JPH01163178A - 縮合キノリニウム及びイソキノリニウム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な縮合キノリニウム又はインキノリニウ
ム誘導体及びその製造方法、これら化合物を含む薬剤組
成物、この縮合キノリニウム、又はイソキノリニウム誘
導体を病気の治療のために用い、あるいは病気の治療お
よび予防用の薬剤組成物の製造のために用いることに関
する。

〔発明の要約〕

本発明の第１の態様は、下記一般式（１）で示す新規な
縮合キノリニウム又はイソキノリニウム誘導体、及びそ
の異性体を提供することである。

（但し、Ｒ１は、水素原子、Ｃニー、のアルキル基又は
アラルキル基、Ｒ２は水酸基、又は Ｒ工及びＲ２は、−緒になって原子価結合を形成するも
の、 Ｒ３は、水素原子、０８〜．のアルキル基、０４−、ア
ルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルチオ基又
は一般式−ＮＲ１Ｒ，からなる基（但し、Ｒ１及びＲ６
は、互いに同−又は異なる基であって、水素原子。

０１〜４のアルキル基、フェニル−０１〜４アルキル基
、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル基、又はジー（ｃｉ〜
４ミル４アルキルミノ−ＣＬ−４アルキル基、又は窒素
原子と一緒になって６員複素環を形成するもの（これに
さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子が付加されてい
てもよい）、又は Ｒ２及びＲ１は、−緒になって、オキソ基（＝０）又は
チオキソ基（＝Ｓ）を形成するもの。

Ｒ４は、水素原子、００〜．のアルキル基又はフェニル
基（適宜１又は２個のハロゲン又はニトロ置換基を含む
ものでよい）、 ２は、下記一般式（ａ）又は（ｂ）からなる基、ＡＣ）
はアニオンを表わす）。

本明細書で用いる「低級アルキル基」又は「Ｃ工〜、ア
ルキル」なる用語は、炭素原子を１乃至４個含む直鎖型
又は有枝鎖型アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等）を意味する
。

「低級アルコキシ基」又は「０１〜４アルコキシ」とは
、上記定義のアルキル基を有するアルキルエーテルを意
味する。

「アラルキル基」とは、１個のフェニル、置換フェニル
又はナフチル基で置換されたアルキル基（例えば、ベン
ジル基、β−フェニルエチル基等）を意味する。

「アルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ
−プロピルチオ等を意味する。

「ヒドロキシアルキル基」として、水酸基で置換された
低級アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、β−ヒド
ロキシエチル等）を挙げることができる。

「ジアルキルアミノアルキル基」は、上記定義の低級ア
ルキル基を含むもの（例えばジメチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチ
ルアミノエチル等）である。

−ＮＲ，Ｒ，は、複素環基としては、例えばピペリジノ
、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、
Ｎ−ベンジル−ピペラジノ等を挙げることができる。

ＡＣ）は、製薬的に使用可能なアニオンであれば特に制
限はなく、例えば無機酸のアニオン（例えば水硫化物、
塩化物、臭化物、テトラフルオロボレート、過塩素酸塩
等）、又は有機酸（例えばエタンスルホネート等）を挙
げることができる。ΔＯの好ましい例は、過塩素酸塩、
塩化物又はエタンスルホネートである。

一般式（１）の化合物で好ましい種類のものは、Ｚが一
般式（ａ）の範囲のものである。

一般式（１）の化合物のうち、特に好ましい例は、次の
誘導体である。

２．３−ジフェニル−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ
）イソキノリニウムクロリド、２−ヒドロキシ−２−メ
チル−１，２−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２
−ａ）−イソキノリニウム＝エタンスルホネート、２−
アミノ−３−フェニル−ａＳ−トリアジノ−（２，３−
ａ）イソキノリニウム＝エタンスルホネート、２−メチ
ル−３−（４Ｈ）−オキソ−ａｓ−トリアジノ−（３，
２−ａ）キノリン−１１−イウム＝エタンスルホネート
、２−フェニル−３（４＋１）−オキソ−ａｓ−トリア
ジノ−（３，２−ａ）キノリン−１１−イウム＝エタン
スルホネート、及び２−モルホリノ−ａｓ−トリアジノ
−（３，２−ａ）インキノリニウム＝エタンスルホネー
ト。

本発明の次の態様は、一般式（Ｉ）の化合物、及びその
異性体の製造方法を提供することである。

即ち、その方法は、 （２）下記一般式（Ｉａ）のヘテロ芳香族化合物の製造
については。

（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びＡＣは、前記同様）下記一
般式（ＩＶ）の化合物 （但し、Ｒ２ば水酸基、Ｒ３、Ｒ，及びＺは前記同様）
を、下記一般式（ＶＩＩＩ）の酸 Ｈ−ＡＱ　　　（■） （但し、ＡＣ）は、前記同様） と反応させ、所望により、さらに脱水剤と反応させ、 （ｂ）下記一般式（Ｉｂ）のヘテロ芳香族化合物につい
ては、 （但し、　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ６、Ｚ及びＡＯは、前記同様
）下記一般式（Ｘ［Ｉ）の化合物、 （但し、ＡＩＫは、Ｃ□〜。のアルキル基、Ｙは、−〇
−又は−Ｓ−，Ｒ４、Ｚ及びＡＣ）は、前記同様）を、
下記一般式（ＩＫ）のアミン ＼ ＮＨ（ＩＸ） ／ （但し、Ｒ７及びＲ８は前記同様） と反応させ、 （ｃ）下記一般式（Ｉｃ）の非芳香族化合物の製造につ
いては、 （但し、Ｒ，、Ｒ，、Ｚ及びＡｃ）ｔｉ、前記同様）下
記一般式（Ｖ）の化合物、 （但し、Ｒ４及びＺは前記同様） を、アルキル化又はアラルキル化剤と反応させ、所望に
より、得られた一般式（１）の化合物におけるＡＯアニ
オンを、他のＡＱアニオンと置換し、所望により、更に
／又は得られた一般式（ｒ）の化合物をその異性体に分
難することを特徴とする。

上記方法（ａ）で用いられる一般弐〇Ｖ）の出発物質（
Ｒ□が水酸基のもの）は、下記一般式（■）のアミノイ
ソカルボスチリルイミン （但し，Ｚは前同様） を、下記−紋穴（ｍ）のジケトン （但し、Ｒｓ及びＲ６は、互いに同−又は異なる基であ
って、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又は置換
フェニル） と反応させることにより得ることができる。

この得られた一般式（ＩＶ）の擬似塩基は、ついで−紋
穴（ＶＩＩＩ）の酸との反応に供せられ、さらに所望に
より脱水剤で処理される。

反応は、不活性有機溶媒の存在下又は非存在下で行なう
ことできる。有機溶媒として、ハロゲン化炭化水素（例
えばクロロホルム、クロロベンゼン）、芳香族炭化水素
（例えばキシレン、トルエン、ベンゼン等）、環状エー
テル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセ
トニトリル等）を使用し得る。

反応は、温度５〜９０℃、好ましくは１０乃至４０℃で
行なうことができる。

上記反応条件下で、−紋穴（ＩＶ）の化合物を一般式（
ＶＩＩＩ）の強酸と反応させた場合は、−紋穴（Ｉａ）
の所望の化合物を直接得ることができる。

−紋穴（ＩＶ）の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）の強酸と
反応させた場合は、下記−紋穴（ＶＩＩ）のヒドロキシ
化合物 （但し、Ｒ３、Ｒ４，Ｚ及びＡＯは箭記同様）が最初に
形成される。

このヒドロキシ化合物は、ついで、脱水剤で処理されろ
。この−紋穴（ＶＩＩ）の化合物と脱水剤との反応は、
加熱下、無水媒体中でおこなわれる。この脱水剤として
は、無機酸無水物（例えば、オキシ塩化りん、五塩化り
ん又はポリりん酸）又は有機酸無水物（例えば無水＃［
、無水プロピオン酸等）を用いることができる。

水分は、不活性有機溶媒中又は溶融物中で分離すること
ができる。過剰の脱水剤は、反応媒体としても作用する
。不活性無水有機溶媒として、例えばハロゲン化炭化水
素（例えば、クロロホルム、ジクロメタン、四塩化炭素
、クロロベンゼン）、芳香族炭化水素（例えば、キシレ
ン、トルエン、ベンゼン）、ジアルキルアミド（例えば
、ジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（
例えばジアルキスルホキシド）、環状エーテル（例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン）、脂肪族エーテル（
例えば、ジエチルエーテル）、その他の炭化水素（例え
ば、ｎ−ヘキサン、ガソリン）、又はアセトニトリル、
又はこれらの混合物を用いることができる。

反応は、加熱下、好ましくは８０℃以上、大気圧下又は
真空中でおこなうことができる。この反応を真空中でお
こなった場合、より低い温度で反応をおこなうことがで
きるが、反応時間は数時間を要する。

上記方法（ｂ）においては、−紋穴（Ｘｎ）の化合物が
一般式（Ｘ［）のアミンと反応する。この場合、−紋穴
（Ｘ１１）の化合物で、ＡＩＫがメチルのものを、出発
物質として用いることが好ましい。

−紋穴（Ｘ［＋）の化合物と一般式（ＸＩ）のアミンの
反応は、不活性有機溶媒中で行なってもよい。

反応時間は、約３０分乃至数時間の範囲に亘るが。

一般に、約３０分又はより短い時間で行なうとよい。

−紋穴（ＸＩＩ）の化合物で、Ｙが酸素のもの、即ち下
記−紋穴（ＶＩ）の化合物 （但し、ＡＩＫ、　Ｒ４、ｚ及びＡＯｌｔ、　前２　同
ｍ）を用いた場合は１反応は、室温と溶媒の沸点の間で
行なうことができるが、室温で行なうことが好ましい。

一般式（ＸＩＩ）でＹが硫黄のもの、即ち下記−紋穴（
ＸＩ）の化合物の化合物 （但し、ＡＩＫ、　Ｚ、　Ｒ４及びＡ−は前記同様）を
用いる場合は、不活性有機溶媒中で高温で反応を行なう
ことが好ましい。

一般式（Ｖｌ）の出発物質は、次のようにして製造され
る。

一般式（■）の化合物（Ｚは前記同様）を、一般式（■
）（但し、Ｒ６は前記同様、Ｒ６は、低級アルコキシ基
）のジアシル化合物と反応させ、得られた一般式ＯＶ）
のオキソ化合物〔但し、Ｒ２及びＲ３は、−緒になって
オキソ基（二〇）を形成するもの、Ｒ４及び２は前記同
様〕を、一般式（ＶＩＩＩ）の酸（但し、ＡＯは、前記
同様）で処理し、ついで、一般式（Ｖ）の化合物（Ｒ４
，ＡＯ及びＺは前記同様）をアルキル化剤と反応させる
。

一般式（ＩＶ）の擬似塩基と一般式（ＶＩＩＩ）の酸と
の反応により、　−ｉｎｉｕｍ塩（イソキノリニウム塩
又はキノリニウム塩）が形成されることになる。

この反応は、溶媒の存在下又は非存在下でおこなうこと
ができる。反応媒体として、ＡＯアニオンを有する酸が
可溶で、このアニオンとの結合に十分な程度の塩基度を
有する溶媒を用いるとよい。

即ち、上記方法（ａ）との関連で列挙した溶媒を使用し
得る。なお、好ましくは、極性溶媒（例えばアセトニト
リル）を用いる。

一般式（Ｖ）の化合物のアルキル化は、−〇−アルキル
化合物の形成に一般に適用し得るアルキル化剤を用いて
行なうことができる。従って、ジアルキルスルフェート
を用いることができる。このアルキル化は、不活性溶媒
中で加熱温度下で行なうことができ１反応時間は数時間
以内である。

その他、アルキル化剤としてはハロゲン化アルキル（例
えば、ヨウ化メチル）を用い、アセトニトリル中で、そ
の溶媒の沸点で反応を行なうことができる。

一般式（ＸＩ）の出発物質は、次のようにして調製する
とよい。

一般式（Ｖ）の化合物をチオン化し、下記一般式（Ｘ）
の化合物 （但し、Ｒ４及び２は前記同様） を得る。この場合は、一般式（ＩＶ）の擬似塩基のチオ
ン同族体である。このチオン化は、適当な硫化物、好ま
しくはカルコゲン元素の硫化物（例えば五硫化りん）を
用い、塩基性媒体中で加熱温度下で行なわれる。なお、
溶媒としてピリジン又はキノリンを用いチオン化を行な
ってもよい。

このようにして得られた一般式（Ｘ）のチオンは、一般
式（ＸＩ）（７）化合物（但し、ＡＩＫ、　Ｒ，、Ｚ及
びＡＯは前記同様）に変換される。このアルキル化は、
一般式（Ｖ）の化合物の場合と同様にして行なうことが
できる。

上記方法（Ｃ）においては、一般式（Ｖ）の化合物は、
アルキル化剤又はアラルキル化剤と反応させる。

一般式（Ｉ　ｃ）の化合物を形成するこの反応において
は、一般式（Ｖ）の化合物のアルキル化との関連で述べ
たのと同様のアルキル化剤及び反応条件が用いられる。

上記反応の過程において、得られた反応混合物は、公知
の方法により処理される（例えば、蒸発、Ｉ過、抽出、
蒸留等）。

一般式（１）の化合物にいおいて、Ａ−アニオンは、公
知の方法により、他のＡＯアニオンで置換することがで
きる。この反応は、一般式（ｉ）の化合物を、所望のＡ
Ｃ）アニオンを有する酸又は塩と反応させることによっ
て行なうことができる。即ち、ＡＯがエタンスルホネー
トである一般式（りの化合物を、他のアニオン（例えば
過塩素酸塩）を有する一般式（１）の化合物とエタンス
ルホン酸との反応により得ることができる。

一般式（りの化合物は、公知の方法により、その異性体
に分離することができる。一般式（ＩＩ）の出発物質は
、公知の化合物である。

１．２−ジアミノ−イソキノリニウム＝トシレートの製
造については、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリーＪ　（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）４６，８
４３（１９８１）に記載されている。

一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（■）、（Ｘ）及
び（ＸＩ）の出発物質及び中間体は、新規な化合物であ
って、本明細書中の実施例等に開示されている方法によ
り得ることができる。

一般式（１）の化合物は、局部麻酔、抗うつ、鎮痛、平
滑筋緩和等の作用を示し、それに伴う鎮静作用は弱い。

以下に述べるテストは、一般式（１）の化合物の活性を
示すものである。

３、マウスにおける急　屹作 ＣＦＬＰ種に属するホワイトマウス（体重１８〜２２ｇ
：オス、メスともに）を用い、各投与について１０匹ず
つ用いた。テスト化合物は２０ｍＱ／　ｋｇの割合で経
口投与した。この処置ののち、各動物を７日間観察した
。動物を、プラスチック製のケージ中で室温下に置いた
。各動物には、水道水及び標準マウス飼料を任意に与え
た。毒性データは、リッチフィールド・ウィルコクソン
（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の方法に
より決定した。得られた結果を、表１に要約する。

紅 ３８．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３８．０１．７　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０００２、局所奮簸土肛 九遣 このテストは、トルアン・ダマト（Ｔｒｕａｎｔｄ’Ａ
ｍａｔｏ）の方法により行なった。テスト化合物０．２
ｍｍを、１ｃｍ長の注射針を用いて、大腿骨の中央の坐
骨神経の周りに注射した。脚部筋肉の運動制御の欠如を
麻酔の基７曽とした。その作用の持続性を記録し、５０
％有効濃度（ＥＣ，。％）を、投与量−効果曲線に基づ
いて計算した。基準物質として、リドカインを用いた。

その結果を、表２に要約する。

表呈 １　　　　　　　　　　　　　０．２２３８．４　　　
　　　　　　　　　０．２６３９　　　　　　　　　　
　　　０．１８４０　　　　　　　　　　　　　０．２
５３７　　　　　　　　　　　　　０．３０３　　　　
　　　　　　　　　０．７０４　　　　　　　　　　　
　　０．８５９　　　　　　　　　　　　　０．１９１
７　　　　　　　　　　　　　０．５５リドカイン　　
　　　　　　　０．２１一般式（１）の化合物の有効濃
度はリドカインの場合と同程度であった。しかし、同一
濃度において、一般式（１）の化合物の多くは、かなり
長期の作用を示し、その長さは、リドカインの場合の２
．３〜５．６倍であった。

３、マウスにおけるテトラベナジン↑Ｉ【甑瓜友仄 このテストは、ホフマイスタ（Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ
）等の方法（マウスに適応させたもの）により行なった
。

各投与において、１０匹の動物グループを用いた。

各テストグループのマウスにテスト化合物を経口投与し
、対照動物には対応する賦形薬を経口投与した。３０分
後、５０１ＴＩｇ／ｋｇでテトラベナジンを非経口投与
した。各グループについて、３０分、６０分、９０分及
び１２０分後において、まぶたを閉じた動物を数えた。

正装 各グループにおける全ての測定結果に基づいて平均的眼
瞼下垂を計算し、対照グループからの偏差（眼瞼下垂）
の百分率として表わした。ＥＤ、。のデータは、これら
の結果に基づき計算した。その値を表３に要約する。

五ｌ マウスにおけるテトラベナジン±　； ＥＤ、。■／ｋｇ　　　　　　　　（Ｔ　Ｉ　）３６　
　　　　　　　　　　　　２０．０　　　　　　　　　
　　　　７０．０３８．４　　　　　　　　９．２　　
　　　　　　４１．３３　　　　　　　　　　　　　５
０．０　　　　　　　　　　　　　１０．０アミトリブ
チリン　　　　　１２．０　　’　　　　　　　　　　
１８．７一般式（Ｉ）の化合物の治療指数は、アミトリ
ブチリンのものより、かなり高いものであった。

４、マウスにおけるレセルピン眼　　垂ＬＬＩＴＬ左辺 各投与について、１０匹のマウスからなるグループを用
いた。これらの動物に対し、レセルピンを６■／ｋｇ投
与（Ｓ、Ｃ，）　ｔ、、６０分後テスト化合物を投与し
た。対照動物には賦形剤を与えた。各グループについて
、６０分及び１２０分後に、まぶたを閉塞した動物を数
えた。評価は、眼瞼下垂テストＮａ　３と同様にして行
なった。その結果を表４に示す。

五土 マウスにおけるレセルピン眼　　垂 テスト化合物　　　　　レセルピン　　　　　　　治療
指数ＥＤ、。ｍｇ／ｋｇ １１３３６０．６ ８　　　　　　　　　　　３１　　　　　　　　　１１
．０１７　　　　　　　　　　　４０　　　　　　　　
　２５．０１８　　　　　　　　　　　４０　　　　　
　　　　５０．０アミトリブチリン　　　　　　６５　
　　　　　　　　　３．５一般式（１）の化合物のレセ
ルピン抑制作用は、絶対投与および治療指数の双方に関
し、アミトリブチリンのものより明らかにすぐれている
。

５、マウスにおけるヘキソバルピタール床厨左仄 各投与について、６匹のマウスからなるグループを用い
た。これらの動物に、テスト化合物を経口投与した。（
対照グループには賦形剤を与えた。）又、テストグルー
プ及び対照グループにヘキソバルビタールを、４０■／
ｋｇ投与（静脈投与）し、１時間後に昏睡させた。

１煮 対照グループより、２．５倍以上昏睡時間が長い動物は
、陽性反応を示したものとみなした。ＥＤ、。

値は、このように変換したデータから計算した。

その結果を表５に示す。

表呈 実施例Ｎα６ ９　　　　　　　　　　５６　　　　　　　１６．１６
　　　　　　　　　　３５　　　　　　　２４．３３８
．４　　　　　　　　　１７　　　　　　　２２．４メ
プロバメート２６０　　　　　　　　４．２一般式（１
）の化合物は、絶対投与及び治療指数の双方に関し、参
照物質メプロバメートよりすぐれていた。麻酔増強作用
は、軽度の運動性抑制作用を併った。

旦」υを東匹 方法：　マウスに対する酢酸「苦痛作用」体重２０〜２
５ｇのマウスに対し、０．７５％の酢酸溶液を、２０ｍ
ｆ＋／ｋｇの割合で腹腔的投与した。ノイボルド（Ｎｅ
ｕｂｏｌｄ）の方法に従って、特徴的苦痛反応を、５分
後と１０分後との間で各動物について数え、この５分間
に得た苦痛数の合計を、対照グループに対する百分率と
して表わした。テスト化合物を経口投与し、テストは６
０分の前処理時間を用いて行なった。各投与について、
１０匹の動物を用いた。

結果を表６に示す。

退」− マウスにおけるＭ＋　　”　　ｒ′４″″市テストコテ
スト化合物　　　　　ＥＤ５ｏ■／ｋｇ　　　治療指数
実施例Ｎα。

２７　　　　　　　　　　２３．８　　　　　４２．０
９　　　　　　　　　１０７．３　　　　　８．４１　
　　　　　　　　　６０．０　　　　　　？、３６　　
　　　　　　　１２０；０　　　　　７．１３８．４　
　　　　　　　　６５．０　　　　　５．８バラセタモ
ール　　　　　１８０　　　　　　２．８一般式（１）
の化合物は、対照化合物パラセタモール（Ｐａｒａｃｅ
ｔａｍｏｌ）より、絶対投与及び治療指数の双方におい
てすぐれていた。

７、　　ぜん　に文するＩ 左族 スティックニイ（Ｓｔｉｃｋｎｅｙ）等の方法に従って
、抗ぜん動作用をホワイトマウス（オス、メスで体重２
０〜２５ｇ）についてテストした。テスト化合物は、１
０％のカーボン懸濁液を適用する６０分前に投与した。

各投与について、１０匹のマウスのグループを用いた。

対照グループの動物については、同時、同一条件下で賦
形剤を与えた。カーボン懸濁液投与の２０分後にマウス
を殺し、腸の全長と、カーボンで満たされた腸の長さを
測定した。その結果を表７に示す。

糞ユ １１　　　　　　　　約２２０　　　　　　９．１４０
　　　　　　　　　６．５　　　　　１３．８５パパベ
＋）　ン２８０１１１ｇ／　ｋｇ以上　　　３６．１％
ＥＤ、。は判定不可　　抑制 この新規な縮合ａｓ（非対称）−トリアジン誘導体は、
類似構造の公知の化合物と定性的にも異なる。

一般式（１）の化合物は、実質上、抗不整脈、鎮痙及び
抗トレモリン作用が無く、他方、これらの新規な化合物
の一部は、かなりの麻酔増強作用及び弱い運動性抑制作
用を示す。又、本発明の新規化合物は、特異な作用を有
する。即ち、一般式（１）の化合物は鎮静作用をともな
った抗うつ作用成分を有すること、又は精神安定／鎮静
、局所麻酔及び弱い抗癌作用を有することのみによって
も特徴づけらるゆ最も強力な鎮痙化合物は、かなりの抗
アンギナ作用をも有する。

本発明の他の態様は、一般式（１）の化合物又はその異
性体の少なくとも１種を有効成分として含み、適当な不
活性の固形又は液状薬用担体との混合物から薬剤組成物
を提供することである。

本発明の薬剤組成物は、公知の方法により有効成分を適
当な不活性の固体又は液体の担体と混合し、その混合物
を生薬状にすることにより製造することができる。

本発明の薬剤組成物は、経口用（錠剤、ビル、コーティ
ングされたピル、カプセル、溶液、エマルジョン、懸濁
物）、直腸用（生薬）、又は非経口用（注射液）などに
製剤化することができる。この薬剤組成物には、従来の
固体又は液体状の担体（キャリア）（例えば、でん粉、
ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、タルク、
乳糖等）を含めることもできる。さらに、一般に用いら
れている助剤、賦形剤（例えば凝集防止剤、懸濁剤、乳
化剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧調整用塩）を、さらに所
望により他の治療用化合物を含むものであってもよい。

本発明の一般式（１）の化合物の１日当りの投与量は、
広範囲で選択できるが、経口投与の場合は、０．３〜１
０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、非経口投与の場合は、０
．０５〜４ｍｇ／ｋｇ７日が好ましい。

なお、上記の投与量は参考上のものであり、実際の投与
に際しては、それぞれのケース（使用される有効成分の
効果、適用経路、患者の状態１年令、病状等）に応じて
、医師により決定される。

本発明のさらに他の態様は１局所麻酔、抗うっ、精神安
定／鎮静、及び平滑筋緩和作用を有する薬剤組成物の製
造のために、一般式（１）の化合物又はその異性体を使
用することである。

更に、本発明の他の態様は、−紋穴（１）の化合物（但
し、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｚ及びＡ−は前記同様）
、又はその異性体の薬効量を患者に投与することからな
る局所麻酔、抗うつ、精神安定／鎮静、及び平滑筋緩和
のための治療方法を提供することである。

〔実施例〕

以下、本発明を、実施例を参照して詳述するが、本発明
は、これらの実施例に限定されるものではない。

フく一施准（し 二」Ｉ ２．３−ジメチル−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ
−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）インキノリン０．
６　ｇ　（０，００２６モル）、アセトニトリル５ｍＱ
からなる溶液に、エタンスルホン酸０．２９ｇを４０℃
で添加し、得られた溶液を、１時間攪拌し、ついで冷却
した。析出した結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。そ
の結果。

所望の化合物を０．４ｇ得た。収率は４６％、融点（以
下、ｍｐと略称する）は、７５〜７８℃であった。

この出発物質は、次のようにして製造された。

■、２−ジアミノーイソキノリニウム＝トシレート１．
０　ｇ　（０，００３モル）に、５％の水酸化ナトリウ
ム溶液３ｍ＋１を加え、形成された懸濁液を３０分間２
５°Ｃにて攪拌した。−時的に溶液が形成されたが、の
ちに固体析出物が生じ、これを決別した。その結果、２
−アミノ−インカルボスチリルイミン０．３９　ｇを得
た。収率は８１％、　ｍｐは７９−８１℃であった。

この得られた生成物０．８　ｇ　（０，００５モル）を
メタノール２０ｍ１ｌと混合し、ついで室温でジアセチ
ル０．５モルを加えた。この反応混合物を１時間攪拌し
、析出した生成物を濾過し、真空中で乾燥した。その結
果、２，３−ジメチル−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒ
ドロ−〇ｓ−トリアジノー（３，２−ａ）インキノリン
を得た。

収率は６２％、ｍｐは６９〜７１℃であった。

尖灸孤又 ２−モルホリノ−ａｓ−トリアジノ−３２−ａイソキノ
リニブ不＝エタンスルホネート 本実施例の（Ｃ）項で開示した出発物質１０ｇ（０，０
２７モル）と酢酸エチル１７０＋ｎＱとからなる溶液に
。

加温下でテトラブチルアンモニウムコニタンスルホネー
ト１５ｇの酢酸エチル溶液を添加、混合し、ついで反応
混合物を冷却させた。それにより析出した白色物を決別
した。その結果、所望の化合物８．２ｇを得た。収率は
８０％、ｍｐは１８６〜１８７℃であった。

この出発物質は、２−アミノーインカルポスチルリイミ
ンから以下のようにして調製した。

（ａ）ａｓ−トリアジノ−（：］、２−ａ）イソキノリ
ン−２（５Ｈ）−オン ２−アミノ−インカルボスチリルイミン１５．９．（０
，１モル）を、エチルグリオキシレート１２．４ｇ（０
，１２モル）を、メタノール１００ｍＱ中にて室温で反
応させた。

この反応混合物を、アイスバス中で冷却し、析出した生
成物をＹ決別した。その結果、所望の化合物１６　、５
　、、を得た。収率は８４％、　ｍｐは２２６℃であっ
た。

（ｂ）２−メ１−キシ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−
ａ）イソキノリニウム過塩素酸塩 上記（ａ）項で得た製品１９．７ｇ（０，１モル）と、
ジメチルスルフニーｈ１５０ｍｌ＋とからなる混合物を
、１２０〜１３０℃で攪拌しながら４時間加熱した。つ
いで、ジメチルスルフェートを真空下で蒸発させ、残渣
に水１００１１１Ｑ及び７０％の過塩素酸２０ｍＱを加
えた。その結果析出した結晶質生成物を決別し、水洗し
た。

その結果、所望の化合物２６．４ｇを得た。収率は８５
％、ｍｐは１９８〜１９９℃であった。

（ｃ）２−モルホリノ−ａｓ−）−リアジノ〜（３，２
−ａ）インキノリニウム過塩素酸塩 上記（ｃ）項で得た生成物１３．．３ｇ（０，０４３モ
ル）を、アセトニトリル７０ｍＱ中に溶かし、ついで冷
却下でモルホリン７．８ｍＱを加えた。この反応混合物
を氷冷水で冷却し、析出した生成物を決別した。その結
果、所望の化合物１５．５Ｅを得た。収率は９４％、ｍ
ｐは２５３〜２５４℃であった。

刃Ｊｄ【克 ２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ａＳ−トリアジ
ノ−（３，２−ａ）イソキノリニウムエタンスルホネー
ト２−（２−ヒドロキシエチルイミノ）−２，５−ジヒ
ドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソキノリン
８．７ｇを、エタンスルホンｆｉ３．１３ｇとアセトニ
トリル６０＋ｎｎ中で反応させた。３０分後、反応混合
物を冷却し、析出した白色生成物を決別した。その結果
、所望の化合物８．４ｇを得た。収率は６２％、ｍｐは
１６２〜１６３℃であった。

同様にして、以下の化合物を製造した。

２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチル−ａ
Ｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソキノリニウム＝エ
タンスルホネート：収率は８０％、ｍｐは１８０〜１８
１℃であった。

２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−フェニル−
ａＳ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソキノリニウムコ
ニタンスルホネート：収率は８２％、ｍｐは１６１〜１
６２℃であった。

なお、出発物質は次のように製造した。

２−メトキシ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソ
キノリニウム過塩素酸塩１３．３ｇ（０，４５モル）を
、アセトニトリル７０ｒｎＱ中に溶かし、ついで冷却下
で２時間、エタノールアミン５．３２ｇと反応させた。

これにより析出した黄色生成物を決別した。その結果、
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２，５−ジヒ
ドロ−ａＳ−１へりアジノー（３，２−ａ）インキノリ
ン８．７ｇを得た。収率は８５％、ｍｐは１８５〜１８
６℃であった。

同様にして、次の化合物を製造した。

２−（２−ヒドロキシエチルイミノ）３−メチル−２，
５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソ
キノリン：収率：９０％、　ｍｐ：１／１３〜１４４℃
。

２（２−ヒドロキシエチルイミノ）−３−フェニル−２
，５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イ
ンキノリン：収率：８５％、ｍｐ：１４１〜１４２℃。

２−イミノ−２，５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（
３，２−ａ）イソキノリン５．８ｇ（０，０３モル）及
びアセ１〜ニトリル４０ｍＮからなる溶液に、エタンス
ルホン酸２．４４ｇを混合した。この反応混合物を、３
０分間攪拌した後冷却した。生成した析出物を炉別し、
アセトニトリルから再結晶化させた。その結果、所望の
化合物７．２ｇを得た。収率は７８％、ｍｐは２１６〜
２１７℃であった・ 同様にして、次の化合物を製造した。

２−アミノ−３−メチル−ａｓ−トリアジノ−（３，２
−ａ）イソキノリニウム＝エタンスルホネート：収率：
８０％、ｍｐ：２２１−２２２℃。

２−アミノ−３−フェニル−ａｓ−トリアジノ−（３，
２−ａ）インキノリニウムコニタンスルホネート：収率
：８５％、ｍｐ：２１４〜２１５℃。

なお、出発物質は、次のようにして調製した。

２−メトキシ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソ
キノリニウム過塩１［塩、１３．３ｇ（０，０４５モル
）とアセトニトリル７０＋＋＋４とからなる溶液を、２
５％水酸化アンモニウム溶液４．４＋＋＋１と冷却下で
２時間、反応させた。

析出した黄色生成物をついで決別した。その結果、２−
イミノ−２，５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，
２−ａ）イソキノリン５．８ｇを得た。収率は６７％、
　ｍｐは１２０〜１２１℃であった。

同様にして、次の化合物を製造した。

２−イミノ−３−メチル−２，５−ジヒドロ−ａｓ−ト
リアジノ−（３，２−ａ）インキノリン：収率は７６％
、　ｍｐは１６８〜１６９℃であった。

２−イミノ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−ａｓ−
トリアジノ−（３，２−ａ）イソキノリン：収率は７２
％、ｍｐは１６６〜１６７°Ｃであった。

去ＪＯ引シ ボ」二ニド 出発物質として、２−（３−ジメチルアミノプロピルイ
ミノ）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−ａｓ−トリア
ジノ−（３，２−ａ）イソキノリンを用いた以外は、実
施例３と同様にして反応を行なった。収率は６９％、ｍ
ｐは１３６〜１３７℃であった。

ルホネート 出発物質として、２−（３−ジメチルイミノプロビルー
イミノ）−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−ａｓ−ト
リアジノ−（３，２−８）インキノリンを用いた以外は
、実施例３と同様にして反応を行なった。収率は７５％
、ｍｐは１９４〜１９５°Ｃであった。

去兼ｌユ 出発物質として、２−ベンジルイミノ−３−メチル−２
，５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イ
ンキノリンを用いた以外は、上記実施例３と同様にして
反応を行なった。収率は８５％、ｍｐは１４５〜１４６
℃であった・ 未菊士１１−β− 出発物質として、２−ベンジルイミノ−３−フェニル−
２，５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）
イソキノリンを用いた以外は、上記実施例３と同様にし
て反応を行なった。収率は２２％、　ｍｐは１２３〜１
２４℃であった。

去新１」主 ３−メチル−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）インキ
ノリン−２（５＋１）−オン８．２ｇ（０，０４モル）
を５０ｍ１１のアセトニトリル中で、エタンスルホン酸
４．４ｇ（０，０４モル）と反応させた。この結晶性生
成物の析出は、エーテルの添加により促進させることが
できた。その結果、所望の化合物１１．６ｇが得られた
。収率は９０％、ｍｐは１３１〜１３２℃であった。

なお、出発物質は、次のようにして調製した。

１−アミノ−イソカルボスチリルイミン１５．０゜（０
，０９４モル）とメタノール１００１とからなる溶液を
、エチルピルベート］、２．４ｍＡ（０，１１モル）と
反応させた。

この反応混合物をアイスバスで冷却し、析出生成物を炉
別し、冷却アセトニトリルで洗った。その結果、３−メ
チル−３−トリアジノ−（３，２−ａ）イソキノリン−
２（５Ｈ）−オン８．８ｇを得た。収率は４４％、ｍｐ
は２０６〜２０８℃であった。

尖灸叢り ２−メトキシ−３−メチル−ａｓ−トリアジノ−３２−
ａイソ３−メチル−ａｓ〜トリアジノ−（３，２−ａ）
インキノリン−２（５Ｈ）−オン０．２１ｇ（０，００
１モル）と無水ジクロロメタン５ｍ１１とからなる溶液
に、トリメチルオキソニウム＝へキサフルオロホスフェ
ート０．２１ｇと反応させた。ついで、反応混合物を室
温下で溶液が形成されるまで攪拌した。この混合物を、
−晩攪拌し続け、析出した結晶質生成物を炉別した。そ
の結果、所望の化合物を０　、３５、−得た。収率は９
４％、　ｍｐは１９０〜１９１℃であった。

害夫Ｉ徂」 とエニルーａＳ−トリアジノ−（３、２−ａイソキ／　
ＩＪ　ｙ−２（５１１）−オン ２−アミノ−イソカルボスチリルイミン（０．０５７モ
ル）及びメタノール８０ｍＡからなる溶液に、フェニル
グリオキシル酸エチルエステル１２．１。

（０．０６８モル）を添加し、その反応混合物を攪拌し
た。ついで、これをアイスバス中で冷却し、析出した生
成物を炉別した。その結果、所望の化合物１３、２ｇを
１１）だ。収率は７２％、ｍｐは２４０　〜２４１℃で
あった。

■，２ージアミノーイソキノリニウムトシレート０．４
ｇ（０．００１２−Ｆ−　／Ｌ／）、ジベンゾ−１’　
／Ｌｚ０．２７ｇ（０．００１３モル）、及び濃硫酸５
Ｉからなる混合物を３時間攪拌した。

この反応混合物を氷上に注ぎ、フルオロ硼酸を添加した
。その結果析出した生成物を？戸別した。その結果、所
望の化合物０．３６ｇが得られた。収率は７２％．　ｍ
ｐは２６６　〜２６７℃であった。

去凰孤Ｕ ２−アミノ−イソカルボスチリルイミン７、７［（０．
０４８モル）をジクロロメタン１９０ｒｎ１に溶解させ
、ライで、ジアセチル５．３７ｍＱ（０．０６２３モル
）を強冷却下で添加した。得られた析出物を濾過し、ア
セトニトリル中にＩｖ！！濁させ、ついで７０％の過塩
素酸７１を加えた。これに、エーテルを添加することに
より、生成物が析出した。その結果、所望の化合物９．
１８ｇを得た。収率は６１％、ｍｐは２１１〜２１２℃
であった。

２．３−ジメチル−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）
インキノリニウム過塩素酸塩９，５．（０，０３３モル
）をテトラブチルアンモニウムヒドロスルフェート２６
ｇを用いアセトニトリル中、室温でアニオン交換を行な
った。これにより所望の化合物９．１ｇを得た。収率は
９６．５％、ｍｐは１９０℃（分解）であった。

同様にして、下記の化合物を得た。

３−フェニル−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソ
キノリニウムプロミド：収率：６６％、ｍｐ：２３５°
Ｃ。

スルホネート ２−ヒドロキシ−３−（Ｐ−クロロフェニル）−２，５
−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソキ
ノリン１１．６ｇ（０，０３７４モル）を、実施例１と
同様にしてエタンスルホン酸塩に変換した。収率は９０
％、ｍｐは１２９〜１３０℃であった。

出発物質は、２−アミノ−インカルボスチリルイミン及
びｐ−クロロ−フェニルグリオキシル酸を用い、実施例
１と同様にして製造した。収率′は７０％、ｍｐは７０
〜７１℃であった。

尖五孤亜 ２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−ａｓ−１−リアシ
ノー（３，２−ａ）イソキノリン４．２８（０，０２１
モル）を出発物質として用い、実施例１と同様にして反
応を行なった。その結果、所望の化合物５．８ｇを得た
。収率：９５％、　ｍｐ：１４４−１４５℃であった。

久υｕ１ ２．４−ジメチル−３（４Ｈ）−オキソ−ａｓ−トリア
ジノ−（２，３−ａ）キノリン−１１−イウム過塩素酸
塩１０ｇ（０，０３モル）及びアセトニトリル２０ｍＡ
からなる溶液を、テトラブチルアンモニウム＝エタンス
ルホネーｔ”１６ｇを酢酸エチルに溶かした溶液と反応
させた。これにより、白色結晶の所望の化合物７．２ｇ
を得た。収率は７１％、ｍｐは１５６〜１５７℃であっ
た。

出発物質は、次のようにして調製した。

２−メチル−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリ
ン−３（ＩＩＨ）−オン８．７ｇ（０，０４１モル）及
びアセトニトリルからなるｌｌ！ｌｆＩ濁液に、ジメチ
ルスルフェート３０ｎｌを添加した。この反応混合物を
沸点にて５時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を水で
稀釈し、７０％過塩素酸９Ｄ１１１を加えた。その結果
、白色結晶状の２，４−ジメチル−３（４Ｈ）−オキソ
−ａｓ−トリアジノ（３，２−ａ）キノリン−１１−イ
ウム過塩素酸塩１０．２ｇを得た。収率は７６％、ｍｐ
は１９０〜１９２℃であった。

２３−ａ）キノリン−１１−イウム：エタンスルホネー
ト出発物質として２−フェニル−ａｓ−トリアジノ−（
２，３−ａ）キノリン−３（ＩＩＨ）−オンを用いた以
外は、実施例１７と同様にして反応を行ない所望の化合
物を得た。収率は８３％１ｍρは２０４〜２０５℃であ
った。

更に、出発物質として用いられる２−フェニル−４−メ
チル−３（４１１）−オキソ−ａｓ−トリアジノ（２，
３−ａ）キノリン−１１−イウム：フルオロボレー１へ
も同様にして得た。この場合の収率は７２％、ｍｐは２
９８〜２９９°Ｃであった。

夫痙遼’＋１１９ 見１づ疑箋し５明ｄ−ａ）キノリニウム＝も久λスルホ
ーネート ａｓ−ｌ−リアシノー（２，３−ａ）キノリンｓ、６ｇ
（０，０２７モル）をアセトニトリル中にて、エタンス
ルホン酸２．２３ｍＧと反応させた。その結果、生成し
た黄色溶液から所望の化合物をエーテルの添加により析
出させた。収量は７．６ｇ（収率：９５％）、ｍｐは１
３５〜１３６℃であった。

出発物質は、次のようにして製造した。

１−アミノカルボスチリルイミン５．４ｇ（０，０３４
モル）を、３０％グリオキサール６．３ｍｌ！（０，０
３７モル）とともに攪拌した。その結果、白色結晶のａ
ｓ−トリアジノ（２，３−ａ）キノリン５．６ｇを得た
。収率は８１％、ｍｐは１１３〜１１４℃であった。

アセトニトリル中に２−メチル−３−ヒドロキシ−２−
３，１１−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ
）キノリン６．５ｇ（０，０３０６モル）を溶かした溶
液に、エタンスルホン酸２．５１ｍＭを加えた。反応が
終了したのち、エーテルを添加し、溶液をアイスバス中
にて冷却した。その結果、所望の結晶質化合物５ｇを得
た。

収率は５４％、ｍｐは１４５〜１４６℃であった。

出発物質は、次のようにして得た。

■−アミノーカルボスチリルイミン８ｇ（０，０５モル
）をアセトニトリル中に溶かした溶液をメチルグリオキ
サール９．４ｍＭ（０，０５８モル）の４０％水溶液と
反応させた。静置して白色結晶を溶液から析出させ、こ
れを濾過した。なお、反応混合物は静置し、アイスバス
で冷却した。その結果、白色結晶の２−メチル−３−ヒ
ドロキシ−３，１１−ジヒドロ−ａＳ−トリアジノ−（
２，３−ａ）キノリン６．５ｇを得た。収率は６１％、
ｍｐは１５２〜１５３℃（分解）であった。

２−メチル−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリ
ン−３（ＩＩＨ）−オン１．０５ｇ（０，００５モル）
とアセトニトリル５１とからなる溶液に、エタンスルホ
ン酸０．５Ｉを加えた。この溶液からその結果、白色結
晶が析出し、所望の化合物１．４ｇが得られた。収率は
８６％、ｍｐは１７１〜１７２℃であった。

出発物質は、次のようにして調製した。

ｌ−アミノ−カルボスチリルイミン３．１８ｇ（０，０
０２モル）を、アセトニトリル２０ｍ１１に溶解させ、
ついでエチルピルベート２．６ｍ１（０，００２４モル
）を攪拌下で滴下させた。これにより濃い析出物が生じ
た。この反応混合物を３０分間静置したのちアイスバス
で冷却し、濾過を行なった。その結果、２−メチル−ａ
ｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリン−３（ＩＩＨ
）−オン２．２２ｇを得た。収率は５３％、ｍｐは２４
２〜２４４℃であった。

去脆上Ｕ 実」１州Ｆ曵遇澄濤渭’ｇ；ｄｑの製耽火２−メチル−
ａｓ−１−リアシノー（２，３−ａ）キノリン＝３（１
１＋１）−オン０．２１ｇ（０，００１モル）をアセト
ニトリル６ｍＱ中に溶かし、ついでヨウ化メチル１．Ｏ
ｎ＋Ｑを、ｆ４下した。この反応混合物を、沸点にて１
時間加熱した。生成した黄色溶液を、さらに沸点にて３
時間加熱した。その結果、結晶が析出し始め、所望の２
，４−ジメチル−３（４Ｈ）−オキソ−ａｓ−トリアジ
ノ−（２，３−ａ）キノリン−１１−イウムヨウ化物０
．３ｇが得られた。収率は８６％、ｍｐは２４８〜２４
９℃であった。

尖澹月田 ２−フェニル−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノ
リニウム゛。

暫亙佼瓜 ■−アミノーカルボスチリルーイミン２．Ｏｇ（０，０
０１２６モル）を、アセトニトリル５０ｍＱに溶かし、
ついでフェニルグリオキサール水和物１．９ｇ（０，０
０１２６モル）を攪拌下で加えた。

これにより析出が生じ、ついでこの反応混合物を２０時
間攪拌し、７０％の過塩素酸１ｍ１１をこれに添加した
。この析出物は溶（プたが、エーテルを添加することに
より再び生じた。その結果、所望の化合物２．５ｇを得
た。収率は５７％１ｍｐは２４７〜２４８°Ｃであった
。

失灸災晟 ２−メチル−３−（２−ヒドロキシ−エチルイミノ）−
３，１１−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ
）キノリン６．５．（０，００２５モル）をアセトニト
リル５０ｍＱ中に１笥濁し、ついでエタンスルホン酸２
．１ｍＭを加えた。

その結果、直ちに白色結晶質の所望の化合物が析出した
。収量は７．２ｇ（収率、７９％）、ｍｐは１８４−１
８５℃であった。

出発物質は、次のようにして製造した。

２−メチル−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ａ
Ｓ−１−リアシノー（２，３−ａ）キノリニウム過塩素
酸塩１０ｇ（０，００２８モル）とエタノール２０＋ｎ
１１からなる悲濁液に、２０％水酸化ナトリウム溶液１
０ｍｎを加えた。その結果、黄色結晶が析出し、これを
Ｊ刑し、ジメチルホルムアミドを用いて再結晶させた。

その結果、２−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル−
イミノ）−３，１１−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（
２，３−ａ）キノリン６．９ｇを得た。収率は９６％、
ｍｐは２１１〜２１２℃であった。

上 ３−（２−ヒドロキシエチルイミノ）−２−フェニル−
３゜１１−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ
）キノリン７．０ｇ（０，００２２モル）とアセトニト
リルとからなる溶液に、エタンスルホンＭ１．８＋１１
ρを加えた。その結果、白色結晶の所望の化合物が析出
した。収量は７．８ｇ（収率、８３％）、ｍｐは１８１
〜１８２℃であった。

出発物質は、次のようにして製造した。

３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−フェニル−
ａＳ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリニウム過塩素
酸塩１０．４ｇ（０，００２５モル）及びエタノール４
０ｍρからなる懸濁液に、２０％水酸化ナトリウム溶液
１０＋ｎ４を加えた。生成物は溶解していたが、のちに
黄色結晶が析出した。その結果、３−（２−ヒドロキシ
エチルイミノ）−２−フェニル−３，１１−ジヒドロ−
ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリンが得られた
。収率は９１％１ｍｐは１７２〜１７４℃であった。

表施例２６ ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリン−３（１１
１１）−オン４．５ｇ（０，００２３モル）及びアセト
ニトリルからなる懸濁液に、エタンスルホン酸１．８８
ｎ＋Ｑを滴下した。

これにより、溶液から白色結晶が析出した。その結果、
所望の化合物６．７ｇが得られた。収率は９５％、ｍｐ
は１８０〜１８１’Ｃであった。

出発物質は、次のようにして調製した。

１−アミノ−カルボスチリルイミン１５．９ｇ（０，０
１モル）をアセトニトリル１０００中に溶かし、ついで
エチルグリオキシレート１２．４ｇ（０，０１２モル）
をこれに滴下したところ、白色析出物が生成した。この
反応混合物を、アイスバスで１時間冷却−し、ついで析
出物を炉別した。その結果、ａｓ−トリアジノ−（２，
３−ａ）キノリン−３（１１＋１）−オンが１２．６ｇ
得られた。

収率は６５％、ｍｐは１９１〜１９２℃であった。

２−フェニル−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノ
リン−３（ＩＩＨ）−オン９．５ｇ（０，０３５モル）
及びエタノール５０ｍＱからなる混合物に、攪拌下でエ
タンスルホン酸２．９ｍｆｆ１を加えた。これにエーテ
ルを加えることにより、溶液から所望の生成物を析出さ
せた。この生成物の収量は１１　、２ｇ　（収率、８４
％）で、ｍｐは１４５〜１４６℃であった。

出発物質は、次のようにして調製した。

１−アミノ−カルボスチリルイミン９．０ｇ（０，００
５７モル）をアセトニトリル８０ｎ＋Ｑ中に懸濁させ、
ついでフェニルグリオキシル酸エチルエステル１２．１
．を攪拌下で滴下した。

その結果、−時的溶解ののち、析出物が現われた。この
混合物を、３０分間アイスバスで冷却し、析出物をＪｐ
別した。その結果、２−フェニル−ａｓ−トリアジノ−
（２，３−ａ）キノリン−３（ＩＩＨ）−オン９．６ｇ
が得られた。収率は６０％、ｍｐは２３２〜２３３℃で
あった。

２ツ３−ジメチル−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）
キノリニウム過塩素酸塩５．Ｏｇ（０，００６１モル）
をアセトニトリル中に溶かした溶液に、テトラブチルヒ
ドロスルフェート１３．７ｇ（０，０４モル）及びアセ
トニトリル４０ｍ１Ｌからなる溶液を混合させた。これ
により黄色析出物を生成させた。この反応混合物を、１
時間半攪拌したのち、析出物を炉別した。その結果。

所望の化合物３．０ｇを得た。収率は６０％、ｍｐは１
６６〜１６７℃であった。

道膓素酸塩 ■−アミノーカルボスチリルイミン１０．０ｇ（０，０
６２８モル）をアセトニトリルに溶かした溶液に、ジア
セチル７ｍρ（０，０８０６モル）を攪拌下で加えた。

これにより黄白色析出物が生じた。この反応混合物を３
０分間攪拌し、ついで７０％過塩素酸８ｍＡを加えた。

さらにエーテルを添加することにより、所望の生成物を
析出させた。収量はｉｔ、ｔｇ（収率、５７％）、ｍｐ
は２１０〜２１１℃であった。

出発物質は、次のようにして調製した。

１．２−ジアミノーキノリニウムトシレ−１−１，０Ｅ
（０，００２！１１モル）を、５％水酸化ナトリウム溶
液５１ＴＩＮと混合した。その結果、−時的溶液状態か
ら結晶質生成物が析出された。これにより、１−アミノ
カルボスチリル−イミン０．４ｇを得た。収率は８５％
、ｍｐは７８〜７９℃であった。

尖に俗用 ３−メチルチオ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キ
ノリニウム過塩素酸塩とアセトニトリルからなる懸濁液
に、モルホリン１　、８ｍＡを滴下した。この溶液を１
時間攪拌し、析出した結晶を決別した。これにより、所
望の化合物２．８ｇを得た。収率は７９％、ｎａｐは２
０７〜２０８℃であった。

出発物質は、次のようにして調製した。

（ａ）　ピリジンにａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）
キノリン−３（１１１１）−オン１０．０ｇ（０，０５
モル）を混合させた懸濁液に、五硫化りん１４ｇを加え
た。この反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、ついで水
中に注いだ。生成した析出物をＪ別した結果、　ａｓ−
トリアジノ−（２，３−ａ）キノリン−３（１１１１）
−チオン８．３ｇを得た。収率は７８％、ｍｐは２６１
〜２６２℃であった。

（ｂ）　ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリン−
３（１１＋１）−千オン７．５ｇ（０，０３５モル）を
、アセトニトリル７０＋ｎＱＩＣｉ法濁させ、ついでこ
れに、ジメチルスルフェート７Ｉを滴下した。この反応
混合物を、沸点にて１２時間加熱し、ついで蒸発させた
。残渣を水４０ｍＧに溶かし、７０％過塩素酸７．５ｍ
４をこれに加えた。その結果、３−メチルチオ−ａｓ−
トリアジノ−（２，３−ａ）キノリニウム−過塩素酸塩
１０．９ｇを得た。収率は９５％、ｍｐは２４４〜２４
５℃であった。

３−モルホリノ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キ
ノリニウム過塩素酸塩１．７ｇ（０，０５モル）を、ア
セトニトリルと混合し、ついで、酢酸エチルにテ１−ラ
ブチルアンモニウムエタンスルホネート２ｇを溶かした
溶液を加えた。この溶液から結晶質析出物が直ちに生じ
た。その結果、目的化合物１．４ｇを得た。収率ニア５
％、ｍｐ：１９１〜１９３℃。

実施例３２ ３−（２−ヒドロキシエチルイミノ）−３，１１−ジヒ
ドロ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリン５．
７ｇ（０，０２４モル）をアセトニトリルに混合した懸
濁液に、エタンスルホンｆｉ２．０ｍＡを加えた。その
結果、白色結晶の目的化合物７．２ｇが得られた。収率
は８６％、　ｍｐは１５５〜１５６℃。

出発物質は、次のようにして調製した。

（ａ）３−メチルチオ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−
ａ）キノリニウム過塩素酸塩９．８ｇ（０，０３モル）
をアセトニトリル中に！論濁させ、ついでエチルアミン
３．６ｍＱをこれに滴下させた。その結果、この溶液か
ら結晶の析出が直ちに現われた。この反応混合物を、１
時間攪拌したのち酢酸エチルを加え、その混合物を頷過
した。その結果、　３−（２−ヒドロキシエチルアミノ
）−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリニウム過
塩素酸塩８．８ｇが得られた。収率は８３％、ｍｐは１
７３−１７／１℃であった。

（ｂ）上記（、）から得た製品８．６Ｅ（０，０２５モ
ル）をエタノールと混合し、ついで２０％水酸化ナトリ
ウム溶液２０ｍＧを加えた。その結果、黄色結晶の３−
（２−ヒドロキシエチルイミノ）−３，１１−ジヒドロ
−ａｓ−１〜リアシノー（２，３−ａ）キノリン５．７
ｇが得られた。収率は９５％、ｍｐはｌ１５〜１１６℃
。であった。

３−イミノ−３，１１−ジヒドロ＝ａｓ−トリアジノ−
（２，３−ａ）キノリン１　ｇ（０，００５モル）にア
セトニトリル１０ｍＱを混合し、ついでエタンスルホン
酸０．８ｍρを加えた。更に酢酸エチルを添加した結果
、所望の生成物が析出した。収量は１．２ｇ（収率は、
８２％）、ｍｐは２４９〜２５０°Ｃ０であった。

出発物質は、次のようにして調製した。

３−メチルチオ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キ
ノリニウム過塩素酸塩３．３ｇ（０，０１モル）と、ア
セ１ヘニトリルに溶かした濃水酸化アンモニウム溶液１
ｍｕとを混合し、この溶液を室温で１時間攪拌し、生成
物を析出させた。その結果、３−アミノ−ａｓ−トリア
ジノ−（２，３−ａ）キノリニウム過塩素酸塩２．４ｇ
が得られた。収率は８１％、１ＴＩＰは２５７〜２５８
℃。であった。

（ｂ）上記（ａ）で得た生成物１．５ｇ（０，００５モ
ル）をエタノール２０ｍＱ中に溶かし、ついで１０％水
酸化ナトリウム溶液２０ｍａをこれに加えた。生成した
結晶質析出物を決別し、３−イミノ−３，１１−ジヒド
ロ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリン０．８
ｇを得た。収率は８１％、ｍｐは１０６〜１０７℃であ
った。

実」ｌ唱４ 実施例２と同様にして、２−モルホリノ−３−メチル−
ａｓ−トリアシノー（３，２−ａ）イソキノリニウム過
塩素酸塩から目的化合物を得た。収率ニア５％、　ｍｐ
：１５６〜１５７℃。

実施例２ｃと同様にして、２−メトキシ−３−フェニル
−ａｓ−トリアジノ（３，２−ａ）イソキノリニウム過
塩素酸塩から目的化合物を得た。収率は６５％、ｍｐは
２７７〜２７８℃であった。

尖施溝匪 二上 実施例３と同様にして、３−メチル−２−（２−ヒドロ
キシエチルイミノ）−２，５−ジヒドロ−ａｓ−トリア
シノー（３，２−ａ）インキノリンから目的化合物を得
た。収率は８０％、ｍｐは１７９〜１８０℃であった。

失嵐■昇 ネーｉ− 実施例３と同様にして、２−（２−ヒドロキシ−エチル
イミノ）−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−ａｓ−ト
リアシノー（３，２−ａ）イソキノリンから目的化合物
を得た。

収率は７６％、ｍｐは２１４〜２１５℃であった。

去−勇を例」 実施例４と同様にして、２−イミノ−３−メチル−２゜
５−ジヒドロ−ａＳ−トリアジノ−（３，２−ａ）イソ
キノリンから所望の化合物を得た。収率は８２％、ｍｐ
は２２２〜２２３℃であった。

尖庭俄皿 旺ｌメノー３−フェニル−ａｓ−トリアジノ−（３，４
−ａ）イスキノリニウム：エタンスルホネー１〜 実施例３と同様にして、２−イミノ−３−フェニル−２
，５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イ
ソキノリンから目的化合物を得た。収率は８７％、ｍｐ
は２１４〜２１５℃であった。

実施例３と同様にして、２−ベンジルイミノ−メチル−
２，５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）
イソキノリンから所望の化合物を得た。収率：９０％、
ｍｐ：１４５〜１４６℃であった。

力店十世 実施例３０ｂと同様にして、２−メチル−ａｓ−トリア
ジノ（２，３−ａ）キノリン−３（１１１１）−チオン
から目的化合物を得た。収率は９４％、ｍｐは２１９〜
２２０℃であった。

犬」画−例Ｍ ２−フェニル−３−メチルチオ−ａｓ−トリアジノ−（
２，３−ａ）キノリニウム遵ＬＦ、敢災 実施例３０ｂと同様にして、２−フェニル−ａｓ−トリ
アジノ−（２，３−ａ）キノリン−３（ＩＩＨ）−チオ
ンから目的化合物を得た。収率は９０％、ｍｐは２５１
〜２５２℃であった・ 法」Ｕル徨 実施例３０と同様にして、２−メチル−３−メチルチオ
−ａｓ−ｌ−リアシノー（２，３−ａ）キノリニウム過
塩素酸塩から所望の化合物を得た。収率は９１％、ｍｐ
は２３８〜２３９℃であった。

去−苅−但旦 実施例３０と同様にして、２−フェニル−３−メチルチ
オ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリニウム過
塩素酸塩から所望の化合物を得た。収率は８４％、ｍｐ
は２８５〜２８６℃であった。

失血９ｊ１４５ ２−メチル−３−３−ジメチルアミノプロピルアミノ−
ａｓ実施例６と同様にして、２−メチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピルイミノ）−ａＳ−トリアジノ−（
２，３−ａ）キノリンから所望の化合物を得た。収率は
８７％、ｍｐは１８３〜１８４℃であった。

実施例６と同様にして、２−フェニル−３−（３−ジメ
チルアミノ−プロピルイミノ）−ａｓ−トリアジノ−（
２，３−ａ）キノリンから所望の化合物を得た。収率は
８２％、　ｍｐは１７２〜１７３℃であった。

久ｌ田 実施例３と同様にして、２−メチル−３−ベンジルイミ
ノ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キノリンから所
望の化合物を得た。収率は７９％、ｍｐは２４１〜２４
２°Ｃであった。

矢Ｊ１引瑳 実施例３と同様にして、２−フェニル−３−ベンジルイ
ミノ−ａＳ−）−リアシノー（２，３−ａ）キノリンか
ら所望の化合物を得た。収率は８４％、ｍｐは１７９〜
１８０℃であった。

メ）Ｕ机廿 実施例４と同様にして、３−イミノ−２−メチル−３゜
５−ジヒドロ−ａｓ＝トリアジノ−（２，３−ａ）キノ
リンから所望の化合物を得た。収率は８２％であった。

去施例５ｑ 実施例４と同様にして、３−イミノ−２−フェニル＝３
．５−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（２，３−ａ）キ
ノリンから所望の化合物を得た。収率は９２％であった
。

尖亙■旦 ？二メトキ２二ａ９−Σ１１シノー（３，２−綽／ソキ
ノリョ；１文ａｓ−トリアジノ〜（３，２−ａ）イソキ
ノリン−２（５１ｉ）−オン及びジメチルスルフェート
１５０ｍ１１からなる懸濁液を、１２０〜１３０°Ｃで
４時間攪拌し、ついでジメチルスルフェートを蒸発除去
した。残渣を水と混合し、更に７０％過塩素酸２０ｍ１
ｌをこれに加えた。ついで、析出した結晶を２ア別した
。その結果、所望の化合物を２Ｇ、４ｇ得た。収率は８
９％、　ｍｐは１９８〜１！１９℃であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（ I ）の化合物及びその異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＿１は、Ｃ＿１＿〜＿４の水素原子、アルキ
   ル基又はアラルキル基、Ｒ＿２は水酸基、又は Ｒ＿１及びＲ＿２は、一緒になって原子価結合を形成す
   るもの、 Ｒ＿３は、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、Ｃ
   ＿１＿〜＿４アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、ア
   ルキルチオ基又は一般式−ＮＲ＿７Ｒ＿８からなる基、
   但し、Ｒ＿７及びＲ＿８は、互いに同一又は異なる基で
   あって、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、フェ
   ニル−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルキル基、又はジ−（Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
   ル）−アミノ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、又は窒素原
   子と一緒になって６員複素環を形成するもの（これにさ
   らに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子が付加されていて
   もよい）、あるいは、 Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）
   又はチオキソ基（＝Ｓ）を形成するもの、 Ｒ＿４は、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基又は
   フェニル基（適宜１又は２個のハロゲン又はニトロ置換
   基を含むものでよい）、 Ｚは、下記一般式（ａ）又は（ｂ）からなる基、▲数式
   、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化学式、
   表等があります▼（ｂ） Ａ＾■はアニオンを表わす）。 （２）Ｚが、一般式（ａ）で示された基である請求項（
   １）記載の化合物。 （３）Ａ＾■が、エタンスルホネート、塩化物及び過塩
   素酸塩からなる群より選択されたアニオンである請求項
   （１）記載の化合物。 （４）一般式（ I ）の化合物が、 ２，３−ジフェニル−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ
   ）イソキノリニウムクロリド、 ２−ヒドロキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−ａｓ
   −トリアジノ−（３，２−ａ）イソキノリニウム＝エタ
   ンスルホネート、 ２−アミノ−３−フェニル−ａｓ−トリアジノ−（３，
   ２−ａ）イソキノリニウム＝エタンスルホネート、 ２−メチル−３−（４Ｈ）−オキソ−ａｓ−トリアジノ
   −（２，３−ａ）キノリン−１１−イウム＝エタンスル
   ホネート、 ２−フェニル−３（４Ｈ）−オキソ−ａｓ−トリアジノ
   −（２，３−ａ）キノリン−１１−イウム＝エタンスル
   ホネート、及び ２−モルホリノ−ａｓ−トリアジノ−（３，２−ａ）イ
   ソキノリニウム＝エタンスルホネートよりなる群から選
   択された請求項（１）記載の化合物。 （５）下記一般式（ I ）の化合物及びその異性体の製
   造方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＿１は、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基又はア
   ラルキル基、Ｒ＿２は水酸基、又は Ｒ＿１及びＲ＿２は、一緒になって原子価結合を形成す
   るもの、 Ｒ＿３は、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、Ｃ
   ＿１＿〜＿４アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、ア
   ルキルチオ基、又は一般式−ＮＲ＿７Ｒ＿８からなる基
   、但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は互いに同一又は異なる基で
   あって、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、フェ
   ニル−Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿
   １＿〜＿４アルキル基、又はジ−（Ｃ＿１＿〜＿４アル
   キル）−アミノ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、又は窒素
   原子と一緒になって６員複素環を形成するもの、（これ
   にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子が付加されて
   いてもよい）、又は、 Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）又
   はチオキソ基（＝Ｓ）を形成するもの； Ｒ＿４は、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基又は
   フェニル基（適宜１又は２個のハロゲン又はニトロ置換
   基を含むものでよい） Ｚは、下記一般式（ａ）又は（ｂ）からなる基、▲数式
   、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化学式、
   表等があります▼（ｂ） Ａ＾■はアニオンを表わす）。 （２）下記一般式（ I ａ）のヘテロ芳香族化合物の製
   造については、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （但し、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｚ及びＡ＾■は、前記同様）
   、下記一般式（IV）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｒ＿２は水酸基、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＺは、前
   記同様） を、下記一般式（VIII）の酸 Ｈ−Ａ＾■（VIII） （但し、Ａ＾■は、前記同様） と反応させ、所望により、さらに脱水剤と反応させ、 （ｂ）下記一般式（ I ｂ）のヘテロ芳香族化合物につ
   いては、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （但し、Ｒ＿４、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｚ及びＡ＾■は、前
   記同様）下記一般式（ＸII）の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （但し、ＡｌＫは、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、Ｙは
   、−Ｏ−又は−Ｓ−、Ｒ＿４、Ｚ及びＡ＾■は、前記同
   様）を、下記一般式（IX）のアミン ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （但し、Ｒ＿７及びＲ＿８は、前記同様） と反応させ、 （ｃ）下記一般式（ I ｃ）の非芳香族化合物の製造に
   ついては、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （但し、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｚ及びＡ＾■は、前記同様）
   下記一般式（Ｖ）の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （但し、Ｒ＿４及びＺは、前記同様） を、アルキル化又はアラルキル化剤と反応させ、所望に
   より、得られた一般式（ I ）の化合物におけるＡ＾■
   アニオンを、他のＡ＾■アニオンと置換し、所望により
   、更に／又は得られた一般式（ I ）の化合物を、その
   異性体に分離することを特徴とする製造方法。 （６）一般式（IV）の化合物を、一般式（VIII）の強酸
   と反応させる請求項（５）の（ａ）記載の製造方法。 （７）一般式（IV）の化合物を、一般式（VIII）の強酸
   と反応させ、得られた下記一般式（VII）のヒドロキシ
   化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （但し、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｚ及びＡ＾■は、前記同様）
   を、脱水剤で処理することを特徴とする請求項（５）記
   載の製造方法。 （８）脱水剤として、無機酸無水物好ましくはオキシ塩
   化りん、五塩化りん、またはポリりん酸、又は有機酸無
   水物好ましくは無水酢酸又は無水ピロピオン酸を用いる
   ことを特徴とする請求項（７）記載の製造方法。 （９）出発物質として、一般式（ＸII）の化合物であっ
   て、ＡｌＫがメチル基のものを用いることを特徴とする
   請求項（５）記載の製造方法。 （１０）アルキル化剤として、ハロゲン化アルキル又は
   ジアルキルスルフェートを用いることを特徴とする請求
   項（５）記載の製造方法。 （１１）一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｚ及びＡ＾■は、請求項（１）に
   記載のものと同様）の少なくとも１種、又はその異性体
   を有効成分として含む薬剤組成物。 （１２）一般式（ I ）の化合物、又はその異性体を適
   当な不活性の固形、又は液状薬剤用担体と混合すること
   からなる請求項（１１）記載の薬剤組成物の製造方法。 （１３）一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｚ及びＡ＾■は、請求項（１）記
   載のものと同様）、又はその異性体を局部麻酔、抗うつ
   作用、鎮静作用及び平滑筋緩和作用を有する薬剤組成物
   の製造に関する方法。 （１４）一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｚ及びＡ＾■は、請求項（１）に
   記載のものと同様）、又はその異性体の薬効量を患者に
   投与することからなる局部麻酔、抗うつ、鎮静、平滑筋
   緩和のための治療方法。