HU203099B - Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203099B
HU203099B HU874436A HU443687A HU203099B HU 203099 B HU203099 B HU 203099B HU 874436 A HU874436 A HU 874436A HU 443687 A HU443687 A HU 443687A HU 203099 B HU203099 B HU 203099B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
triazino
compound
defined above
Prior art date
Application number
HU874436A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT48626A (en
Inventor
Pal Benko
Gyoergy Hajos
Andras Messmer
Laszlo Pallos
Lujza Petoecz
Istvan Gyertyan
Dr Riedl Zsuzsa Juhaszne
Kiszelly Enikoe Szirtne
Gabor Gigler
Maria Hegedues
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU874436A priority Critical patent/HU203099B/hu
Priority to IL87875A priority patent/IL87875A0/xx
Priority to YU01822/88A priority patent/YU182288A/xx
Priority to CH3626/88A priority patent/CH676847A5/de
Priority to US07/251,445 priority patent/US4994448A/en
Priority to BE8801118A priority patent/BE1002518A4/fr
Priority to JP63244722A priority patent/JPH01163178A/ja
Priority to GB8823011A priority patent/GB2210369B/en
Priority to SE8803484A priority patent/SE8803484L/xx
Priority to ES8803448A priority patent/ES2012567A6/es
Priority to NL8802405A priority patent/NL8802405A/nl
Priority to FR888812801A priority patent/FR2621314B1/fr
Priority to PL27498988A priority patent/PL274989A1/xx
Priority to IT8822146A priority patent/IT8822146A0/it
Priority to AU23345/88A priority patent/AU608066B2/en
Priority to FI884535A priority patent/FI884535A/fi
Priority to DD88320333A priority patent/DD273632A5/de
Priority to GR880100650A priority patent/GR880100650A/el
Priority to KR1019880012757A priority patent/KR890006601A/ko
Priority to DK549588A priority patent/DK549588A/da
Priority to DE3833615A priority patent/DE3833615A1/de
Publication of HUT48626A publication Critical patent/HUT48626A/hu
Priority to YU02156/89A priority patent/YU215689A/xx
Priority to YU02155/89A priority patent/YU215589A/xx
Publication of HU203099B publication Critical patent/HU203099B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Rí és R2 együtt kémiai kötést képeznek, és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy -NR7R8 csoport, ahol
R7 és Rg azonos vagy különböző lehet és jelen- 5 tésük hidrogénatom, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l^l szénatomos alkil) vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolinocsoportot alkotnak és
A* jelentése szervetlen vagy szerves anion).
Az (I) általános képletű új vegyületek helyi érzéstelenítő, antidepresszáns, trankvilláns- szedatív és simaizomgörcs oldó hatással rendelkeznek.
Találmányunk új kinolinium- és izokinolinium-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A C. A. 87 53224 d (1977) [J. Otg. Chem. 42, (14) 15
2514-7 (1977)] közleményben 2H-pirido[l,2-b]asz-triazinok szintézisét írták le, módosított Neber-reakcióval.
A közleményben az ott leírt, a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületektől kémiailag távoleső származékok hatásáról említés sem történt. 20
A190 505,190 504 és 190 503 sz. magyar szabadalmi leírásokban és a 3 715 076 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületektől eltérő szerkezetű triazino[l,6]kinolin- és triazino[6,l-a]izokino- 25 lin-származékok kerültek ismertetésre.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű kinolinium és izokinolinium származékok előállítására mely képletben 30
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;
Z jelentése (a) vagy (b) képletű csoport;
amennyiben Z jelentése (a) képletű csoport, úgy
Rí és R2 együtt kémiai kötést képeznek és 35
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltiovagy fenilcsoport; vagy -NR7R8 csoport, ahol R7 és R8 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, hidroxi-(l-4 szén- 40 atomos alkil)-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-esoport vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolinocsoportot 45 alkotnak; illetve amennyiben Z jelentése (b) képletű csoport, úgy R2 és R3 együtt oxo- (=0) csoportot képeznek, és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Rí és R2 együtt kémiai kötést képeznek, és R3 jelen- 50 tése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-4 szénatomos alkil-tio- vagy -NR7R8 csoport, ahol
R7 és R8 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, hidroxi-(l—4 szénatomos 55 alkil)-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolinocsoportot alkotnak; és 60
A~ jelentése szervetlen vagy szerves anion) oly módon, hogy
a) (la) képletű heteroaromás vegyületek előállítása esetén (mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénat-mos al- 65 koxi, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy fenilcsoport, R,, Z és A jelentése a fent megadott) a, ) valamely (II) általános képletű N-amino-vegyületet (mely képletben Z jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű diketonnal reagáltatunk (mely képletben Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport), a kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 jelentése hidroxilcsoport és Z, R3 és R4 jelentése a fent megadott), au) valamely (VIII) általános képletű erős savval (mely képletben A jelentése erős szervetlen vagy szerves sav anionja) reagáltatunk; vagy ai2) valamely (VIII) általános képletű gyenge savval (mely képletben A* jelentése gyenge szervetlen vagy szerves sav anionja) reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű hidroxi-származékot (mely képletben R3, R<, A és Z jelentése a fent megadott) vízelvonó szerrel reagáltatjuk; vagy a2) valamely (II) általános képletű N-amino-vegyületet (mely képletben Z jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű diketonnal reagáltatunk (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és R« 1-4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel), a kapott (V) általános képletű oxovegyületet foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk, majd a kapott (X) általános képletű tionszármazékot (mely képletben R, és Z jelentése a fent megadott) 1-4 szénatomos alkil- vagy dialkilszulfáttal, majd ezt követően egy (VIII) általános képletű savval reagáltatjuk (ahol A* jelentése szervetlen vagy szerves anion); vagy
b) (lb) általános képletű heteroaromás vegyületek előállítása esetén (mely képletben R4, R7, R8, Z és A* jelentése a fent megadott), b, ) valamely (Π) általános képletű vegyületet (ahol Z jelentése a fent megadott) egy (III) általános képletű diketonnal reagáltatunk (mely képletben Rs jelentése a fent megadott és R« 1-4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel), a kapott (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R< és Z jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű savval (mely képletben A* jelentése szervetlen vagy szerves anion) savaddíciós sóvá alakítunk, amit ezt követően alkilezőszerrel reagáltatunk semleges vagy gyengén savanyú közegben, majd a kapott (VI) általános képletű vegyüle-23
HU 203 099 Β tét (mely képletben Alk. jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4, Z és A* jelentése a fent megadott) egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatjuk (mely képletben RT és Rg jelentése a fent megadott); vagy bj valamely aj eljárásváltozat szerint előállított, R3 helyén 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R7 és Rg jelentése a fent megadott; vagy
c) (Ic) általános képletű nem-aromás vegyületek előállítása esetén (mely képletben R4, Z és A* jelentése a fent megadott és Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, Z és A jelentése a fent megadott) bázikus közegben valamely alkilezőszerrel reagáltatunk;
majd kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületben egy A aniont egy másik A* anionra lecserélünk.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik a Z helyén (a) képletű csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői a következők:
2,3-difenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium-klorid;
2-hidroxi-2-metil-1,2-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium-etánszulfonát;
2-amino-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát;
2-metil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-11 -ium etánszulfonát;
2-morfolino-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát.
A találmány tárgyát képező a) eljárás szerint (la) általános képletű vegyületeket állítunk elő (II) képletű amino-izokarbostiril-imin és valamely (III) képletű alfa-dioxo-vegyület reakciójával, majd a kapott (IV) képletű pszeudobázis erős savval történő reagáltatásával, vagy egy (IV) általános képletű, R2 és R3 helyén oxocsoportot tartalmazó vegyületból kiindulva foszfor-pentaszulíiddal történő reagáltatás és az így kapott (X) általános képletű tion-származék savval történő reagáltatása útján.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját oldószer nélkül vagy inért szerves oldószerben hajtjuk végre. így alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroform, klórbenzol), aromás szénhidrogéneket (pl. xilol, toiuol, benzol), gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofurán, dioxán) vagy acetonitril.
