DD273632A5 - Verfahren zur herstellung kondensierter chinolinium- und isochinolinium-derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung kondensierter chinolinium- und isochinolinium-derivate Download PDF

Info

Publication number
DD273632A5
DD273632A5 DD88320333A DD32033388A DD273632A5 DD 273632 A5 DD273632 A5 DD 273632A5 DD 88320333 A DD88320333 A DD 88320333A DD 32033388 A DD32033388 A DD 32033388A DD 273632 A5 DD273632 A5 DD 273632A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
general formula
triazino
compound
yield
mol
Prior art date
Application number
DD88320333A
Other languages
English (en)
Inventor
Andras Messmer
Gyoergy Hajos
Zsuzsa Juhasz
Pal Benko
Laszlo Pallos
Lujza Petoecz
Enikoe Szirt
Gabor Gigler
Istvan Gyertyan
Maria Hegedues
Original Assignee
������@������������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ������@������������k�� filed Critical ������@������������k��
Publication of DD273632A5 publication Critical patent/DD273632A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomeren davon, bei dem man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Saeure der allgemeinen Formel und noetigenfalls mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt. Die durch das erfindungsgemaesse Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere lokalanaesthetische, antidepressive, trankvillo-sedative, glattmuskelrelaxante und analgetische Eigenschaften.

Description

(VII)1
-WOMnR37R4, Z und A die obige Bedeutung haben-mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel ein anorganisches Säureanhydrid oder ein organisches Carbonsäureanhydrid -vorteilhaft Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid - verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat verwendet.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung wird in der pharmazeutischen Industrie angewandt.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bakannt. Das 1 ^-Diazmino-isochinoiinium-tosylat kann z. B., wie in J. Org. Chem. 46,843 (1981) beschrieben, hergestellt werden.
Ziel der Erfindung
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und üben insbesondere eine charakteristische lokalariästhetiFcho, antidepressive, tranquillant-sedative und glattmuskelrelaxante Wirkung aus, welche mit einer schwächeren analgetischen Wirkung verbunden sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren für neue Chinolinium- und Isochinoliniumderivate bereitzustellen. Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Verbindungen der allgemeinan Formel (I)
und Isomere davon - worin
R1 Wasserstoff, C1.* Alkyl oder Aralkyl bedeutet
und
R2 für Hydroxy steht; oder
R, und R2 zusammen eine chemische Bindung bilden; R3 Wasserstoff, Ci-* Alkyl, C1-4 Alkoxy, C1-* Alkylthio, Phenyl, Amino oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-
bedeutet, und
R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1^4 Alkyl, Phenyl-C^ alkyl, Hydroxy-^.* alkyl oder niedere Alkylgruppen enthaltendes Dialkylaminoalkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchom sie gebunden sind, einen Ggliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden; oder R2 und R3zusammen Oxo (=0) oder Thioxo (=S) bilden; R4 Wasserstoff, C1., Alkyl, oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Halogen-oder Nitrosubstituenten substituiertes
Phenyl darstellt; Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b) ist;
und A~ ein Anion darstellt.
Dor Ausdruck ,,C1-* Alkyl" oder .niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl usw.). Unter dem Ausdruck ,,C1.* Alkoxy" sind über ein Sauer stoffatom gebundene, die obendefinierten Alkylgruppen enthaltende Alkyläthergruppen zu verstehen. Die Aralkylgruppen sind durch eine Arylgruppe - insbesondere Phenylgruppe - substituierte niedere Alkylgruppen (z.B. Benzyl, ß-Phenyläthyl usw.). Als vorteilhafte Vertreter der Alkylthiogruppen kann die Methylthio,
Äthylthiogruppe usw. erwähnt werden. Die für-NR7R8 stehenden heterocyclischen Gruppen können z. B. Piperidino, Morpholine, Piperazino, N-Methyl-piperazino oder N-Benzyl-piperazino sein.
A~ kann ein pharmazeutisch geeignetes anorganisches oder organisches Anion sein (z. B. Chlorid, Perchlorate Tetrafluoroborat,
Äthansulfonat usw.).
Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen Z eine Gruppe der Formel (a) ist.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate:
2,3-C'r:henyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-chlorid;
2-'Hydroxy-2-methyl-1,2-dihydro-as-triazino|3,2-a)isochinolinium-äthansulfonat; 2-Amino-3-pheny!-as-triazino[3,2-ajisochinolinium-äthansulfonat;
2-Methyl-3(4H)-oxo-as-triazinoI2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat;
2-Phenyl-3(4H)-oxo-as-triazino(2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat;
2-Morpholino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansiilfonat.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomeren davon, in dem man
a) zur Herstellung von heteroaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (la)
(la),
(worin R3, R4, Z und A" die obige Bedeutung haben) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
I M Il
AA
(IV),
(worin R2 Hydroxy bedeutet und R3, R4 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Forme! (VIII) H-A (VIII) f
(worin A~ die obige Bedeutung hat) und nötigenfalls mit einem Dehydratisierungsmittel behandele; oder b) zur Herstellung von heteroaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I b)
(worin R4,. R;, Rg, Z und A" die obige Bedeutung haben) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
Y-Alk
,Θ
(Ib).
(XII)
(worin Y für -O- oder -S- steht; Alk niederes Alkyl bedeutet und Z, R4 und A" die obige Bedeutung haben) mit einem Amin der allgemeinen Formel (IX)
NH
(IX)
umsetzt (worin R7 und R8 die obige Bedeuiung haben); oder
c) zur Herstellung von nichtaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
(Ic),
(worin R1, R4 Z und A" die obige Bedoutung haben) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(worin R4 und Z die obige Bedeutung haben) mit einem Alkylierungsmittel behandelt;
und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein A- Anion gegen ein anderes A~ Anion austauscht und/oder erwünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.
Nach der Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) und nötigenfalls mit einem Deiiydräiisiurunusmiüe; behandelt.
Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer starken Säure der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt, entsteht unmittelbar die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I a). Falls man nine schwache Säure der allgemeinen Formel (VIII) verwendet, wird zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
HOv^-R3
(VII)
<D
ΑΘ
erhalten (worin R3, R4, Z und A~ die obige Bedeutung haben), welche durch Behandlung mit einem DehyHratisierungsmittel in die Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) worden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
NH
mit einer Dioxo-Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R1T-C-C-I?
ο ο
Il
hergestellt (worin Z dio obige Bedeutung hat und R6 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C,^ Alkyl, Phenyl odor substituiertes Phenyl stehen).
Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform cder Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (2.B. Xylol, Toluol, Benzol), cyclische Äther (z.B. Tetrahydrofuran. Dioxan) oder Acetonitril eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 5-90°C, vorteilhaft 10-400C.
Die Umsetzung der Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel (VII) mit dem Dehydratisierungsmittel wird im wasserfreien Medium unter Erwärmen durchgeführt. Als Dehydratisierungsmittel können anorganische Säureanhydride (z.B. Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure) oder organische Carbonsäureanhydride (z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid usw.) verwendet werden. Dio Reaktion kann entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in der Schmelze verwirklicht werden. Ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels kann ebenfalls als Reaktionsmedium dienen. Als wasserfrei j inerte organische Lösungsmittel können z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlrvmethari, Kohlenstofftetrachlorid oJer Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol, Benzol), Dialkylamide (z.B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxyde (z.B. Dimethylsulfoxyd), cyclische Äther (z. B. Diäthyläther, Tetrahydro furan), aliphatische Äther (z. B. Diäthyläther), andere Kohlenwasserstoffe (z. B. η-Hexan, Benzin) oder Acetonitril oder eine Mischung der obigen Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann unter Erwärmen - vorzugsweise bei einer Temperatur über 80°C -, unter atmosphärischem oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Arbeitet man unter vermindertem Druck, verläuft die Reaktion be! einer niedrigeren Temperatur. Die Reaktionsdauer beträgt einige Stunden.
Nach dor Verfahrensvariante b) wird eine Vei bindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Amin der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt.
Nach einer Alternative dieser Verfahrensvariante wird als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) verwendet, in welcher Y für -O- steht [d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl),
OAIk.
(Vl)
worin Alk, 7 und A~ die obige Bedeutung haben]. Als Ausgangsstoff werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) eingesetzt, worin Alk für Methyl steht. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) und (IX) kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktionsdauer liegt zwischen 30 Minuten und 3 Stunden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (Vl) können so hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, das erhaltene Oxo-Derivat der allgemeinen Foimel (IV) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) behandelt und das erhaltene Oxo-Derivat der allgemeinen Foimel (V) alkyliert (in welchen Formeln Z, R4 und A~ dio obige Bedeutung haben; R6 die obige Bedeutung hat; R6 für niederes Alkoxy steht und P2 und R3 zusammen eine Oxogruppe (=0) bilden).
Im Laufe der Reaktion der Pseudobase der allgemeinen Formel (IV) und der Säure der allgemeinen Formel (VIII) entstehen Iniumsalze (Isochinolinium- bzw. Chinoliniumsalze). Als Reaktionsmedium werden zweckmäßig Lösungsmittel verwendet, welche einerseits zum Auflösen der das A- Anion enthaltenden Säure fähig sind und andererseits eine zur Bindung des Anions ausreichend hohe Basizität besitzen. Als Reaktionsmedium eignen sich die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel. Man kann vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril) arbeiten. Die Alkylierung - vorteilhaft Methylierung - der Oxo-Derivate der allgemeinen Formel (V) kann mit zu einer O-Alkylierung fähigen Alkylierungsmittel dürr!,geführt werden. Zu diesem Zweck können vorzugsweise Dialkylsulfate in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur eingesetzt werden. Die Reaktionsdauer beträgt einige Stunden. Ähnlicherweise mit guter Ausbeute kann die Alkylierung unter Anwendung von Alkylhalogeniden (z. B. Methyljodid) in Acetonitril beim Siedepunkt des LöSürigSiTiittels vüüiüyüii WBiu'eii.
Nach einer anderen Alternative der Verfahrensvariante b) werden als Ausgangsstoff Verbindungen der allgsmeinen Formel (XII) verwendet, in welchen Y für -S- steht [d. h. Verbindungen dor allgemeinen Formel (Xl),
(Xl)
worin Alk, R4, Z und A" die obige Bedeutung haben]. Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) und (IX) kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter Erwärmen, verwirklicht werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (Xl) können so hergestellt werden, daß man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel (V) thioniert, die erhaltene Thionverbindung der allgemeinen Formel (X)
(X)1
(worin R4 und Z die obige Bedeutung haben) alkyliert und danach mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) behandelt.
Bei der Thionierung der Oxoverbindung der allgemeinen Formel (V) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) erhalten, welche das Thionanalog der Pseudobase der allgemeinen Formel (IV) darstellt. Die Reaktion kann mit einem entsprechenden Sulfid durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich in erster Reihe Sulfide von kalkogenen Elementen (z. B.
Phosphorpentasulf id). Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur in basischem Medium (z. B. in Gegenwart von Pyridin, Chinolin usw.) durchgeführt werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird zum entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel (Xl) (vorzugsweise zum Methylderivat) alkyliert. Die Reaktion kann in analoger Weise zur Verfahrensvariante b,) durchgeführt werden.
Nach der Verfahrensvariante c) wird ein Oxüderivat der allgemeinen Formel (V) alkyliert. Bei dieser Reaktion können die bei der Verfahrensvariante b,) beschriebenen Alkylierungsmittel, Methoden und Reaktionsbedingungen verwendet werden.
Die bei den obigen Reaktionen erhaltenen Reaktionsgemische können in an sich bekannter Weise (z. B. Einengen, Filtrieren, Extraktion, Destillation usw.) aufgearbeitet werden.
Eine so erhaltene Isomerenmischung kenn in an sich bekannter Weise zu den einzelnen Isomeren der allgemeinen Formel (I) aufgetrennt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann das A~ Anion gegen ein anderes A~ Anion ausgetauscht werden.
Diese Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Säure bzw. dem Salz, welche oder welches das gewünschte Anion enthält, verwirklicht werden. Ein Äthansulfoant der allgemeinen Formel (I) kann z. B. durch Umsetzung einer, ein anderes Anion (ζ. B. Perchlorat) enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) und Äthansulfonsäure hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt. Das 1,2-Diarnino-isochinoliniumtosylat kann z. B. wie in J. Org. Chem. 46,843 (1981) beschrieben, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (V), (Vl), (VII), (X) und (Xl) sind neue Verbindungen.
Die Wirksamkeit de; Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird anhand der nachstehenden Testversuche nachgewiesen.
1. Akute Toxizität an Mäusen Methode
Zum Versuch werden dem CFLP-Stamm angehörende, männliche und weibliche weiße Mäuse mit einem Körpergewicht von 18-22g, und zwar 10 Tiere je Dosis, eingesetzt. Die Testverbindungen werden oral in einem Volumen von 20ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere werden in Kunststoffschachteln bei Raumtemperatur gehalten. Die Mäuse erhalten ein standardea Mäusefutter und Leitungswasser ad libitum. Die Toxizitätswerte werden mit Hilfe der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet und in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Testverbindun&, deispiel Nr. LD60 mg/kg p. o.
16 650
9 900
11 2000
1 440
34 1200
36 1400
5 2 OCI
6 850
8 340
38 380
4 380
39 500
40 CO
37 750
2 450
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Testverbindung, Beispiel Nr. LD60 (mg/kg)
3 500
9 400
21 700
17 1000
18 2000
24 130
25 500
26 450
2. Lokalanästetlsche Wirkung
Methode
Die Versuche werden nach der Methode von Truant d'Amato durchgeführt.
Die T6stverbindung wird in einem Volumen von 0,2 ml um das Nervus ischiadicus in das Zentrum des Femurs mit Hilfe einer 1 cm langen Nadel injiziert. Als Kriterium der Anästhesie wird das Fehlen der Motorkontrolle der Fußmuskel betrachtet. Die Wirkungsdauer wird registriert und die 50%ige wirksame Konzentration (EC60 %) auf Grund der Dose-Wirkung Kurve berechnet.
Als Referenzsubstanz dient Lidocain. Die Ergebnisse sind der Tabelle 2 zu entnehmen.
Tabelle 2
Testverbindung, Beispiel Nr. EC60 Konzentration, %
1 0,22
4 0,26
38 0,26
39 0,18
40 0,25 37 0.30
3 0,70
9 0,19
17 0,55
Lidocain 0,21
Die wirksame Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist der gleichen Größenordnung, wie dieselbe des Lidocains. Die Mehrheit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigt in gleicher Konzentration eine wesentlich längere Wirkungsdauer (etwa 2,3-5,6mal länger), als das Lidocain.
3. Tetrabenazln-Antagonlsmus an Mausen
Methode
Der Versuch wird nach der an Mäusen adaptierten Methode von Hoffmeisterund seinen Mitarbeitern durchgeführt. Jede Gruppe besteht aus 10 Mäusen je Dosis.
Die Tiere worden mit den Testverbindungen und die Kontrollgruppe nur mit dem Träger oral behandelt. 30 Minuten nach der Behandlung wird den Tieren eine 50mg/kg i. p. Dosis von Tetrabenazin vorabreicht. Die Tiere mit geschlossener Augenspalte werden nach 30,60,90 und 120 Minuten in jeder Gruppe gezählt.
Bewertung
Auf Grund sämtlicher Messungen wird die durchschnittliche Ptose für jede Gruppe berechnet und als % der Abwe'ohung von der Kontrollgruppe (Hemmung) ausgedrückt. Auf Grund der so erhaltenen Ergebnisse werden die EC60-WeHe berf ..inet. Die Ergebnisse sind der Tabelle 3 zu entnehmen.
Tabelle 3
Testverbindung Beispiel Nr. Tetrabenazinptose Antagonismus ED60 mg/kg Therapeutischer Index
36 38 4 3 20,0 9,2 9,2 50,0 70,0 41,3 41,3 10,0
Amitriptylin 12,0 18,7
In Minsicht der therapeutischen Breite sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Referenzsubstanz Amitriptylin signifikant überlegen.
4. Antagonismus der Reserplnptose an Mäusen
Methode
Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen worden mit einer 6mg/kg s.c. Dosis von Reserpin behandelt. Nach 60 Minuten wird den Versuchstieren die entsprechende Wirkstoffdosis und den Kontrolltieren der Träger verabreicht. Nach 60 und 120 Minuten werden die Tiere mit einer geschlossenen Augenspalte in jeder Gruppe gezählt. Die Bewertung erfolgt auf die bei dem Versuch Nr. 3 beschriebene Welse. Die Ergebnisse sind der Tabelle 4 zu entnehmen.
Tabelle 4
Testverbindung Beispiel Nr. Antagonismus der Reserpinptose an Mäusen ED6O mg/kg Therapeutischer Index 60,6 11,0 25,0 50,0
11 8 17 18 33 31 40 40 3,5
Amitriptylin 65
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind der Referenzversubstanz Amitriptylin in Hinsicht sowohl der absoluten Dosis als auch der therapeutischen Breite klar überlegen.
5. Hexobarbitalnarkose an Mäusen
Methode
Die Versuche werden mit aus je 6 Mäuuen bestehenden Gruppen durchgeführt.
Eine Stundo nach der oralen Behandlung wird der Schlaf sowohl bei der Testgruppe als auch bei der Kontrollgruppe durch Verabreichung einer 40mg/kg i.v. Dosis von Hexobarbital hervorgerufen.
Bewertung
Tiere, deren durchschnittliche Schlafzeit mehr als 2,5mal langer als dieselbe der Kontrollgruppe ist, werden als eine positive Reaktion aufweisend betrachtet. Die EDM-Werte werden mit den so transformierten Angaben berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle 5 zusammengefaßt.
Tabelle 5
Testverbindung Beispiel Nr. Narkosepotenzierende Wirkung ED60 mg/kg Therapeutischer Index 16,1 24,3 22,4 22,4
9 6 38 4 56 35 17 17 4,2
Meprobamat 260
Es ist aus der obigen Tabelle ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Referenzsubstanz Meprobamat sowohl in Hinsicht der absoluten Dosis als auch im Hinblick auf den therapeutischen Index überlegen sind, d. h. eine höhere sedative Wirksamkeit besitzen
Die narkosepotenzierende Wirkung ist mit einer schwächeren motilitätshemmenden Wirkung verbunden.
6. Analgetlsche Wirkung, Essigsäure Writhing test an Mäusen
Methode
Mäusen mit einem Körpergewicht von 2O-25g wird 0,75%ige Essigsäure in einem Volumen von 20ml/kg i.p. verabreicht und zwischen der fünften und zehnten Minute danach werden bei jedem Tier die charakteristischen „Writhing"-Reaktion gemäß der Methode von Nsubold gezählt. Die während fünf Minuten ermittelte gesamte „writhing-Nummer" wird als % der bei den Kontrolltieren erhaltenen Werte ausgedrückt.
Die Versuche werden oral, mit einer Vorbereitungszeit von 60 Minuten, an 10 Mäusen je Dosis durchgeführt. Die Ergebnisse sind der Tabelle 6 zu entnehmen.
Testverbindung ED60 mg/kg Analgetische Wirkung -11- 273 632
Tabelle 6 Beispiel Nr. 23,8 Therapeutischer Index
27 33,0 42,8
4 107,3 5,5
9 60,0 8,4
1 120,0 7,3
6 65,0 7,1
38 65,0 5,8
4 180,0 5,8
Paracetamol 2,8
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sowohl in Hinsicht der absoluten Dosis als a«.ch im Hinblick auf den therapeutischen Index der Referenzsubstanz Paracetamol überlegen.
7. Auf die gastroduodenale Perista.tlk ausgeübte Wirkung
Die antiperistaltische Wirkung der Testverbindungen wird nach der Methode von Stickney und Mitarbeiter an weißen männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-25g bestimmt. Die entsprechende Dosis der Testverbindung wird bei der 60. Minute vor der Zugabe einer 10%igen Kohlensuspension verabreicht. Jede Gruppe besteht aus 10 Tieren. Die Mäuse der Kontrollgruppe werden im gleichen Zeitpunkt und auf dieselbe Weise mit dem Träger behandelt. Die Mäuse werden 20 Minuten natli der Verabreichung der Kohlensuspension getötet und die Länge des Dünndarmes bzw. des mit Kohle gefüllten Teiles davon wird gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 zusammengefaßt.
Tabelle 7
Testverbindung Beispiel Nr. ED60 mg/kg Therapeutischer Index
11 40 etwa 220 6,5 9,1 13,85
Papaverin über 280 mg/kg (36, r/oige Hemmung) ED60 kann nicht bestimmt werden
Die erfindungsgemäßen neuen kondensierten cyclischen as-Triazin-Derivate sind von den bekannten Derivaten auch qualitativ verschieden. Diese neuen Verbindungen sind von der antiarrhythmischen und aniitremorin Wirkung praktisch frei, und gleichzeitig tritt bei einem Teil dieser Derivate eine wesentliche narkoj-epotentierende und eine schwächere motililtätshemmende Wirkung auf. Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist mehr spezifisch. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine antidepressive Wirkung mit einer sedativen Wirkungskomponente oder nur durch eine trankvillante-sedative, lokalanästhetische Wirkung und eine schwächere analgetische Wirkung charakterisiert werden. Die Verbindung, welche als Spasmolitikum am wirksamsten ist, besitzt auch eine wesentliche antianginale Wirksamkeit. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Isomer davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Der Wirkstoff kann in fester Iz. B. Tabletten, Kapseln Dragees), halbfester (z. B. Salben) oder flüssiger (z. B. Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen) Form konfektioniert werden. Die pharmazeutischen Präparate können zu einer oralen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragoes, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen), rektalen (z. B. Suppositorien) oder parenteralen (z. B. injizierbare Lösungen) Verabreichung geeignet sein. Die Präparate können geeignete inerte feste oder flüssige Träger (z. B. Stärke, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talk, Wasser, Polyole usw.) und weitere Hilfsstoffe (z. B. Emulgier-, Dispergierungs-, Netzmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, geschmacksverbessernde Zusätze, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes usw.) und/oder erwünschtenfalls weitere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Die Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und hängt von mehreren Faktoren (z. B. Aktivität des verwendeten Wirkstoffes, Art und Weise der Verabreichung, Schwere der Krankheit, Zusfand und Alter des Patienten usw.) ab. Die tägliche Dosis kann bei oraler Verabreichung etwa 0,3-10mg/kg, insbesondere 1-5mg/kg und bsi intraperitonealen Verabreichung vorteilhaft etwa 0,05-4 mg/kg, insbesondere 0,5-1 mg/kg sein. Diese Werte sind jedoch bloß informativen Charakters und die zu verwendende Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebonen Intervalls liegen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder Isomeren davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit lokalanästhetischer, antidepressiver, trankvillo-sedativer, glattmuskelrelaxanter und analgetischer Wirkung. ' .
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Methode zur iokalanestethischer, antidepressiver, trankvillosedativer, glattmuskelrelaxanter und analgetischer Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Isomeren davon verabreicht.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
2,3-Dimethyl-2-hydroxy-1,2-dlhydro-as-trlazlno-[3,2-a]lsoqulnolinium-8thansulfonat 0,6g (0,0026 Mol) 2,3-Dimethyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin wird in 5ml Acetonitril mit 0,29g Äthansulfonsäure bei 40°C vermischt. Nach einer halben Stunde wird die erhaltene Lösung gekühlt, das kristalline Produkt wird filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,4g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 46%.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Zu 1,0g (0,003 Mol) 1,2-Diamino-isochinolinium-toxylat werden 3ml einer 5%igen Natriumhydroxydlösung gegeben; die entstandene Suspension wird bei 250C 30 Minuten lang gerührt. Aus der vorübergehend gebildeten Lösung scheidet ein Niederschlag aus, welcher filtriert wird. Es werden 0,39g des 2-Amino-isocarbostyryl-imins erhalten.
Ausbeute: 81 %.
Eine Lösung von 0,8g (0,005 Mol) des obigen Produktes und 20ml Methanol wird bei Raumtemperatur 0,5 Mol Diacetyl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eins Stunde lang gerührt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 0,7g des 2,3-Dimethyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-alisochinolins erhalten.
Ausbeute: 62%.
Beispiel 2
2-Morphillno-as-triazino[3,2-a]isoqulnolin!um-ethansulfonat
10g (0,027 Mol) 2-Morpholino-as-triazino-[3,2-a]isochinolinium-perchlorat werden in 170ml Äthylacetat unter Erwärmen mit einer Lösung von 15g Tetrabutylammoniumäthansulfonat in Äthylacetat vermischt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Der ausgeschiedene weiße Niederschlag wird filtriert. Es werden 8,2g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 80%.
F.: 186-1870C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) as-Trlazlno[3,2-a]lsochlnolin-2(5H)-on
15,9g (0,1 Mol) 2-Amino-isocarbostyryl-imin werden in 100ml Methanol bei Raumtemperatur mit 12,4g (0,12 Mol) Glioxylsäureäthylester vermischt. Nach Abkühlen mit eiskaltem Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Es werden 16,5g der im Titel genannten Verbindung erhalten
Ausbeute: 84%
F.: 2260C.
b) 2-Methoxy-as-trlazino[3,2-a]isochlnollnium-perchlorat
19,7g (0,1 Mol) des nach Absatz a) hergestellten Produktes werden in 150ml Dimethylsulfat bei 120-15O0C 4 Stunden lang unter Rühren erwärmt. Das Dimethylsulfat wird unter vermindertem Druck abdestilliert; dem Rückstand werden 100 ml Wasser und 20 ml 70%iger Perchlorsäure zugegeben. Die gebildete kristalline Substanz wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 26,4g der im Titel genannten Verbindung erhalten
Ausbeute: 85%
F.: 198-1990C.
c) 2-Morpholino-as-triazino[3,2-a]isochinolinIum-perchlorat
13,3g (0,043 Mol) des nach Absatz b) erhaltenen Produktes werden in 70ml Acetonitril gelöst und unter Kühlen mit 7,8ml Morpholin vermischt. Nach Abkühlen mit eiskaltem Wasser wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 15,5g der im Titel genannten Verbindung erhalten
Ausbeute: 94%
F.: 253-2540C.
Beispiel 3
2-(2-HydroxySthylamino)-as-triazino[3,2-a]isochinolinlum-öthansulfonat
8,7g (0,038 Mol) 2-(2-Hydroxyäthylimino)-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin werden in 60ml Acetonitril mit 3,13g Äthansulfonsäure umgesetzt. Nach einer halben Stunde wird der unter Kühlen ausgeschiedene weiße Niederschlag filtriert. Es werden 8,4g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 62%.
F.:162-163°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat, Ausbeute: 80%.
F.: 180-1810C.
2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]-isochinoliiiium-äthansuifonat, Ausbeute: 82%.
F.: 160-1610C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
13,3 g (0,045 Mo!) 2-Methoxy-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perrhlorat werden in 70 mi Acetonitril gelöst und unter Kühlung mit 5,32g Äthanolamin 2 Stunden lang umgesetzt. Der ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird filtriert. Es werden 8,7g des 2-(2-Hydroxyäthylimino)-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a)-isochinolins erhalten.
Ausbeute: 85 %.
F.: 185-1860C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(2-Hydroxyäthylimino)-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin/ Ausbeute: 90 %.
F.: 143-144 CC.
2-(2-Hydroxyäthylimino)-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino|3,2-a]isochinolin, Ausbeute: 85%.
F.: 141-1420C.
Beispiel 4
2-Amino-as-triazino[3,2-a]isGchinolinlum-8thansulfonat 5,8 g (0,03 Mol) 2-lmino-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin werden in 40ml Acetonitril mit 2,44g Äthansulfonsäure vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden /,2g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 78%.
F.: 216-2170C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Amino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat, Ausbeute: 80%.
F.: 221-2220C.
2-Amino-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonaf, Ausbeute: 85%.
F.: 214-215°C.
Der Ausgangsstoff wird wie. folgt hergestellt:
13,3 g (0,044 Mol) 2-Methoxy-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat werden in 70 ml Acetonitril gelöst und in der Kälte mit 4,4 ml einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung umgesetzt. Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene gelbe Produkt abfiltriert.
Es werden 5,8g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 67%.
F.:12O-121°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-lmino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-3jisocinolin, Ausbeute: 76%.
F.:168-169°C.
2-lmino-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino|3,2-a]isochinolin, Ausbeute: 72%.
F.: 166-1670C.
Beispiel 5
2-(3-Dimethylan> nopropylamlno)-3-methyl-as-triazlno[3,2-a]isochlnollnlum-äthansulfonat Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2-(3-Dimethylaminopropylii nino)-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet.
Ausbeute: 69%.
F.: 136-137 °C.
Beispiel 6
2-(3-Limethylaminopropylamino)-3-phenyl-3-as-triazino[3,2-aJisochlnoliniumathansulfonat Man verfährt wie im Beispiel 3. mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3-(3-Dimethylamino-propylimino)-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a)isochinolin verwendet.
Ausbeute: 75% F.: 194-1950C.
Beispiel 7
2-Benzylamino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin!um-äthansulfonat Man verfährt in analoger Weise zum Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 2-Benzylimino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet wird.
Ausbeute: 85%.
F.: 145-1460C.
Beispiele
2-Benzylamlno-3-phenyl-as-trlazino[3,2-a]isochlnolinlum-äthansulfonat Man verfährt in analoger Weise zum Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 2-Benzylimino-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet wird.
F.: 123-1240C.
Beispiel 9
3-Methyl-2(1H)-oxo-a&-trlazlno[3,2-a]l8ochlnolln-5-lum-Sthansulfonat
8,2g (0,04 Mol) 3-toethyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on werden in 50ml Acetonitril mit 4,4g (0,04 MoDÄthansulfonsäure umgesetzt. Die Ausscheidung des entstandenen kristallinen Produktes wird durch Zugabe von Äther beschleunigt. Es werden 11,6g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 90%.
F.: 131-1320C.
Herstellung des Ausgangsstoffes 3-Methyl-as-trlazlno[3,2-a]lsochinolin-2(5H)-on
15,0 g (0,094MoI) 1-Amino-isocarbostyryl-imin werden in 100ml Methanol mit 12,4ml (0,11 Mol) Erenztraubensäureäthyloster bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches mit Eis wird das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen. Es werden 8,8g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 44%.
F.: 206-208°C.
Beispiel 10
2-Methoxy-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-hexafluoroborat
0,21 g (0,001 Mol) 3-Methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on werden in 5ml Dichlormethan mit 0,21 g Trimethyloxoniumhexafluoroborat bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis eine Lösung entsteht. Das Reaktionsgemsich wird eine Nacht gerührt, die gebildeten Kristalle werden filtriert. Es werden 0,35g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 94%.
F.: 190-1910C.
Beispiel 11
3-Phonyl-as-tr!azlno[3,2-a]lsochinol!n-2(5H)-on
9,0 g (0,057 Mol) 2-Amino-isocarbostiryl-imin werden in 80ml Methanol bei Raumtemperatur mit 12,1 g (0,068MoI) Phenylglioxylsureäthylester gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit eiskaltem Wasser gekühlt, und der gebildete Niederschlag wird filtriert. Es werden 11,2g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 72%.
F.: 240-2410C.
Beispiel 12
2,3-Ciphenyl-as-triazino[3,2-a]isochlnolinium-tetrafluorobjrat
0,4g (0,0012 Mol) 1,2-Diamino-isochinoliniumtosylat und 0,27 g (0,0013 Mol) Benzyl werden in 5ml konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Nach Zugabe von Fluoroborsäure wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 0,36g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 72%.
F.: 266-267"C.
Beispiel 13
2,3-Dlmethyl-as-trlazlno[3,2-a]isochlnolinium-perchlorat
7,7 g (0,048 Mol) 2-Amino-isocarbostiryl-imin werden in 190ml Dichlormethan gelöst, worauf unter starker Kühlung 5,37 g_
(0,0623 Mol) Diacetyl zugegeben werden. Das gebildete Niederschlag wird filtriert, und in einer mit Acetonitril gebildeten Suspension mit 7ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Das Produkt wird mit Äther ausgefällt. Es werden 9,18g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 61%.
F.:211-212°C.
Beispiel 14
2,3-Dimethyl-as-triazino[3,2-a]isochinollnlum-blsulfat
9,5 g (0,033 Mol) 2,3-Dimethyl-as-triazino[3,2-a]iscchinolinium-perchlorat werden in Acetonitril mit 26g Tetrabutyl-ammoniumbisulfat bei Raumtemperatur umgesetzt. Es werden 9,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 96,5%.
F.: 190°C (Zersetzung).
In analoger Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
3-Phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-bromid,
Ausbeute: 66%.
Beispiel 15
2-Hydroxy-3-(p-chlor-phenyl)-1,2-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochlnolinium-äthansulfonat Das 2-HydroxV'3-(p-chlor-phenyl)-2,5-dihydro-as-triazino(3,2-a)isochinolin wird in analoger Weise zum Beispiel 1 in das
Äthansulfonatsalz überführt.
Ausbeute: 90%.
F.: 129-13O0C.
Der Ausgangsstoff wird in analoger Weise zum Beispiel 1 durch Umsetzung von 2-AmiRO-isocarbostiryl-imin undp-Chlorphenyl-glioxylsäure hergestellt.
Ausbeute: 70%.
Beispiel 16
2-Hydroxy-1,2-dihydro-a*-trlazlno[3,2-a]lsochlnollnlum-4thansulfonat Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 4,2g (0,021 Mol) 2-Hydroxy-2,5dihydro-astriazino[3,2-a]isochinolin verwendet werden.
Ausbeute: 5,8g (95%).
F.: 144-14GX.
Beispiel 17
2,4-Dimethyl-3(4H)-oxo-as-tri&zino[2,3-a]chinolin-11-ium-athansulfonat 10g (0,03 Mol) 2,4-Dimethyl-3(4H)-oxo-as-triazino|2,3-a]chinoiin-11 -ium-perchlorat werden in 20 ml Acetonitril mit einer Lösung von 16g Tetrabutylammonium'athansulfonat und Äthylacetat umgesetzt. In Form von weißen Kristallen werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 71%.
F.: 156-1570C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
Zu einer Suspension von 8,7g (0,041 Mol) 2-Methyl-as-tri&zino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und Acetonitril werden 30ml Dimethylsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel abgedampt, der Rückstand mit Wasser verdünnt. Nach Zugabe von 9ml 70%iger Perchlorsäure ccheiden weiße Kristalle aus. Es werden 10,2g des 2,4-Dimethyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-perchlorats erhalten.
Ausbeute: 76%.
F.: isö-192-C.
Beispiel 18
2-Phenyl-4-methyl-3(4H)-oxo-as-lrlazino[2,3-a]chinol!n-11-lum-äthansulfonat Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 2-Phenyl-as-triazino[2,3a)chinolin-11-3(11 H)-on verwendet wird. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 83% erhalten.
F.: 204-2050C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-4-methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-fluorouorat wird mit einer Ausbeute von 72% erhalten.
F.: 298-2990C.
Beispiel 19
as-Trlazlno[2>3-a]chinolinlüm-ithansulfonat 5,6 g (0,027 Mol) as-Triazino[2,3-a]chinolin werden in Acetonitril mit 2,23 ml Äthansulfonsäure umgesetzt. Aus der erhaltenen gelben Lösung wird das Produkt durch Zugabe von Äther ausgefällt. Es werden 7,6g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 135-1360C.
Herstellung des Ausgangsstoffes:
5,4g (0,034 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden mit 6,3ml (0,037 Mol) 30%igem Glyoxal gerührt. Aus der Lösung scheiden in Form von weißen Kristallen 5,6g des as-Triazino[2,3-a]chinolins aus.
Ausbeute: 81 %.
F.: 113-1140C.
Beispiel 20
6,5 g (0,0306 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-3,11 -dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin werden in Acetonitril mit 2,51 ml Äthansulfonsäure umgesetzt. Der Lösung wird Äther zugegeben. Nach Kühlung mit eiskaltem Wasser scheiden Kristalle aus. Es worden 5g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 54%.
F.: 145-1460C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
8 g (0,05 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in Acetonitril mit einer 40%igen wäßrigen Lösung von 9,4 ml (0,058 Mol) Methylglyoxal vermischt. Die Lösung wird mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das ausgeschiedene weiße kristalline Produkt wird filtriert. Es werden 6,5g dos 2-Methyl-3-hydroxy-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a)chinolins erhalten.
Ausbeute: 61%.
F.: 152-15C< 0C (Zarsetzung).
Beispiel 21
2-Methyl-3(4H)-oxo-as-trlazino[2,3-a]chlnolln-11-lum-athansulfonat Eine Lösung von 1,05g (0,005 Mol) 2-Methyl-as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11 H)-on und 5ml Acetonitril wird 0,5 ml Äthansulfonsäure zugegeben. Es werden in Form von weißen Kristallen 1,4g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 86%.
F.:171-172°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes 3,18g (0,002 Mol) i-Amino-carbostiryl-imin werden in 20ml Acetonitril gelöst, worauf unter Rühren 2,6ml (0,0024 Mol) Brenztraubensäureäthylester zugegeben werden. Ein dicker Niederschlag fällt aus. Das Gemisch wird mit eiskaltem Wasser gekühlt und danach filtriert. Es werden 2,22g des 2-Methyl-as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11 H)-ons erhalten.
Ausbeute: 53 %.
F.: 242-2440C.
Beispiel 22
Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 17 nach einer alternativen Methode 0,21 g (0,001 Mol) 2-Methyl-as-triazione[2,3-a]-chinolin-3(11 H)-on werden in 6ml Acetonitril gelöst. Der Lösung wird tropfanweise 1,0ml Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die erhaltene galbe Lösung wird weitere 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 0,3g des 2,4-Dimethyl-3{4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chino!in-11 -ium-jodids erhalten.
Ausbeute: 86%.
F.:248-249°C.
Beispiel 23
2-Phenyl-as-triazlno[2,3-a]chinolinium-perchlorat 2,0 g (0,00126 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in 50ml Acetonitril gelöst, worauf unter Rühren 1,9g (0,00126 Mol) Phenylglyoxal-monohydrat zugegeben werden. Nach Ausscheidung des Niederschlages wird das Gemisch 20 Minuten lang gerührt, worauf 1 ml 70%ige Perchlorsäure zugegeben wird. Der Niederschlag geht in Lösung. Nach Zugabe von Äther fällt das Produkt ous. Es werden 2,5g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 57%.
F.:247-248°C.
Beispiel 24
2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino)-as-triazino[2,3-a]chinolinium-Sthansulfcnat 6,5 g (0,0025 Mol) 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylimino)-as-triazino[2,3-a]chinolin werden in 50ml Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 2,1 ml Äthansulfonsäure scheidet das Produkt in Form von weißen Kristallen aus.
Ausbeute: 7,2g (79%).
F.: 184-1850C.
Herstellung des Ausgangsstoffes 10g (0,0028 Mol) 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino)-as-triazino[2,3-aJchinolinium-perchlorat werden in 20ml Äthanol suspendiert, worauf 10ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden filtriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 6,9g des 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylimino)-astriazino[2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 96%.
F.:211-212°C.
Beispiel 25
3-(2-Hydroxyathylamlno)-2-phen7l-iiS-trlazlno[2,3-a]chlnolinlum-athansulfonat 7,0 g (0,0022 Mol) 3-(2-Hydroxyäthylimino)-2-phenyl-3,11 -dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin werden in Acetonitril mit 1,8ml
Äthansulfonsäure umgesetzt. Aus der entstandenen Lösung scheiden weiße Kristalle aus. Es werden 7,8g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 83%.
F.: 181-1820C.
Herstellung des Ausgangsstoffes 10,4g (0,0025 Mol) 3-(2-Hydroxyäthylamino)-2-phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in 40ml Äthanol suspendiert, worauf 10ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die Substanz geht zuerst in Lösung, wonach in Form von gelben Kristallen 7,2g 3-(2-Hydroxyäthylimino)-2-phenyl-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin ausscheiden.
Ausbeute: 91%.
F.: 172-174 °C.
Beispiel 26
3(4H)-oxo-as-triaz!no[2,3-a]chlnolin-11-ium-athansulfonat Einer Suspension von 4,5g (0,0023 Mol) as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11 H)-on und Acetonitril werden 1,88ml Äthansulfonsäure tropfenweise zugegeben. Aus der entstandenen Lösung scheiden weiße Kristalle aus. Es werden 6,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 180-1810C.
Herstellung des Ausgangsstoffes 15,9 g (0,01 Mol) 1 -Amino-carbcstyryl-imin werden in 100ml Acetonitril gelöst, worauf 12,4g (0,012 Mol) Glioxylsäureäthylester zugegeben werden. Während der Zugabe scheidet ein weißer Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 12,8g des as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11 H)-ons erhalten.
Ausbeute: 65%.
F.:191-192°C.
Beispiel 27
2-Phenyl-3(4H)-oxo-as-triaz!no[2,3-a]chlnolin-11-lum-fithansulfonat Einer Lösung von 9,5g (0,035 Mol) 2-Phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und 50ml Äthanol werden unter Rühren 2,9ml Äthansulfonsäure zugegeben. Auf der entstandenen Lösung wird die im Titel genannte Verbindung durch Zugabe von Äther ausgefällt.
Ausbeute: 11,2g, 84%.
F.: 145-1460C.
Herstellung des Ausgangsstoffes:
9,0g (0,0057 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in 80ml Acetonitril suspendiert. Unter Rühren werden 12,1 g (0,00581 Mol) Phenylglioxylsäureäthylester tropfenweise zugegeben. Die Substanz geht vorübergehend in Lösung, wonach die Ausscheidung eines Niederschlages beginnt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das augeschisdene Produkt wird filtriert. Es werden 9,6g der im Titel gonannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 60%.
F.: 232-2330C.
Beispiel 28
^,S-Dlmethyl-as-triazino^-alchlnollnlum-bisuifat Eine Lösung von 5,0g (0,0061 Mol) 2,3-Dimethyl-as-triazino[2,3-a.lchinoliniurn-perchlorat in Acetonitril wird mit einer Lösung von 13,7g (0,04 Mol) Tetrabutylbisulfat und 40ml Acetonitril vermischt. Das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 3,0g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 60%.
F.: 166-167 "C.
Beispiel 29 4,3-Dimethyl-as-trla£ino[2,3-a]chlnolinlum-perchlorat Einer Lösung von 10,0g (0,0628 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin und Acetonitril warden unter Rühren 7 ml (0,0806 Mol) Diacetyl zugegeben. Ein gelblichweißer Niederschlag scheidet aus. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt. Nach Zugabe von 8 ml 70%iger Perchlorsäure wird das Produkt mit Äther ausgefällt. Es werden 11,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 57%. F.: 210-21 rC.
Herstellung des Ausgangsstoffes 1,0g (0,0029 Mol) 1,2-Diamino-chinolinium-tosylat werden mit 5ml einer 5%igen Natriumhydroxydlösung vermischt. Es bildet sich vorläufig eine Lösung, aus welcher ein kristalliner Niederschlag ausscheidet. E:; werden 0,4g des 1-Amino-carbostirylimines erhalten.
Ausbeute: 85%.
Beispiel 30
S-Morpholino-as-triazino^^-aJchlnclinium-perchlorat 3,3g (0,01 Mol) 3-Methylthio-as-triazino-[2,3-a] chinolinium-perchiorat werden in Acetonitril suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe von 1,8ml Morpholin wird die entstandene Lösung eine Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 2,8g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 79%.
F.: 207-20S0C.
Herstellung des Ausgangsstoffes i 10,0g (0,05 Mol) as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on werden in Pyridin suspendiert, worauf 14g Phosphorpentasulfid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 6O0C gerührt, wonach die Mischung ins Wasser gegossen wird. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert. Es we den 8,3g des as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-thions erhalten.
Ausheute: 78%.
F.:261-262°C.
b) 7,5g (0,035 Mol) des obigen Produktes werden in 70ml Acetonitril suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe von 7 ml Dimethylsulfat wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann eingeengt, der Rückstand in 40ml Wasser gelöst und 7,5ml 70%iger Perchlorsäure werden zugegeben. Es werden 10,9g des 3-Methylthio-astriazino-[2,3-a]chinolinium-perchlorats erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 244-2450C.
Beispiel 31
3-Morpholino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat 1,7g (0,05 Mol) 3-Morpholino-as-triazino-[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in Acetonitril mit einer Lösung von 2g
Tetrabutylammoniumäthansulfonat und Äthylacetat vermischt. Die bald ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 1,4g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 75%.
F.: 191-1930C.
Beispiel 32
3-(2-HydroxyÄthylamino)-as-trlazino[2,3-a]-chlnollnlum-athansulfcrat Einer Suspension von 5,7 g (0,024 Mol) 3-(2-HydroxySthylimino)-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]-chinolin und Acetonitril werden 2,0ml Äthansulfonsäure tropfenweise zugegeben. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden filtriert. Es werden 7,2g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 86%.
F.: 155-1560C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
a) 9,8g (0,03 Mol) 3-Methylthio-as-triazino-[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in Acetonitril suspendiert, wonach 3,6ml Äthanolamin zugegeben werden. Aus der Lösung scheiden binnen kurzer Zeit Kristalle aus. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, worauf Äthylacetat zugegeben wird. Die ausgeschiedene Substanz wird filtriert. Es werden 8,8g des 3-(2-Hydroxyäthylamino)-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorats erhalten.
Ausbeute: 83%. F.: 173-1740C.
b) 8,6g (0,025 Mol) des nach Absatz a) erhaltenen Produktes werden mit Äthanol vermischt, wonach 20 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden filtriert. Es werden 5,7 g des 3-(2-Hydroxyäthylimino)-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 95%. F.: 115-1160C.
Beispiel 33
3-Amino-a3-trlazino[2,3-a]chlnollnium-Sthansulfonat1 g (0,005 Mol) 3-lmino-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin wird mit 10ml Acetonitril vermischt. Nach tropfenweiser Zugabe
von 0,8 ml Äthansulfonsäure wird das Produkt mit Äthylacetat ausgeschieden. Es warden 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 82%.
F.: 249-25O0C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
a) 3,3g (0,01 Mol) 3-Metbylthio-as-triazino-[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in Acetonitril mit 1 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung vermischt. Die gebildete Lösung wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. 2,4g des 3-Amino-as-triazino[2,3-a]-chinolinium-perchlorats scheiden aus.
Ausbeute: 81%. F.: 257-2580C.
b) 1,5g (0,005 Mol) des nach Absatz a) hergestellten Produktes werden in 20ml Äthanol gelöst und mit 20ml einer 10%igen Natriumhyclroxydiösung vermischt. Das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert. Es werden 0,8g des 3-lmino-3,11-dihydro-astriazino|2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 81 %. F.: 106-107 "C.
Beispiel 34
2-Morphollno-3-methyl-as-triazino[3,2-a]-isochinol!n!um-äthansulfonat Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 2-Morpholino-3-m9thyl-as-triazino[3,2-a] isochinolinium-perchlorat verwendet wird.
Ausbeute: 75%.
F.: 156-1570C.
Beispiel 35
2-Morphollno-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]-lsochinolinlum-perthlorat Man verfährt wie im Beispiel 2 c, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2-Methoxy-3-phenyl-as-triazino[3,2-a)isochinolinium-perchlorat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 65% erhalten.
F.: 277-2680C.
Beispiel 36
2-(2-Hydroxyäthylamlno)-3-methyl-as-triazino-[3,2-a]i3ochinolinlum-äthansulfonat Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 3 aus 3-Methyl-2-(2-hydroxyäthylimino)-2,5-dihydro-astriazino[3,2-ajisochinolin hergestellt.
Ausbeute: 80%.
F.:179-180°C.
Beispiel 37
2-(2-Hyd'ixyäthylam!no)-3-phenyl-as-trlazl io-[3,2-a]isochinolinium-äih9nsulfonat Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-(2-Hydroxyäthylimino)-3-phenyl-2,5-dihydro-astriazinoi3,2-a]isochinelin mit einer Ausbeute von 76% hergestellt.
F.:214-215°C.
Beispiel 38
2-Amlno-3-methyl-as-trlazlno[3,2-a]lsochlnollnlum-athan8u''onat Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 4 aus 2-lmino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin hergestellt.
Ausbeute: 82%.
F.: 222-2230C.
Beispiel 39
2-Amino-3-phenyl-as-trlazlno[3,2-a]lsochlnollnium-ithansulfonat Die im Titel genannte Verbindung wird aus 2-lmino-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a)isochinolin hergestellt. , Ausbeute: 87%.
F.: 214-2150C.
Beispiel 40
2-Benzylamino-3-methyl-as-triazlno[3,2-a]-lsochlnollnlum-äthansulfonat Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2-benzyliminu-3-methyl-2,5-dihydro-astriazino[3,2-a]isochinolin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 90% erhalten.
F.: 145-1460C.
Beispiel 41
2-Methyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a]-chinolinium-perchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 30 b) aus 2-Methyl-as-triazino-I2,3-a]chinolin-3(11 H)-thion hergestellt.
Ausbeute: 94%.
F.: 219-2200C.
Beispiel 42
2-Phenyl-3-methylthlo-ar-triazlno[2,3-a]-chlnollnlum-perchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 30b) aus 2-Phenyl-as-triazino-[2,3-a)chinolin-3(11 H)-thion hergestellt.
Ausbeute: 90% F.: 251-2520C.
Beispiel 43
2-Methyl-3-morpholino-as-tr!azlno[2,3-a]-chinolinlurn-perchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 30 aus 2-Methyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a] chinolinium-perchlorat hergestellt.
Ausbeute: 91%.
F.: 238-239X.
Beispiel 44
2-Phenyl-3-morpholino-as-tr!azino[2,3-a]chinollnium-perchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 30 aus 2-Phenyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a] chinclinium-perchlorat hergestellt.
Ausbeute: 84%.
F.: 285-2860C.
Beispiel 45
2-Methyl-3-(3-dimethylaminopropylamino)-as-triazlno-[2,3-a]chinolinlum-perchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 6 aus 2-Methyl-3-(3-dimethylamin.o-propylamino)-as· triazino[2,3-a]chinolin hergestellt.
Ausbeute: 87%.
F.: 183-1840C.
Beispiel 46
2-Phenyl-3-(3-dimethylamlnopropylamino)-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlurat Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 6 aus 2-Pnenyl-3-{3-dimethylamino-propylamino)-astriazino[2,3-a)chinolin mit einer Ausbeute von 82% hergestellt.
F.: 172-173 "C.
Beispiel 47
2-Methyl-3-benzylamino-as-triazino[2,3-a]-chinolinium-porchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-benzylimino-as-triazinoI2,3-alchinolin mit einer Ausbeute von 79% hergestellt.
F.: 241-2420C.
Beispiel 48
2-Phenyl-3-b&nzylamlno-as-triazlno[2,3-a]chlnolinium-perchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-Phenyl-3-benzyl-imino-as-triazino[2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 84% hergestellt.
F.: 179-18O0C.
Beispiel 49
3-Amlno-2-methyl-as-trlazlno[2,3-a]chinolinlum-perchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogio zum Beispiel 4 aus 3-lmino-2-methyl-3,5-dihydro-as-triazino[2,3-a)chinolin mit einer Ausbeute von 82% hergestellt.
Beispiel 50
3-Amino-2-phenyl-as-trlazino[2,3-a]chinollnlum-perchlorat Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 4 aus 3-lmino-2-phenyl-3,5-dihydro-as-triazino!2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 92% hergestellt.
Beispiel 51
2-Methoxy-as-trlazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat Eine Suspension von 19,7g (0,1 Mol) as-Triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on und 15ml Dimethylsulfat wird bei 120-1300C 4 Stunden lang gerührt, worauf das Dimethylsulfat abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und 20ml 70%iger Perchlorsäure werden zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden ί 6,4g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 89%.
F.: 198-199'C.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    und Isomeren davon - worin
    R1 Wasserstoff, C1^ Alkyl oderAralkyl bedeutet und
    R2 für Hydroxy steht; oder
    Ri und R2 zusammen eine chemische Bindung bilden;
    R3 Wasserstoff, C1^ Alkyl, C1-4 Alkoxy, C^Alkylthio, Phenyl, Amino oder eine Gruppe der
    allgemeinen Formel -NR7R8 bedeutet,
    und
    R7 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1^, Alkyl,
    Phenyl-C^ alkyl, Hydroxy-C^ alkyl oder niedere Alkylgruppen enthaltendes Dialkylaminoalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 6gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden; oder
    R2 und R3zusammen Oxo (=0) oderThioxo (=S) bilden;
    R4 Wasserstoff, C1.^ Alkyl, odergegebenenfalls durch einen oderzwei Halogen- oder
    Nitrosubstituenten substituiertes Phenyl darstellt; Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b) ist;
    und
    A~ ein Anion darstellt,
    (a)
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung von heteroaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I a)
    da).
    (worin R3, R4, Z und A~ die obige Bedeutung haben) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Ro R3
    R4
    (IV),
    (worin R2 Hydroxy bedeutet und R3, R4 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII)
    H-A (Viii) r
    (worin A~ die obige Bedeutung hat) und nötigenfalls mit einem Dehydratisierungsmitte! behandelt;
    b) zur Herstellung von heteroaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I b)
    R7 R
    (worin R4, R7, Ra, Z und A~ die obige Bedeutung haben) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
    Y-AIk
    (XII)
    (worin Yfür-O-oder-S- steht; Alk niederes Alkyl bedeutet und Z, R4 und A~ die obige Bedeutung haben) mit einem Amin der allgemeinen Formel (IX)
    R7
    R8
    NH (iX)
    umsetzt (worin R7 und R8 die obige Bedeutung haben);
    oder
    c) zur Herstellung von nichtaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I c)
    R "
    1 -
    ζ 1 »a .Θ
    (lc)(
    (worin R1, R4, Z und A" die obige Bedeutung haben) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    Il
    IV),
    (worin R4 und Z die obige Bedeutung haben) mit einem Alkylierungsmittel behandelt; und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein A~ Anion gegen ein anderes A~ Anion austauscht und/oder erwünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer starken Säure der allgemeinen Formel (VIII) behandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer schwachen Säure der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
DD88320333A 1987-10-02 1988-09-30 Verfahren zur herstellung kondensierter chinolinium- und isochinolinium-derivate DD273632A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU874436A HU203099B (en) 1987-10-02 1987-10-02 Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD273632A5 true DD273632A5 (de) 1989-11-22

Family

ID=10967954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD88320333A DD273632A5 (de) 1987-10-02 1988-09-30 Verfahren zur herstellung kondensierter chinolinium- und isochinolinium-derivate

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4994448A (de)
JP (1) JPH01163178A (de)
KR (1) KR890006601A (de)
AU (1) AU608066B2 (de)
BE (1) BE1002518A4 (de)
CH (1) CH676847A5 (de)
DD (1) DD273632A5 (de)
DE (1) DE3833615A1 (de)
DK (1) DK549588A (de)
ES (1) ES2012567A6 (de)
FI (1) FI884535A (de)
FR (1) FR2621314B1 (de)
GB (1) GB2210369B (de)
GR (1) GR880100650A (de)
HU (1) HU203099B (de)
IL (1) IL87875A0 (de)
IT (1) IT8822146A0 (de)
NL (1) NL8802405A (de)
PL (1) PL274989A1 (de)
SE (1) SE8803484L (de)
YU (3) YU182288A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4753499B2 (ja) * 2001-07-31 2011-08-24 ホリゾン・インターナショナル株式会社 コイル綴じ製本用表紙及びその表紙付コイル綴じ冊子
CN109438439B (zh) * 2018-10-08 2021-04-13 安徽大学 四氢异喹啉并1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法
EP4247324A1 (de) * 2020-11-23 2023-09-27 Health Research, Inc. Verbindungen und verfahren zum targeting von glucosestimulierter phosphohistidinsignalisierung und ösophagealem krebswachstum

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR255086A (de) *
HU187305B (en) * 1980-07-18 1985-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed as-triazine derivatives
HU190505B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type
HU190503B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egyt Gyogyszervegyeszetei Gyar,Hu Process for production of condensated as-triazine derivatives
HU190504B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2210369A (en) 1989-06-07
CH676847A5 (de) 1991-03-15
YU215689A (en) 1991-02-28
GR880100650A (el) 1989-09-29
DE3833615A1 (de) 1989-04-13
SE8803484L (sv) 1989-04-03
HUT48626A (en) 1989-06-28
GB2210369B (en) 1991-03-20
YU182288A (en) 1990-04-30
FI884535A0 (fi) 1988-09-30
AU608066B2 (en) 1991-03-21
DK549588A (da) 1989-04-03
JPH01163178A (ja) 1989-06-27
FI884535A (fi) 1989-04-03
ES2012567A6 (es) 1990-04-01
YU215589A (en) 1990-12-31
FR2621314A1 (fr) 1989-04-07
KR890006601A (ko) 1989-06-14
IL87875A0 (en) 1989-03-31
NL8802405A (nl) 1989-05-01
DK549588D0 (da) 1988-09-30
US4994448A (en) 1991-02-19
SE8803484D0 (sv) 1988-09-30
BE1002518A4 (fr) 1991-03-12
PL274989A1 (en) 1989-05-02
GB8823011D0 (en) 1988-11-09
HU203099B (en) 1991-05-28
IT8822146A0 (it) 1988-09-30
AU2334588A (en) 1989-04-06
FR2621314B1 (fr) 1990-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2614406C2 (de)
WO1991017991A1 (de) Neue sulfonylverbindungen
EP0000220A1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2505297A1 (de) Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DD280965A5 (de) Verfahren zur herstellung von antiarrhythmisch wirkenden mitteln
DE2413610A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DD273632A5 (de) Verfahren zur herstellung kondensierter chinolinium- und isochinolinium-derivate
DE2811312A1 (de) Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE1075620B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazmderivaten
DE1076691B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE3505576A1 (de) Vorwirkstoffe entzuendungshemmender oxicame und solche vorwirkstoffe enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2346466A1 (de) Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen
AT390791B (de) Verfahren zur herstellung neuer kondensierter as-triazinium-derivate sowie von deren isomeren
DE2707072C2 (de) Derivate des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
DE1595879A1 (de) In Zweistellung substituierte 3-Aryl-4-oxo-3,4-dihydrochinazoline,ihre Herstellung und Verwendung
DE2216837B2 (de)
DE2212693A1 (de) Dihydro-2-aminoisochinoline und Verfahren zu deren Herstellung
AT344182B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 10,11-dihydro-dibenzo(b,f)thiepin-derivaten und und deren salzen
AT349025B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthyridinderivaten und von deren saeureadditionssalzen
DE2142301A1 (de) Triazolbenzodiazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2050074A1 (de) 4 (Adamantylaminoalkylamino) chinoline, deren Salze und Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2536387A1 (de) Pyrido(3,2-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE1470427B2 (de) Substituierte 6-Piperazino-morphanthridine
DD232493A5 (de) Verfahren zur herstellung von kondensierten as-triazin-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee