amins der allgemeinen Formel (V) mit dem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (VI) durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Acetonitril, Diphenyläther oder in Dimethylformamid, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid durchgeführt.
Im allgemeinen kann die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) entweder durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid oder mit Acetylchlorid in Essigsäure oder Essigsäureanhydrid, oder durch Einwirkung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid, bei einer Temperatur in der Nähe von 20 C, oder durch Einwirkung von Thionylchlorid, oder durch Erwärmen, durchgeführt werden.
EMI2.4
re nach der Methode von P. ten Haken, J. Het. Chem., 7.1211 (1970) und das der 5, 6-Dlhydro-1, 4-dithiln- 2, 3-dicarbonsäure nach der Methode von H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52,2229 (1969) hergestelltwerden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Pyrrolinring
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einen Isoindolinring bilden, der, wie oben angegeben, substituiert ist, können auch nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden : a) stellt der Substituent ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Nitrogruppe dar, durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel (V) auf ein o-Toluolsäurehalogenid, das durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Nitrogruppe, substituiert ist, zur Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
in welcher Het die obige Bedeutung hat und der Phenylkern wie oben angegeben, substituiert ist, die cyclisiert wird,
entweder mittels N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Azodiisobutyronitril oder über die Zwischenstufe eines gem.-Diesters in wässerig-organischem Milieu, oder über die Zwischenverbindung eines Dichlormethylderivats ; b) falls der Substituent eine Nitrogruppe darstellt, durch Nitrieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (111), in welcher der Phenylkern nicht substituiert ist ; c) falls der Substituent ein Halogenatom darstellt, durch Substituieren der Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch ein Halogenatom über das Zwischenprodukt eines Diazoniumsalzes.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeigen sich besonders aktiv als Transquillanzienbzw. Tranquilllzer, Antikonvulsiva, krampflösende bzw. kontrakturlösende Mittel und hypnogene Mittel bzw. Hypnotika.
Beim Tier (Maus) haben sie sich aktiv in Dosierungen von 0, 1 bis lOOmg/kg p. o., insbesondere bei den folgenden Untersuchungen erwiesen : elektrischer Kampftestnach einer Technik Åa1mlich der von Tedeschi etcoll., J. Pharmacol., 125, 28 (1959),
Konvulsionen durch Pentetrazol gemäss einer Technik ähnlich der von Everett und Richards, J. Pharmacol, 81,402 (1944), supramaximaler Elektroschock gemäss der Technik von Swinyard et coll., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) und lokomotorische Aktivität gemäss der Technik von Courvoisier (Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes, Tours, 8-12 Juni 1959) und Julou (Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, Nr. 2, Januar 1967, Seite 7).
Darüber hinaus besitzen sie lediglich eine geringe Toxizität, und ihre 50%ige letale Dosis (LDg.) liegt bei der Maus im allgemeinen über 300 mg/kg p. o.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ri und R2 zusam-
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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette, gegebenenfalls substituiert durch drei Halogenatome, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
Besonders interessant sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin :
Ri und R2 mit dem Pyrrolinrest einen Isoindolinrest bilden, Het einen 1, 8-Naphthyridin-2-yl-rest, sub- stituiert durch ein Chloratom, bedeutet, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet.
Unter diesen Produkten kann man insbesondere nennen :
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(7-chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl)-lsoindolin-l-on ;2- (7-Chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl)-[4-(3-methyl-but-2-enoyl)-piperazin-1-yl]-3-carbonyloxy-isoindolin- 1-on.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 0, 20 g Natriumhydrid in 10 ems wasserfreiem Dimethylform-
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2,85 g 1-Acetyl-4-chlor-formylpiperazin, gelöst in 20 ems wasserfreiem Dimethylformamid zu. Nach 18 h bei 2 C wird die Reaktionsmischung mit 100 cm3 destilliertem Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ems destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (3, 5g) wIrd in 50 cm3 Chloroform gelöst, die Lösung wird an 50, 0 g Siliziumdioxydgel in einer Kolonne
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Das 1-Acetyl-4-chlorformylpiperazin kann durch Einwirkung von 9,9 g Phosgen auf 25,6 g l-Acetylpiperazin in 75 ems wasserfreiem Toluol während 1 h bei 20C hergestellt werden. Das 1-Acetylpiperazin- -hydrochlorid, das sich im Verlauf der Reaktion bildet, wird abfiltriert und mit 50 cm3 wasserfreiem Toluol gewaschen. Das Toluolfiltrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne verdampft. Man erhält 14,0 g l-Acetyl-4-chlorformylpiperazin in Form eines Öls.
Wenn man nach dem gleichen Verfahren arbeitet, jedoch die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt, so erhält man die folgenden Verbindungen.
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2 :indolin-l-on, Fp. 211 C.
Beispiel 7 : 5- (4-Acetyl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-8,7dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin, Fp. 2700C.
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8 : 5- (4-Acryloyl-piperazin-l-yl)-carbonyloxy-6- (7-chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin-Hydrat, Fp. etwa 202 bis 2040C.
Beispiel 10 : 5-(4-acryloyl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-chinolyl-2-)-6,7-dihydro-5H- pyrrolo-[3, 4-b]-pyrazin, Fp. 226 C, nach Umwandlung Fp. bei etwa 1500C.
EMI4.5
11 : 5- (4-Acetyl-pIperazin-l-yl) -carbonyloxy-6- (5-methyl-pyridyl-2) -7-oxo-6, 7-dlhydro-5H-pyrrolo- [3, 4-b]-pyrazin, Fp. 1940C.
Beispiel 13 : 5- 4-(Acryloyl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-6-(5-methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo-[3, 4-b]-pyrazin, Fp. 2210C.
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(7-ohlor-chinolyl-2)-7-oxo-6, 7-dihydro-1-on, Fp. 202 C.
Beispiel18 :3-(4-Isobutyryl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-iso- indolin-1-on,'Fp. 2540C.
Beispiel 19 : 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-cyclohexylcarbonyl-piperazin-1-yl)-carbonyl-
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pyrrol kann wie folgt hergestellt werden.
Das 2-Amino-7-hydroxy-l, 8-naphthyridin (Fp. über 3600C) wird gemäss S. Carboni etcoll., Ann. di Chim. (Roma), 51,883 (1964) hergestellt.
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45 om Phosphoroxychlorid werden mit 10, 6 g 5, 7-Dioxo-6- (7-hydroxy-1, 8-naphthyridin-2-yl)-2, 3, 6, 7tetrahydro-5H-dithlino-[1,4]-[2,3-c]-pyrrol in Gegenwart von 1, 9 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid 1 h 45 min bei etwa 1000C umgesetzt. Man erhält so 9,7 g 6- (7-Chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl)-5, 7-dioxo-2, 3, 6, 7tetrahydro-5H-dithlino-[1,4]-[,3-c]-pyrrol, Fp. 2500C.
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4g Kalluinborhydrid werdenmitl, 7g6- (7-Chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl)-5, 7-dioxo-2, 3, 6,Man erhält so 1,4 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithlino- [1, 4]-[2, 3-c]-pyrrol, (Fp. 1350C).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 2-yl-rest, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy gruppen, deren gerader oder verzweigter Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Cyanogruppen, substituiert ist, bedeutet, Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, R Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkyloxygruppe, deren gerader oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, einen Phenylrest,welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, geraden oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppen, deren gerader oder verzweigter Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, substituiert ist, einen Phenylalkylrest, dessen gerader oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und dessen Phenylrest gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist, einen Phenylalkenylrest, dessen Alkenylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und dessen Phenylrest gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist, oder einen Heterocyclylrest mit 5 bis 6 Ketten- bzw.Ringgliedern, welcher 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen enthält, bedeutet, und, falls R1 und R2 zusammen mit dem Pyrrolinrest einen Isoindolinrest bilden, wobei letzterer gegebenenfalls durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt aus Halogenatomen und geraden oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygrup- pen, deren gerader oder verzweigter Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Nitro- und Trifluormethyl- <Desc/Clms Page number 7> gruppen, substituiert ist, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein Chlorcarbonylpiperazin der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher Z und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 in welcher R1, R2 und Het die obige Bedeutung haben,umsetzt.
Priority Applications (1)
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| AT402077A AT343667B (de) | 1975-11-07 | 1975-11-07 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten |
Applications Claiming Priority (2)
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| AT402077A AT343667B (de) | 1975-11-07 | 1975-11-07 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten |
| AT848675A AT343123B (de) | 1974-11-07 | 1975-11-07 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten |
Publications (2)
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| ATA402077A ATA402077A (de) | 1977-10-15 |
| AT343667B true AT343667B (de) | 1978-06-12 |
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ID=25600715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT402077A AT343667B (de) | 1975-11-07 | 1975-11-07 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten |
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|---|---|
| AT (1) | AT343667B (de) |
-
1975
- 1975-11-07 AT AT402077A patent/AT343667B/de not_active IP Right Cessation
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| ATA402077A (de) | 1977-10-15 |
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