Areakció hőmérséklete általában 5-90 *C, előnyösen 10-40 *C. Az a) eljárás egyik variációjaként alkalmazhatjuk az (la) általános képletű vegyületek előállítására a (VH) általános képiéül hidroxi-vegyületek és vízelvonószer reakcióját. A reakciót vízmentes közegben melegítés közben hajtjuk végre. Vízelvonó szerként szervetlen savanhidrideket - előnyösen foszfor-oxi-kloridot, foszfor-penta-kloridot vagy polifoszforsavat- vagy szerves karbonsavanhidrideket-előnyösen ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet - alkalmazhatunk.
A vízlehasítást inért szerves oldószeres közegben vagy kívánt esetben ömledékben hajtjuk végre. A reakcióközeg lehet a fölöslegben alkalmazott vízelvonószer is. Vízmentes inért szerves oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket (így kloroformot, diklórmetánt, széntetrakloridot vagy klórbenzolt), aromás szénhidrogéneket (mint xilol, toiuol, benzol), dialkil-amidokat (pl. dimetilformamid), dialídlszulfoxidokat (pl. dimetil-szulfoxid), gyűrűs étereket (pl. dioxán, tetrahidrofurán), alifás étereket (pl. dietil-éter), egyéb szénhidrogéneket (pl. n-hexán, benzin) vagy acetonitrilt vagy a fenti oldószerek elegyek alkalmazhatjuk. A reakciót melegítés közben, előnyösen 80 *C feletti hőmérsékleten végezzük, atmoszférikus nyomáson vagy vákuumban. Csökkentett nyomás esetén a reakció alacsonyabb hőmérsékleten játszódik le. A reakcióidő néhány éra.
Előállíthatók az (la) általános képletű vegyületek Rz és R3 helyén oxocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből is foszfor-pentaszulfiddal végzett tionálás, majd a kapott (X) általános képletű tionszármazék savval történő reagáltatása útján. A tionálást előnyösen emelt hőmérsékleten, bázikus közegben - pl. piridin, kinolin oldószeiben - hajtjuk végre.
Ab) eljárás szerint (lb) általános képletű vegyületeket állítunk elő valamely (V) általános képletű vegyület savaddíciós sójából kiindulva.
Az eljárás során valamely (Π) és (III) általános képletű vegyület reakciójával állítunk elő (IV) képletű oxoszármazékot, amelyet valamely (VIII) képletű savval reagáltatunk, majd az (V) általános képletű vegyület így kapott savaddíciós sóját a bj eljárás szerint alkilezőszerrel reagáltatjuk, és a keletkező (VI) általános képletű - ahol Alk. = C12 alkil, R« és A* jelentése a fentivel azonos - vegyületet (IX) általános képletű helyettesített aminnal - a képletben R7 és Rg jelentése a megadott alakítjuk (lb) vegyületté.
A (IV) képletű pszeudo-bázis és sav reakciójában, amelyet oldószerben vagy anélkül is végrehajthatunk, az -inium-sók alakulnak ki (izokinolinium, ill. kinolinium). Reakcióközegként célszerűen olyan oldószereket alkalmazunk, amelyben az A* aniont tartalmazó sav is oldódik, ugyanakkor az anion megkötéséhez nem elegendő a bázicitásuk. Reakcióközegként az a) eljárásnál felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk, előnyösen poláris aprotikus oldószerben - mint pl. acetonitril - dolgozunk.
Az (V) általános képletű oxovegyületek alkilezésételőnyösen metilezését - olyan vegyületekkel végezzük, amelyek O-alkil vegyületek kialakítására alkalmasak, így dialkilszulfáttal inért oldószeiben, emelt hőmérsékleten dolgozunk, a reakcióidő néhány óra. Hasonló módon jó termeléssel megy végbe az alkilezés, ha alkil-halogeniddel, így pl. metil-jodiddal, acetonitril forráspontján dolgozunk. A reakciót semleges vagy gyengén savanyú közegben végezzük el.
A (VI) képletű O-alkil származékok - köztük elsősorban a metoxivegyület - aminálása (IX) képlet helyettesített aminokkal általában szobahőmérsékleten, legfeljebb az alkalmazott oldószer forráspontján végbemegy. A reakció szempontjából inért oldószert alkalmazunk. Reakcióidő 0,5-3 óra, adott esetben rövidebb, mint fél óra.
A bj eljárásvariáció szerint valamely aj eljárásváltozattal előállított, R3 helyén alkiltio-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület (IX) képletű aminnal történő reagáltatása útján állítunk elő (lb) általános képletű vegyületeket. Az alkil-tio-származékok és az aminok reagáltatását általában oldószeiben végezzük, emelt hőmérsékleten.
HU 203 099 Β
A c) eljárás szerint az (V) általános képletű Rt, Z és A* jelentése a fent megadott - oxo-vegyületeket valamely alkilezőszerrel reagáltatjuk, így kapjuk az (Ic) általános képletű vegyületeket Az eljárást bázikus közegben végezzük el. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot) alkalmazhatunk.
Ebben az alkilezési reakcióban is a bt) eljárásvariációban említett alkilezőszereket, alkilezési módszereket és körülményeket alkalmazzuk.
A reakcióelegyek feldolgozását önmagában ismert módon végezhetjük (pl. bepárlás, szűrés, extrakció, desztilláció útján). Egy keletkező (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben izometjeire szétválaszthatunk önmagában ismert módon.
A kapoU (I) általános képletű vegyületben az A aniont kívánt esőben egy másik A* anionra cserélhetjük le. Á reakciót az (I) általános képletű vegyület és a kívánt aniont tartalmazó sav vagy só elegyítése, reagáltatása útján végezhetjük. így pl. az (I) általános képletű perklorátokat egy másik aniont (pl. etánszulfonát aniont) tartalmazó (I) általános képletű vegyület és etánszulfonsav reakciójával állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (Π) általános képletű vegyületek ismertek. Az 1,2-diamino-izokinolinium-tozilát előállítását mi dolgoztuk ki (J. Org. Chem. 46,843 (1981).
A (IV), (V), (VI), (VII), (X), (XI) általános képletű vegyületek is újak. Ezek szintézisére vonatkozó reakciók részleteit a leírás előző részében más ismertettük.
A vegyületekre jellemző helyi érzéstelenítő, antidepresszáns és/vagy trankvillo-szedatív hatás és simaizomgörcs-oldó, melyhez gyengébb fájdalomcsillapító hatás is társul.
1. Akut toxicitás egéren
Módszer:
CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g tömegű fehér egereken végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 10 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelés után 7 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyag egérdobozban, faforgács almon, szobahőmérsékleten tartjuk. Csapvizet, standard egértápot ad libitum fogyaszhattak. A toxieitási adattárat Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg.
1. táblázat
Példa LD» mg/kg per os
16. 650
9. 900
11. 2000
1. 440
34. 1200
36. 1400
5. 2000
6. 850
8. 340
38.,4 380
39. 500
40. 90
37. 750
2. 450
3. 500
4. 180
1. táblázat folytatása
Példa LD» mg/kg per os
9. 400
21. 700
17. 1000
18. 2000
24. 130
25. 500
26. 450
20
2. Helyi érzéstelenítő hatás
Módszer:
A vizsgálatokat Truant d’ Amato módszerével végeztük. 1 cm hosszú tűvel 0,2 ml vizsgálandó anyagot fecskendeztünk a nervus ischiadicus köré, a femur középpontjába. A lábizmok motor kontrolljának a hiányát tekintjük az érzéstelenség kritériumának. Regisztráljuk a hatástartamot és dózis-hatásgörbe alapján kiszámítjuk az 50%-os hatékony koncentrációt (ECso%). Összehasonlító anyagként Lidocaint alkalmazunk.
2. táblázat
Példa EC»% koncentráció
1. 0,22
38.,4 0,26
39. 0,18
40. 0,25
37. 0,30
3. 0,70
4. 0,85
9. 0,19
17. 0,55
Lidocain 0,21
A vegyületek hatékony koncentrációja gyakorlatilag a Lidocainéval azonos nagyságrendű, azonban a származékok többsége azonos koncentrációban összehasonlítva jelentős tartósabb hatással rendelkezik (2,3-5,6szor hosszabb időtartam, mint Lidocainnál).
3. Tetrabenazin antagonizmus egéren
Módszer:
Kísérleteinket Hoffmeister és mtsai egérre adaptált módszerével végeztük. 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk a vegyületek dózisaival per os a kontrollcsoportot a megfelelő vivőanyaggal szintén per os. 30 perc múlva 50 mg/kg Tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30-60 - 90-120 perc múlva számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat.
Értékelés: Az összes mérés alapján tetrabenazin-antagonizmus átlagot számítottunk csoportonként és a kontrollállatoktól való eltérés (gátlás) százalékában fejeztük ki. Az adatok alapján ED» értéket számítunk.
3. táblázat
Példa Tetrabenazin ptózis ant. ED50 mg/kg TI (terápiás index)
36. 20,0 70,0
38.,4. 9,2 413
-4Ί
HU 203 099 Β
3. táblázat folytatása
Példa Tetrabenazin ptózis ant ED» mg/kg TI (terápiás index)
3. 50,0 10,0
Amitriptylin 12,0 18,7
A vegyületek jelentősen felülmúlják terápiás szélesség vonatkozásában a referens antidepresszáns hatását
4. Reserpin ptózis antagonizmus egéren
Módszer
10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk 6 mg/kg reserpinnel se., 60 perc múlva adagoltuk a vizsgálandó anyag dózisát a kontrollállatoknak pedig a vivőanyagot. 60 és 120 perc múlva számláltuk a csoportokban a zárt szemrésű állatokat. Az értékelést az előbbi ptózis-tesztnél megadott módon végeztük.
4. táblázat
Példa Reserpin ptózis ant egéren
ED» mg/kg TI (terápiás index)
11. 33 60,6
8. 31 11,0
17. 40 25,0
18. 40 50,0
Amitriptylin 65 35
A vegyületek reserpin-gátló hatása mind abszolút dózis, mind terápiás index vonatkozásában kedvezőbb, mint a referens amitriptyliné.
5. Hexobarbital narkózis egéren
Módszer:
6-6 egérből álló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal idéztük elő az alvást, mind a kontroll-, mind a vegyületekkel kezelt csoportokon.
Értékelés: A kontrollcsoport alvásidő átlagának 2,5szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek, az így transzformált adatokkal ED» értéket számítottunk.
5. táblázat
Példa Naikózispoteiicírozó ED» mg/kg π (terápiás index)
9. 56 16,1
6. 35 24,3
38.,4. 17 22,4
Meprobamát 260 43
A vegyületek mind abszolút dózis, mind terápiás szélesség szempontjából felülmúlják a referens vegyület szedatív jellegű hatását A narkózispotencírozó hatáshoz gyengébb motilitásgátló hatás is társul.
6. Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata
Ecetsavas writhing-teszt egéren Módszer:
20-25 g tömegű egereknek intraperitoneálisan Neubould módszere szerint 20 ml/kg volumenben 0,75%-os ecetsav beadása utáni 5. és 10. perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes writhing reakciókat, és az 5 perc alatti össz writhing számot, a kontroll állatoknál nyert érték százalékában fejeztük ki. A vizsgálatokat per os végeztük 60 perces előkezelési idővel, dózisonként 10 állaton.
6. táblázat
Példa ED» mg/kg π (terápiás index)
27. 23,8 42,0
4. 33,0 55
9. 107,3 8,4
1. 60,0 73
6. 120,0 7,1
38.,4. 65,0 5,8
Paracetamol 180 2,8
A vegyületek mind abszolút dózis, mind terápiás index vonatkozásában felülmúlják a referens Paracetamol hatását
7. Gyomor-bél perisztaltikára gyakorolt hatás vizsgálata Módszer:
A vegyület antiperisztaltikus hatását Stickney és munkatársai módszerével, 20-25 g tömegű mindkét nembeli fehér egereken vizsgáltuk. A vegyületek dózisait 60 percnél a 10%-os szénszuszpenzió alkalmazása előtt adagoltuk, csoportonként 10-10 egérnek. A kontrollcsoportok állatait azonos időben és módon vivőanyaggal kezeltük. Az egereket 20 perccel a szénszuszpenzió adagolása után leöltük és mértük a teljes, valamint a szénnel telt vékonybél hosszát
7. táblázat
Példa ED» mg/kg Ή (terápiás index)
11. kb. 220 9,1
40. 65 13,85
Papaverin 280 mg/kg felett (36,1 %-os gátlás) ED» nem határozható meg
Az újabb kondenzált gyűrűs asz-triazin származékok minőségileg is eltérnek a korábbi molekuláktól. Gyakorlatilag megszűnt az antiaritmiás görcsgátló és antitremorin hatás, ugyanakkor a származékok egy részénél jelentős narkózispotencírozó és gyengébb motilitásgátló hatás jelentkezett. Az újabb származékoknál a hatás specifikusabbá vált A vegyűletekre jellemző az antidepresszáns hatás szedatív hatás komponenssel, vagy csak trankvillo-szedatív hatás, helyi érzéstelenítő és gyengébb fájdalomcsillapító hatás. A leghatékonyabb spazmolitikus vegyület jelentős antianginás hatással is rendelkezik.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban is5
HU 203 099 Β mertetjük, anélkül, hogy találmányunkat azokra korlátoznánk.
1. példa
2,3-dimetil-2-hidroxi-l,2-dihidro-asz-triazino[3,2-a]-izokinolinium etánszulfonát előállítására
0,6 g (0,0026 mól) 2,3-dimetil-2-hidroxi-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]-izokinolint 5 ml acetonitrilben 0,29 etánszulfonsavval 40 ‘C-on elegyítünk, majd fél óra múlva a kapott oldatot hűtjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük, éterrel mossuk. 0,4 g (46%) 2,3-dimetil-2-hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[2,3-a]izokinolinium etánszulfonátot kapunk.
Op.: 75-78 ’C.
A kiindulási anyag előállítása:
1,0 g (0,003 mól) 1,2-diamino-izokinolinium-toziláthoz 3 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk; a keletkező szuszpenziót 25 *C-on 30 percen át kevertetjük. Az átmenetileg képződő oldatból csapadék válik ki. A keletkező 2-amino-izokarbostiril-imint szüljük; tömege 0,39 (81%). Op.: 79-81 ’C.
0,8 g (0,005 mól) 2-amino-izokarbostiril-imin és 20 ml metanol elegyéhez szobahőmérsékleten 0,5 mól diacetílt adagolunk. 1 órás keverés után a reakcióelegyből kivált csapadékot leszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. 0,7 g (62%) 2,3-dimetil-2-hidroxi-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolint kapunk. Op.: 6971 ’C.
2. példa
2-morfolino-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása g (0,027 mól) c.-ben leírt kiindulási anyagot (perklorátsó) 170 ml etilacetátban melegen 15 g tetrabutil ammónium-etánszulfonát etilacetátos oldawtával elegyítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kivált fehér csapadékot szűrjük. 8,2 g (80%) terméket kapunk. Op.: 186-187 ’C.
A kiindulási anyag előállítása 2-amino-izokarbostiriliminből kiindulva:
a) asz-triazino[3,2-a]izokinolin-2(5H)-on előállítása
15,9 g (0,1 mól) 2-amino-izokarbostiril-imint 100 ml metanolban szobahőmérsékleten 12,4 g (0,12 mól) glioxilsav-etilészterrel reagáltatunk. A keletkező csapadékot jegesvíz hűtés után leszűrjük. 16,5 g (84%) asz-triazino[3,2-a]izokinolin-2(5H)-ont kapunk. Op.: 226’C.
b) 2-metoxi-asz-triazino[3(2-a]izokinolinium perklorát előállítása
19,7 g (0,1 mól) a) pontban előállított kiindulási vegyületet 150 ml dimetilszulfátban 120-130 ’C-on 4 órán át keverés közben reagáltatjuk. A dimetilszulfátot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml vizet és 20 mi 70%-os perklórsavat adunk. A keletkező kristályos anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk. 26,4 g (85%) címvegyületet kapunk. Op.: 198-199 ’C.
c) 2-morfolino-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perklorát előállítása
13,3 g (0,043 mól) 2-metoxi-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perklorátot 70 ml acetonitrilben feloldunk, majd hűtés közben 7,8 ml morfolinnal reagáltatjuk. A kivált csapadékot jegesvíz hűtés után leszűrjük.
15,5 g (94%) terméket kapunk. Op.: 253-254 ’C.
3. példa
2-(2-hidroxi-etilamino)-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
8.7 g (0,0038 mól) 2-(2-hidroxietíl)-imino-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolint 60 ml acetonitrilben
3,13 g etánszulfonsavval elegyítünk, majd fél óra múlva a kivált fehér csapadékot hűtés után szüljük. 8,4 g (62%) címvegyületet kapunk. Op.: 162-163 ’C.
A fentivel azonos módon állítjuk elő.
2-(2-hidroxi-etilamino)-3-metil-asz-triazino[3,2-a] izokínolinium etánszulfonátot, kitermelés: 80%, op.: 180-181’C.
2-(2-hidroxi-etilamino)-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonátot, kitermelés: 82%, op.: 160161 ’C.
A kiindulási vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:
13,3 g (0,045 mól) 2-metoxi-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perklorátot 70 ml acetonitrilben oldva, hűtés közben reagáltatunk 5,32 g etanolaminnal 2 órán át. A kivált sárga csapadékot szűrjük. 8,7 g (85%) 2-(2-hidroxietil)-imino-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolint kapunk. Op.: 185-186 ’C.
A fentivel azonos módon állítjuk elő:
2-(2-hidroxietil)-imino-3-metil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolin, kitermelés: 90%, op.: 143-144 ’C. 2-(2-hidroxietil)-imino-3-fenil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolin, kitermelés: 85%, op.: 141— 142 ’C.
4. példa
2-amino-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
5.8 g (0,03 mól) 2-imino-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolint 40 ml acetonitrilben 2,44 g etánszulfonsavval elegyítve, a kivált kristályos anyagot az elegy fél órás hűtés után szűrjük, majd acetonitrilből átkristályosítva kapunk 7,2 g (78%) címvegyületet. Op.: 216-217 ’C.
A fentivel analóg módon állítjuk elő:
2-amino-3-metiI-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát, kitermelés: 80%, op.: 221-222 ’C. 2-amino-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát, kitermelés: 85%, op.: 214-215 ’C.
A kiindulási vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:
13,3 g (0,045 mól) 2-metoxi-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perklorátot 70 ml acetonitrilben feloldva hidegen 4,4 ml 25%-os ammóniumhidroxid oldattal reagáltatjuk 2 órán ák A keletkező sárga csapadékot leszűrjük.
5,8 g (67%) 2-imino-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolint kapunk. Op.: 120-121 ’C.
Analóg reakcióval kapjuk:
2-imino-3-metil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolin, kitermelés: 76%, op.: 168-169 ’C. 2-imino-3-fenil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolin, kitermelés: 72%, op.: 166-167 ’C.
5. példa
2-(3-dimetilaminopropil)-amino-3-metil-asz-triazino [3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
A 3. példa szerinti módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 2-(2-hidroxietil)-imino-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolin helyett 2-(3-dimetilaminopropil)-imino-3-metil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a] izokinolinból indulunk ki. Kitermelés: 69%. Op.: 136137 ’C.
-611
HU 203 099 Β
6. példa
2-(3-dimetilaminopropil)-amino-3-fenil-asz-triazino [3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
A 3. példa szerinti módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 2-(3-dimetilaminopropil)-imino-3-fenil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinból indulunk ki. Kitermelés: 75%. Op.: 194-195 ’C.
7. példa
2-benzilamino-3-metil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
2-benzil-imino-3-metil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-ajizokinolinból kiindulva a 3. példa szerinti módon jánink el. Kitermelés: 85%. Op.: 145-146 *C.
8. példa
2- benzilamino-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
2- benzil-imino-3-fenil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinból kiindulva a 3. példa szerinti módon járunk el. Kitermelés: 82%, op.: 123-124 ’C.
9. példa
3- metil-2(lH)-oxo-asz-triazino[3,2-a]izokinolin-5-ium-etánszulfonát előállítássá i/2 g (0,04 mól) 3-metil-asz-triazino[3,2-a]izokinolin-2(5H)-ont 50 ml acetonitrilben 4,4 g (0,04 mól) etánszulfonsawal reagáltatunk, a keletkező kristályos anyag kiválását éter hozzáadásával segítjük elő. 11,6 g (90%) címvegyületet kapunk. Op.: 131-132 ‘C.
A kiindulási anyag előállítása:
3- metil-asz-triazino[3,2-a]izokinolin-2(5H)-on előállítása
15,0 g (0,094 mól) 1-amino-izokarbostiril-imint 100 ml metanolban szobahőmérsékleten 12,4 ml (0,11 mól) piroszőlősavas etilészterrel reagáltatunk. A kivált csapadékot az elegy jeges hűtése után leszűrjük, hideg acetonitrillel mossuk. 8,8 g (44%) címvegyületet kapunk. Op.: 206-208 *C.
10. pléda
2- metoxi-3-metil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium hexafluorfoszfát előállítása
0,21 g (0,001 mól) 3-metil-asz-triazino[3,2-a]izokinolin-2(5H)-ont 5 ml vízmentes diklórmetánban 0,21 g trimetil-oxonium-hexafluorofoszfáttal szobahőmérsékleten kevertetünk, míg oldat keletkezik. Egy éjjelen át történő kevertetés után a kivált kristályos anyagot leszűrjük. 0,35 g (94%) címvegyületet kapunk. Op.: 190191 ’C.
11. példa
3- fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolin-2(5H)-on előállítása
9,0 g (0,057 mól) 2-amino-izokarbostiril-imint 80 ml metanolban szobahőmérsékleten 12,1 g (0,068 mól) fenilglioxilsavas etilészterrel kevertetünk és jegesvíz hűtés után a kivált csapadékot szűrjük. 11/2 g (72%) címvegyületet kapunk. Op.: 240-241 *C.
12. példa
2,3-difenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium tetrafluoroborát előállítása
0,4 g (0,0012 mól) 1,2-diamino-izokinolinium tozilátot és 0/21 (0,0013 mól) benzilt 5 ml tömény kénsavban órán át reagáltatunk. Az elegyet jégre öntjük, majd fluorobórsavat adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük. Kitermelés: 0,36 g (72%). Op.: 266-267 *C.
13. példa
2,3<limetil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perklorát előállítása
7.7 g (0,048 mól) 2-amino-izokarbostiril-imint 190 ml diklórmetánban feloldunk, erős hűtés közben 537 ml (0,0623 mól) diacetilt adagolunk hozzá, majd a kivált csapadékot szűrjük. Acetonitriles szuszpenzióban 7 ml 70%-os perklórsawal reagáltatjuk, és éterrel kicsapjuk. 9,18 g (61%) címvegyületet kapunk. Op.: 211-212 *C.
14. példa
2,3-dimetil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium hidrogénszulfát előállítása
9,5 g (0,033 mól) 2,3-dimetil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perkloiátból acetonitrilben 26 g tetrabutil-ammónium-hidroszulfáttal szobahőmérsékleten hajtjuk végre az anioncseiék 9,1 g (96,5%) címvegyületet '.apunk. Op.: 190 *C (bomlás közben).
A fentivel analóg módon kapjuk:
3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium bromid. Kitermelés: 66%, op.: 235 ’C.
15. példa
2-hidroxi-3-(p-klórfenil)-13-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
11,6 g (0,0374 mól) 2-hidroxi-3-(p-klórfenil)-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolint az 1. példában leírt módon alakítunk etánszulfonát sójává. Kitermelés: 90%, op.: 129-130’C.
A kiindulási anyag előállítása is az 1. példában leírt módon történik 2-amino-izokarbostiril-iminből és p-klórfenil-glioxilsavból. Kitermelés: 70%. Op.: 7071’C.
16. példa
2-hidroxi-l,2-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
4/2 g (0,021 mól) 2-hidroxi-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinból kiindulva az 1. példában leírt módon eljárva kapunk 5,8 g (95%) címvegyületet Op.: 144-145 ’C.
17. példa
2,4^1imetil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-11-ium etánszulfonát előállítása g (0,03 mól) 2,4-dimetil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-ll-ium perklorátot 20 ml acetonitrilben 16 g tetrabutil-ammónium-etánszulfonát etilacetátos oldatával reagáltatjuk. A tennék fehér kristályok alakjában válik ki. 1/2 g (71%) címvegyületet kapunk. Op.: 156-157 ’C.
A kiindulási vegyület előállítása:
8.7 g (0,041 mól) 2-metil-asz-triazino-[2,3-a]kinolin-3(llH)-on acetonitriles szuszpenziójához 30 ml dimetilszulfátot és 0,4 g (0,1 mól) porított nátrium-hidroxidot adva, az elegyet 5 órán át forraljuk, az oldószert bepárolva vízzel hígítjuk és 9 ml 70%-os perklórsawal reagáltatjuk. A termék fehér kirstályokban válik ki. 10,2 g (76%) 2,4-dimetil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-ll-ium perklorátot kapunk. Op.: 190-192 ’C.
-713
HU 203 099 Β
18. példa
2-fenil-4-metil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-11-ium etánszulfonát előállítása
2-fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(llH)-on-ból kiindulva a 17. példa szerinti módon járunk el és 83%-os termeléssel kapjuk a címvegyületet. (Op.: 204-205 ’C), ill. 72%-os termeléssel annak kiindulási vegyületét: 2-fenil-4-metil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-11-ium fluoroborátot. (Op.: 298-299 ’C.)
19. példa
Asz-triazino[2,3-a]kinolinium etánszulfonát előállítása
5,6 g (0,027 mól) asz-triazino[23-a]kinolint acetonitrilben 2,23 ml etánszulfonsavval reagáltatjuk, a kapott sárga oldatból éterrel kicsapjuk a terméket 7,6 g (95%) címvegyületet kapunk. Op.: 135-136 ’C.
A kiindulási vegyület előállítása:
5.4 (0,034 mól) 1-amino-karbostiril-imint 6,3 ml (0,037 mól) 30%-os glioxállal kevertetjük. Az oldatból a termék fehér kristályos formában válik ki. 5,6 g (81%) asz-triazino[2,3-a]kinolint kapunk. Op.: 113— 114’C.
20. példa
2-metil-asz-triazino[2,3-a]kinolinium etánszulfonát előállítása
6.5 g (0,0306 mól) 2-metil-3-hidroxi-3,ll-dihidro-asz-triazino[2,3-a]kinolint acetonitrilben 2,51 ml etánszulfonsavval reagáltatjuk, a kapott oldatból éter hozzáadása, majd jegesvíz hűtés után kristályok válnak ki. 5 g (54%) címvegyületet kapunk. Op.: 145-146 ’C.
A kiindulási vegyület előállítása:
g (0,05 mól) 1-amino-karbostiril-imint acetonitrilben 9,4 ml (0,058 mól) metilglioxál 40%-os vizes oldattal elegyítünk. A keletkező oldatból fehér kristályos termék válik ki, amelyet jegesvíz hűtés után szűrünk. 6,5 g (61%) 2-metil-3-hidroxi-3,ll-dihidro-asz-triazino[2,3-ajkinolint kapunk. Op.: 152-153 ’C (bomlás közben).
21. példa
2-metil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-l 1-ium etánszulfonát előállítása
1,05 g (0,005 mól) 2-metil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(llH)-onhoz 5 ml acetonitrilben oldva 0,5 ml etánszulfonsavat adagolunk. A keletkező oldatból fehér kristályok formájában válik ki a tennék. 1,4 g (86%) címvegyületet kapunk. Op.: 171-172’C.
A kiindulási anyag előállítása:
3,18 g (0,002 mól) 1-amino-karbostiril-imint 20 ml acetonitrilben oldunk, 2,6 ml (0,0024 mól) piroszőlősav-etilésztert csepegtetünk hozzá keverés közben. Sűrű csapadék válik ki. Fél óra múlva jegesvíz hűtést követően szűrjük. 2/22 g (53%) 2-metil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(HH)-ont kapunk. Op.: 242-244 ’C.
22. példa
17. példa kiindulási anyagának előállítása más eljárással 2,4-dimetil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-11-ium jodid előállítása
0,21 g (0,001 mól) 2-metil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(HH)-ont 6 ml acetonitrilben oldunk 0,2 g (0,005 mól) porított nátrium-hidroxidot, majd 1,0 ml metiljodidot adunk az elegyhez, majd 1 órát forralva sárga oldatot kapunk. 3 órás forralás után a tennék kristályai kiválnak a rendszerből. 0,3 g (86%) címvegyületet kapunk. Op.: 248-249 ’C.
23. példa
2-fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
2,0 g (0,00126 mól) 1-amino-karbostiril-imint 50 ml acetonitrilben oldunk keverés közben beadagolunk
1.9 g (0,00126 mól) fenilglioxál-monohidrátoL A csapadék kiválása után 20 percet kevertetjük, majd 1 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. A csapadék feloldódik, majd éter hozzáadására a tennék kiválik. 2,5 g (57%) címvegyületet kapunk. Op.: 247-248 ’C.
, 24. példa
2- metil-3-(2-hidroxi-etilamino)-asz-triazino[2,3-a]kinolinium etánszulfonát előállítása g (0,0025 mól) 2-metil-3-(2-hidroxi-etil-imino)-asz-triazino[2,3-a]kinolint 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk, 2,1 ml etánszulfonsavat adagolunk hozzá. Rövid idő múlva fehér kristályok formájában válik ki a termék. 7,2 g (79%) címvegyületet kapunk. Op.: 184185’C.
A kiindulási anyag előállítása:
g (0,0028 mól) 2-metil-3-(2-hidroxi-etilamino)-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát 20 ml etanolos szuszpenziójához 10 ml 20%-os nátriumhidroxid oldatot adunk. Ekkor sárga kristályok válnak ki, amelyeket leszűrünk és dimetil-formamidból átkristályosítunk.
6.9 g (96%) 2-metil-3-(2-hidroxi-etil-imino)-asz-triazino[2,3-a]kinolint kapunk. Op.: 211-212 ’C.
25. példa
3- (2-hidroxi-etil-amino)-2-fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolinium etánszulfonát előállítása
7,0 g (0,0022 mól) 3-(2-hidroxi-etil-imino)-2-fenil-3,1 l-dihidro-asz-triazino[2,3-a]kinolint acetonitrilben
1.8 ml etánszulfonsavval elegyítünk. A keletkező oldatból a termék fehér kristályok formájában válik ki. 7,8 g (83%) címvegyületet kapunk. Op.: 181-182 ’C.
A kiindulási anyag előállítása:
10,4 g (0,0025 mól) 3-(2-hidroxi-etil-amino)-2-fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorátot 40 ml etanolos szuszpenziójához 10 ml 20%-os nátriumhidroxid oldatot adunk. Az oldódást követően sárga kristályokban válik ki a 3-(2-hidroxi-etil-imino)-2-fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolin. Súlya: 7,2 g (91%). Op.: 172-174 ’C.
26. példa
3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-l 1-ium etánszulfonát előállítása
4,5 g (0,0023 mól) asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(1 lH)-on acetonitriles szuszpenziójához 1,88 ml etánszulfonsavat csepegtetve oldat keletkezik, amelyből fehér kristályos termék válik ki. Kitermelés: 6,7 g (95%) op.: 180-181 ’C.
Kiindulási anyag előállítása:
15,9 g (0,01 mól) 1-amino-karbostirilt 100 ml acetonitrilben oldva 12,4 g (0,012 mól) glioxilsav etilésztcrt csepegtetünk hozzá, miközben fehér csapadék válik ki. 1 órán át tartó jegesvíz hűtés után a terméket szűrjük.
12.8 g (65%) asz-triazino-[2,3-a]kinolin-3(llH)-on keletkezik. Op.: 191-192 ’C.
-815
HU 203 099 Β
27. példa
2- fenil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-ll-ium etánszulfonát előállítása
9,5 g (0,035 mól) 2-fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(llH)-on 50 ml etanolos elegyéhez keverés közben
2,9 ml etánszulfonsavat adunk. A képződő oldatból éterrel csapjuk ki a terméket 11,2 g (84%) címvegyületet kapunk. Op.: 145-146 ’C.
A kiindulási vegyület előállítása:
9,0 g (0,00057 mól) 1-amino-karbostiril-imint 80 ml acetonitrilben szuszpendálunk. Keverés közben 12,1 g (0,00581 mól) fenil-glioxilsav-etilésztert csepegtetünk hozzá, átmeneti oldódás után csapadék kiválás indul meg. Jegesvíz hűtés után fél óra múlva szűrjük. 9,6 g (60%) 2-fenil-asz-triazino[2,3-aJkinolin-3-(l lH)-ont kapunk. Op.: 232-233 *C.
28. példa
2.3- dimetil-asz-triazino[2,3-a)kinolinium hidroszulfát előállítása
5,0 g (0,0061 mól) 2,3-dimetil-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát acetonitriles oldatát 13,7 g (0,04 mól) tetrabutil-hidrogénszulfát 40 ml acetonitriles oldatával összeöntve sárga csapadék képződik. Másfél órás kevertetés után a terméket szűrjük. 3,0 g (60%) címvegyületet kapunk. Op.: 166-167 ’C.
29. példa
2.3- dimetil-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
10,0 g (0,0628 mól) 1-amino-karbostiril-imin acetonitriles oldatához keverés közben 7 ml (0,0806 mól) diacctilt adagolunk.
Sáigásfehér csapadék válik ki. Fél órányi kevertetés után 8 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá, majd a terméket éterrel kicsapjuk. 11,1 g (57%) címvegyületet kapunk. Op.: 210-211 ’C.
A kiindulási vegyület előállítása:
1,0 g (0,0029 mól) 1,2-diamino-kinolinium tozilátot 5 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal elegyítve átmenetileg oldat képződik, amelyből a kristályos tennék válik ki. 0,4 g (85%) 1-amino-karbostiril-imint kapunk. Op.: 7879’C.
30. példa
3- morfolino-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
3,3 g (0,01 mól) 3-metiltio-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perkloráthoz acetonitrilben szuszpendálva 1,8 ml morfolint csepegtetünk, majd a képződő oldatot 1 órán át kevertetjük. Az időközben kivált kristályokat szűrjük.
2,8 g (79%) címvegyületet kapunk. Op.: 207-208 ’C.
A kiindulási anyag előállítása:
a) 10,0 g (0,05 mól) asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(llH)-on piridines szuszpenziójához 14 g foszforpentaszulfidot adunk, 60 ’C-on 1 órán át kevertetjük, majd az elegyet vízre öntjük. A kivált csapadékot szűrjük. 8,3 g (78%) asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(llH)-tíont kapunk. Op.: 261-262 ’C.
b) 7,5 g (0,035 mól) asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(llH)-tiont 70 ml acetonitrilben szuszpendálunk, 7 ml dimetilszulfátot csepegtetünk hozzá, az elegyet 12 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 40 ml vízben feloldva 7,5 ml 70%os perklórsawal reagáltatjuk. A kapott 3-metillio-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát 10,9 g (95%). Op.: 244-245 ’C.
31. példa
3-morfolino-asz-triazino[2,3-a]kinolinium etánszulfonát előállítása
1.7 g (0,05 mól) 3-morfolino-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorátot acetonitrilben elkeverünk, majd 2 g tetrabutil-ammónium-etánszulfonát etilacetátos oldatát adjuk hozzá. A keletkező oldatból rövidesen kristályok válnak ki. 1,4 g (75%) címvegyületet kapunk. Op.: 191193 ’C.
32. példa
3-(2-hidroxi-etilamino)-asz-triazino[2,3-a]kinolinium etánszulfonát előállítása
5.7 g (0,024 mól) 3-(2-hidroxietil)-imino-3,ll-dihidro-asz-triazino[2,3-a] kinolin acetonitriles szuszpenziójához 2,0 ml etánszulfonsavat csepegtetünk, majd az elegyből fehér kristályos anyag válik ki. 7,2 g (86%) címvegyületet kapunk. Op.: 155-156 ’C.
A kiindulási anyag előállítása:
a) 9,8 g (0,03 mól) 3-metiltio-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorátot acetonitrilben szuszpendálunk, majd 3,6 ml etanolamint csepegtetünk hozzá. A kapott oldatból rövid idő múlva kristályok válnak ki. 1 óra keverés után etil-acetátot adunk az elegyhez, majd szűrjük. 8,8 g (83%) 3-(2-hidroxietil-amino)-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorátot kapunk. Op.: 173— 174 ’C.
b) 8,6 g (0,025 mól) a) alatti intermediert etanolban elkeverünk, majd 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Sárga kristályos termék válik ki. 5,7 g (95%) 3-(2-hidroxietil)-imino-3,11 -dihidro-asz-triazino[2,3-a]kinolint kapunk. Op.: 115-116 ’C.
33. példa
3-amino-asz-triazino[2,3-a]kinolinium etánszulfonát előállítása g (0,005 mól) 3-imino-3,ll-dihidro-asz-triazino[2,3-a]kinolint 10 ml acetonitrilben elkeverünk, 0,8 ml etánszulfonsavat csepegtetünk hozzá, a kapott oldatból etilacetáttal választjuk le a terméket. 1,2 g (82%) címvegyületet kapunk. Op.: 249-250 ’C.
A kiindulási anyag előállítása:
a) 3,3 g (0,01 mól) 3-metiltio-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorátot acetonitrilben 1 ml koncentrált ammónium-hidroxiddal elegyítünk, a kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben a tennék kiválik. 2,4 g (81%) 3-amino-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorátot kapunk. Op.: 257-258 ’C.
b) 1,5 g (0,005 mól) a) alatt előállított perklorát-sót 20 ml etanolban oldva 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elegyítünk. A kapott kristályos terméket szűrjük. 0,8 g (81%) 3-imino-3,ll-dihidro-asz-triazino[2,3-a]kinolint kapunk. Op.: 106107 ’C.
34. példa
2-morfolino-3-metil-asz-triazino[3,2-a]izokinoliniuin etánszulfonát előállítása
2-morfolino-3-metil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perklorátból a 2. példa szerinti módon 75%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületet Op.: 156-157 ’C.
-917
HU 203 099 Β
35. példa
2-morfolino-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perklorát előállítása
2- metoxi-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolimum perklorátból kiindulva 2c. példa szerinti módon 65%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületeL Op.: 277278 ’C.
36. példa
2-(2-hidroxi-etilamino)-3-metil-asz-triazino[3J-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
3- metil-2-(2-hidroxi-etil)imino-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinból kiindulva a 3. példa szerinti módon eljárva 80%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületet. Op.: 179-180’C.
37. példa
2-(2-hidroxi-etilamino)-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
2-(2-hidroxietil)-imino-3-fenil-2,5-dihidro-asz-triazino[3J-a]izokinolinból kiindulva a 3. példa szerinti módon eljárva 76%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületet. Op.: 214-215 ’C.
38. példa
2-amino-3-metil-asz-triazino[3J-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
2-imino-3-metil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinból kiindulva a 4. példa szerinti módon eljárva 82%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületeL Op.: 222-223 ’C.
39. példa
2-amino-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
2-imino-3-fenil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinból kiindulva a 3. példa szerinti módon eljárva 87%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületeL Op.: 214-215 ’C.
40. példa
2-benzilamino-3-metil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát előállítása
2-benzilimino-3-metil-2,5-dihidro-asz-triazino[3,2-ajizokinolinból kiindulva a 3. példa szerinti módon eljárva 90%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületet. Op.: 145-146 ’C.
41. példa
2-metil-3-metiltio-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
2-metil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3( 11 H)-tionból kiindulva a 30. b) példa szerinti módon eljárva 94%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületeL Op.: 219— 220’C.
42. példa
2-fenil-3-metiltio-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
2-fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3( 11 H)-tionból kiindulva a 30. b) példa szerinti módon állítjuk elő 90%-os termeléssel a cúnvegyületet. Op.: 251-252 ’C.
43. példa
2-metil-3-morfolino-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
2-metil-3-metiltio-asz-triazino[2J-a]kinolinium perklorátból kiindulva a 30. példa szerinti módon eljárva 91%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületeL Op.: 238-239 ’C.
44. példa
2-fenil-3-morfolino-asz-triazino[2)3-a]kinolinium perklorát előállítása
2-fenil-3-metiltio-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorátból kiindulva a 30. példa szerinti módon eljárva 84%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületeL Op.: 285-286 ’C.
45. példa
2-metil-3-(3-dimetilamino-propilamino)-asz-triazino [2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
2-metil-3-(3-dimetilamino-propil)imino-asz-triazino [2,3-a]kinolinból kiindulva a 6. példa szerinti módon eljárva 87%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületet. Op.: 183-184 ’C.
46. példa
2-fenil-3-(3-dimetilamino-propilamino)-asz-triazino [2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
2-fenil-3-(3-dimetilamino-propil)imino-asz-triazino[2,3-a]kinolinból kiindulva a 6. példa szerinti módon eljárva 82%-os termeléssel állítjuk elő a címvegyületet. Op.: 172-173 ’C.
47. példa
2-metil-3-benzilamino-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
2- metil-3-benzil-imino-asz-triazino[2,3-a]kinolinból kiindulva a 3. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő 79%-os termeléssel a címvegyületet. Op.: 241-242 ’C.
48. példa
2- fenil-3-benzilamino-asz-triazino[2,3-a]kinolinból kiindulva a 3. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő 84%-os termeléssel a címvegyületet. Op.: 179-180 ’C.
49. példa
3- amino-2-metil-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
3- imino-2-metil-3,5-dihidro-asz-triazino[2,3-a]kinolinból kiindulva a 4. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő 82%-os termeléssel a címvegyületeL
50. példa
3-amino-2-fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolinium perklorát előállítása
3-imino-2-fenil-3,5-dihidro-asz-triazino[2,3-a]kinolinból kiindulva a 4. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő 92%-os termeléssel a címvegyületeL
51. példa
2-metoxi-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium perklorát előállítása
19,7 g (0,1 mól) asz-triazino[3,2-a]izokinolin-2(5H)-on 150 ml dimetilszulfátos szuszpenzióját 120-130 ’Con 4 órán át kevertetjük, majd a dimetilszulfátot ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elkeverjük és 20 ml 70%-1019
HU 203 099 Β os perklórsavat adunk hozzá. A kivált kristályokat szűrjük. 26,4 g (89%) címvegyületet kapunk. Op.: 198— 199 ’C.
52. példa
2-Metil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(l l)-tion
4,2 g (0,02 mól) 2-metil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(ll)on 40 ml piridines oldatához 5,6 g foszfor-pentaszulfidot adva, majd a reakcióelegyet fél órán át szobahőfokon kevertetve barna oldat képződik. Az elegyet ötszörös mennyiségű jeges vízre öntve sárga csapadék válik ki, melyet leszűrve és dimetil-formamidból átkristályosítva 3,4 g (75%) vörösesbarna kristályt kapunk. Op.: 242-247 *C.
Analízis: számított: N: 18,49%, talált: N: 18,23%
NMR (60 MHz): 8,8 (d, ÍH, H-10), 8,15 (d, ÍH, H-5),
8,1-7,6 (m, 3H, H-7,8,9), 7,45 (d, ÍH, H-6), 2,8 (s, 3H, H-CH3).
53. példa
2-Fenil-asz-triazino[2,3-a]kinolin-3(llH)-tion 63 g (0,012 mól) 2-fenil-asz-triazino[23-a]kinolin-3(llH)-on 100 ml piridines oldatához 6,53 g foszfor-pentaszulfídot adva, a reakcióelegyet 100 *C-on 2 órán át kevertetve barna oldat képződik. Az elegyet lehűtés után 500 ml jeges vízié öntve sárgásbarna csapadék válik ki, amelyet leszűrve és dimetil-formamidból átkristályosítva 6,0 g (90%) tisztított terméket nyerünk. Op.: 262-263 ’C.
Analízis: számított: N: 14,52%, talált: N: 14,71%
NMR (60 MHz): 8,65 (m, ÍH, H-10), 8,05 (d, ÍH, H-5), (d, ÍH, H-6), 8,1-7,3 (m, 3H, H-7,8,9) ppm.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) áltlános képletű kondenzált kinolinium- és izokinolinium-származékok előállítására (mely képletben
    Rt jelentési hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-csoport;
    Z jelentése (a) vagy (b) képletű csoport; amennyiben Z jelentése (a) képletű csoport, úgy R, és R2 együtt kémiai kötést képeznek és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiltiovagy fenilcsoport; vagy -NR7Rg csoport, ahol
    R7 és R« azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, di-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy R7 és R« a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolinocsoportot alkotnak; illetve amennyiben Z jelentése (b) képletű csoport, úgy R2 és R3 együtt oxo- (=O) csoportot képeznek, és R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R, és R2 együtt kémiai kötést képeznek, és R3 jelentéré hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport vagy -NR7R, csoport, ahol
    RT és R« azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, hidroxi(l-4 szénatomos alkil)-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy R7 és Rt a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolinocsoportot alkot és
    A jelentése szervetlen vagy szerves anion, oly módon, hogy
    a) (la) képletű heteroaromás vegyületek előállítása esetén (mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatmos alkoxi, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy fenilcsoport, Rt, Z és A jelentése a fent megadott) aj valamely (II) általános képletű N-amino-vegyületet (mely képletben Z jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű diketonnal reagáltatunk (mely képletben Rs és R« jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil vagy helyettesített fenilcsoport), a kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 jelentése hidroxilcsoport és Z, R3 és Rt jelentése a fent megadott), an) valamely (VIII) általános képletű erős savval (mely képletben A' jelentése erős szervetlen vagy szerves sav anionja) reagáltatunk; vagy a12) valamely (VIII) általános képletű gyenge savval (mely képletben A jelentése gyenge szervetlen vagy szerves sav anionja) reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű hidroxi-származékot (mely képletben R3, Rt, A és Z jelentése a fent megadott) vízelvonó szerrel reagáltatjuk; vagy aj) valamely (II) általános képletű N-amino-vegyületet (mely képletben Z jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű diketonnal reagáltatunk (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és Re 1-4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel), a kapott (V) általános képletű oxovegyületet foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk, majd a kapott (X) általános képletű tionszármazékot (mely képletben Rt és
    Z jelentése a fent megadott (1-4 szénatomos alkil- vagy dialkilszulfáttal, majd ezt követően egy (VIII) általános képletű savval reagáltatjuk (ahol A- jelentése szervetlen vagy szerves anion); vagy
    b) (Ib) általános képletű heteroaromás vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rt, R7, Rg, Z és A' jelentése a fent megadott),
    b]) valamely (Π) általános képletű vegyületet (ahol Z jelentése a fent megadott) egy (III) általános képletű diketonnal reagáltatunk (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és R« 1-4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel), a kapott (V) általános képletű vegyületet (mely képletből Rt és Z jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű savval (mely képletben A jelentése szervetlen vagy szerves anion) savaddíciós sóvá alakítunk, amit ezt követően alkilezőszerrel reagáltatunk semleges vagy gyengén savanyú közegben, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Alk. jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rt, Z és A jelentése a fent megadott) egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatjuk (mely képletben R7 és Rg jelentése a fent megadott); vagy
    -1121
    HU 203 099 Β bj valamely aj eljárásváltozat szerint előállított, R3 helyén 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet egy (K) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R7 és R« jelentése a fent megadott; vagy
    c) (Ic) általános képletű nem-aromás vegyületek előállítása esetén (mely képletben R«, Z és A~ jelentése a fent megadott és R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R<, Z és A jelentése a fent megadott) bázikus közegben valamely alkilezőszerrel reagáltatunk;
    majd kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületben egy A aniont egy másik A- anionra lecserélünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bj eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület savaddíciós sójának alkilezésénél alkilezőszcrként dialkil-szulfátot alkal mazunk, fölöslegben, az oldószer szerepét is betöltő mennyiségben.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület alkilezését alkil-halogeniddel poláros oldószerben - előnyösen acetonitrilben - végezzük el.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    A~ helyén perklorát- vagy etánszulfonát-aniont tartalmazó (VIII) általános képletű savat alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben Rb R2, R3, R4, Z és A-jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket galenikus formára hozzuk.
HU874436A 1987-10-02 1987-10-02 Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203099B (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU874436A HU203099B (en) 1987-10-02 1987-10-02 Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL87875A IL87875A0 (en) 1987-10-02 1988-09-29 Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU01822/88A YU182288A (en) 1987-10-02 1988-09-29 Process for obtaining condensed quinolinium and izoquinolinium derivatives
CH3626/88A CH676847A5 (hu) 1987-10-02 1988-09-29
FR888812801A FR2621314B1 (fr) 1987-10-02 1988-09-30 Nouveaux derives de quinoleinium et d'isoquinoleinium, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FI884535A FI884535A (fi) 1987-10-02 1988-09-30 Foerfarande foer framstaellning av nya kinolinium- och isokinoliniumderivat.
JP63244722A JPH01163178A (ja) 1987-10-02 1988-09-30 縮合キノリニウム及びイソキノリニウム誘導体
GB8823011A GB2210369B (en) 1987-10-02 1988-09-30 Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives
SE8803484A SE8803484L (sv) 1987-10-02 1988-09-30 Nya kinolin- och isokinolinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
ES8803448A ES2012567A6 (es) 1987-10-02 1988-09-30 Procedimiento de preparacion de derivados de quinolinio e isoquinolinio condensados.
NL8802405A NL8802405A (nl) 1987-10-02 1988-09-30 Gecondenseerde chinolinium en isochinoliniumderivaten.
US07/251,445 US4994448A (en) 1987-10-02 1988-09-30 Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives
PL27498988A PL274989A1 (en) 1987-10-02 1988-09-30 Method of manufacture of new condensed derivatives of quinoline and isoquinoline
IT8822146A IT8822146A0 (it) 1987-10-02 1988-09-30 Derivati di chinolinio ed isochinolinio condensati
AU23345/88A AU608066B2 (en) 1987-10-02 1988-09-30 Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives
BE8801118A BE1002518A4 (fr) 1987-10-02 1988-09-30 Nouveaux derives de quinoleinium et d'isoquinoleinium et procede pour leur preparation.
DD88320333A DD273632A5 (de) 1987-10-02 1988-09-30 Verfahren zur herstellung kondensierter chinolinium- und isochinolinium-derivate
GR880100650A GR880100650A (el) 1987-10-02 1988-09-30 Μεθοδος παρασκευης νεων συμπυκνωμενων παραγωγων κινολινιου & ισοκινολινιου
KR1019880012757A KR890006601A (ko) 1987-10-02 1988-09-30 퀴놀리늄과 이소퀴놀리늄 유도체 및 그의 제조방법
DK549588A DK549588A (da) 1987-10-02 1988-09-30 Quinoliniumderivater
DE3833615A DE3833615A1 (de) 1987-10-02 1988-10-03 As-triazino(2,3-a)chinolinium- beziehungsweise as-triazino(3,2-a)isochinoliniumderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und die ersteren enthaltende arzneimittel
YU02156/89A YU215689A (en) 1987-10-02 1989-11-13 Process for obtaining condensed quinoline and izoquinoline derivatives
YU02155/89A YU215589A (en) 1987-10-02 1989-11-13 Process for obtaining condensed quinolinium and izoquinolinium derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU874436A HU203099B (en) 1987-10-02 1987-10-02 Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48626A HUT48626A (en) 1989-06-28
HU203099B true HU203099B (en) 1991-05-28

Family

ID=10967954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874436A HU203099B (en) 1987-10-02 1987-10-02 Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4994448A (hu)
JP (1) JPH01163178A (hu)
KR (1) KR890006601A (hu)
AU (1) AU608066B2 (hu)
BE (1) BE1002518A4 (hu)
CH (1) CH676847A5 (hu)
DD (1) DD273632A5 (hu)
DE (1) DE3833615A1 (hu)
DK (1) DK549588A (hu)
ES (1) ES2012567A6 (hu)
FI (1) FI884535A (hu)
FR (1) FR2621314B1 (hu)
GB (1) GB2210369B (hu)
GR (1) GR880100650A (hu)
HU (1) HU203099B (hu)
IL (1) IL87875A0 (hu)
IT (1) IT8822146A0 (hu)
NL (1) NL8802405A (hu)
PL (1) PL274989A1 (hu)
SE (1) SE8803484L (hu)
YU (3) YU182288A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4753499B2 (ja) * 2001-07-31 2011-08-24 ホリゾン・インターナショナル株式会社 コイル綴じ製本用表紙及びその表紙付コイル綴じ冊子
CN109438439B (zh) * 2018-10-08 2021-04-13 安徽大学 四氢异喹啉并1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法
EP4247324A1 (en) * 2020-11-23 2023-09-27 Health Research, Inc. Compounds and methods to target glucose-stimulated phosphohistidine signaling and esophageal cancer growth

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR255086A (hu) *
HU187305B (en) * 1980-07-18 1985-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed as-triazine derivatives
HU190504B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives
HU190505B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type
HU190503B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egyt Gyogyszervegyeszetei Gyar,Hu Process for production of condensated as-triazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL87875A0 (en) 1989-03-31
FR2621314A1 (fr) 1989-04-07
SE8803484L (sv) 1989-04-03
CH676847A5 (hu) 1991-03-15
IT8822146A0 (it) 1988-09-30
NL8802405A (nl) 1989-05-01
YU215589A (en) 1990-12-31
BE1002518A4 (fr) 1991-03-12
FR2621314B1 (fr) 1990-10-26
ES2012567A6 (es) 1990-04-01
YU215689A (en) 1991-02-28
US4994448A (en) 1991-02-19
SE8803484D0 (sv) 1988-09-30
FI884535A0 (fi) 1988-09-30
GR880100650A (el) 1989-09-29
GB8823011D0 (en) 1988-11-09
PL274989A1 (en) 1989-05-02
DK549588A (da) 1989-04-03
YU182288A (en) 1990-04-30
KR890006601A (ko) 1989-06-14
AU608066B2 (en) 1991-03-21
GB2210369B (en) 1991-03-20
DE3833615A1 (de) 1989-04-13
JPH01163178A (ja) 1989-06-27
AU2334588A (en) 1989-04-06
DK549588D0 (da) 1988-09-30
DD273632A5 (de) 1989-11-22
GB2210369A (en) 1989-06-07
HUT48626A (en) 1989-06-28
FI884535A (fi) 1989-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3266990A (en) Derivatives of quinazoline
DE1470125C3 (de) 4-Oxo-13,8-triazaspiro [4,5] decane
US3674790A (en) 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants
DE2446821A1 (de) Substituierte 1,3-dimethyl-1hpyrazol eckige klammer auf 3,4b eckige klammer zu -chinoline
US3464988A (en) 3-hydrazinobenzo(h)cinnolines and 3 - hydrazinobenzocyclohepta-(5,6-c)pyridazines
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
FI73999C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det.
US3305553A (en) 2-aminoquinazoline derivatives
HU203099B (en) Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0431371A1 (de) 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
DE2413610A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
US3457265A (en) Pyridyl-dihydroisoquinolines
HU187305B (en) Process for producing condensed as-triazine derivatives
US3257398A (en) Polycyclic acids, anhydrides, imides and amines
Bátori et al. Novel synthesis of pyrido [2, 1‐f]‐as‐triazinium system and its zwitterionic derivatives. Different reactivities of 1‐and 3‐olates with electrophiles
US3647877A (en) Aminopropionanilides
US3733328A (en) Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides
PL183686B1 (pl) Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej azepiny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej azepiny
US3493570A (en) Quinoline derivatives
US4476125A (en) Benzobisoxazinetetrones and anti-allergic use thereof
GB2054580A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo(2,3-c)-pyridines process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
US2714594A (en) Halobenzoates of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinealkanols
US3293254A (en) 2&#39;, 3&#39;, 4&#39;, 9&#39;-tetrahydro-6&#39;-alkoxy spiro
Taylor et al. Synthesis of some 1 H-1, 3-benzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee