NL8802405A

NL8802405A - Gecondenseerde chinolinium en isochinoliniumderivaten.

Info

Publication number: NL8802405A
Application number: NL8802405A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1987-10-02
Filing date: 1988-09-30
Publication date: 1989-05-01
Also published as: GB2210369A; CH676847A5; YU215689A; GR880100650A; DE3833615A1; SE8803484L; HUT48626A; GB2210369B; YU182288A; FI884535A0; AU608066B2; DK549588A; JPH01163178A; FI884535A; ES2012567A6; YU215589A; FR2621314A1; KR890006601A; IL87875A0; DK549588D0

Description

4Γ

NL 35395-Kp/vD

Gecondenseerde chinolinium en isochinoliniumderivaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe gecondenseerde chinolinium en isochinoliniumderivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, op farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin alsmede op het 5 gebruik van de genoemde gecondenseerde chinolinium en isochinoliniumderivaten voor de behandeling van aandoeningen, alsmede voor de bereiding van farmaceutische preparaten, geschikt voor de behandeling en profylaxis van de genoemde aandoeningen.

10 Volgens een aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om nieuwe gecondenseerde chinolinium en isochinoliniumderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede isomeren ervan, waarin Rl een Ci_4 alkyl, waterstof of aralkyl is; en 15 R2 hydroxy voorstelt; of R^ en R2 stellen te zamen een valentiebinding voor; R3 een waterstofatoom, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, fenyl, amino, alkylthio of een groep met de formule -NR7R8 voorstelt in welke formule R7 en Re al dan niet ge-20 lijk aan elkaar zijn en waterstof, Ci_4 alkyl, fenyl-C1_4 alkyl, hydroxy-Ci-4 alkyl of di-(C1_4 alkyl)-amino-Ci-4 alkyl of te zamen met het stikstofatoom, waaraan zij vastzitten een 6-ledige heterocyclische ring vormen, die eventueel een 25 stikstofatoom, een zuurstofatoom of een zwavel- atoom kan bevatten; of R2 en R3 stellen te zamen een oxo (=0) of thioxo (=S) groep voor; R4 een waterstofatoom, C1-4 alkyl of fenyl voorstelt, 30 waarbij fenyl eventueel één of twee halogeen of nitrosubstituent(en) kan dragen; Z een groep met formule (a) of (b) voorstelt, terwijl A" een anion is.

De term "lager alkyl" of "Ci_4 alkyl", zoals in de 35 beschrijving gebezigd, heeft betrekking op rechte of vertakte .8802405 - 2 - alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl enz.). De term "lager alkoxy" of "Ci_4 alkoxy" heeft betrekking op alkylethérgroepen, die de boven gedefinieerde alkylgroepen bevatten. Onder de term 5 "aralkylgroep" dienen alkylgroepen te worden verstaan, die zijn gesubstitueerd door één fenyl, gesubstitueerd fenyl of naftylgroep (bijv. benzyl, -fenylethyl enz). De term "alkylthio" staat voor groepen, zoals methylthio, ethylthio, n-propylthio enz. Onder de term "hydroxyalkyl"-groepen dienen 10 lagere al- kylgroepen, die zijn gesubstitueerd door een hydroxygroep, te worden verstaan (bijv. hydroxymethyl, -hydroxyethyl enz.). Onder de "dialkylaminoalkyl"-groepen dienen te worden verstaan lagere alkylgroepen, zoals boven gedefinieerd (bijv. dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, 15 dimethylaminopropyl, diethylaminoethyl enz.). De -NR7R8 heterocyclische groep kan bijv. piperidino, morfolino, piperazino, N-methylpiperazino, N-benzylpiperazino enz. zijn.

A“ kan elk farmaceutisch aanvaardbaar anion voorstellen, bijv. een anion van een anorganisch zuur (bijv.

20 waterstofsulfide, chloride, bromide, tetrafluoroboraat, per-chloraat enz.) of een organisch zuur (bijv. ethaansulfonaat enz.). Bij voorkeur slaat A” op perchloraat, chloride of ethaansulfonaat.

Een voorkeursgroep verbindingen met de algemene 25 formule 1 is de verbinding, waarin Z een groep met de formule (a) van het formuleblad voorstelt.

Verbindingen die met de algemene formule 1 van het formuleblad de voorkeur verdienen zijn de volgende derivaten: 2,3-difenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-chloride; 30 2-hydro-2-methyl-l,2-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-ethaansulfonaat; 2-amino-3-fenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumethaansulfo-naat; 2-methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoline-ll-iumethaan-35 sulfonaat; 2-fenyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoline-ll-iumethaan-sulfonaat; 2-morfolino-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumethaansulfonaat.

*8802465 - 3 -

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad alsmede isomeren ervan, met het kenmerk, dat 5 a) voor de bereiding van de heteroaromatische ver bindingen met de algemene formula la van het formuleblad (waarin R3, R4. Z en A" de bovenvermelde betekenissen hebben) , een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin R2 hydroxy en R3, R4 en Z de bovenvermelde 10 betekenissen hebben) wordt omgezet met een zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad (waarin A“ de bovenvermelde betekenissen heeft) en, indien gewenst, met een dehydrogeneringsmiddel? of b) voor de bereiding van de heteroaromatische ver-15 bindingen met de algemene formule lb van het formuleblad (waarin R4, R7, Rg, Z en A“ de bovenvermelde betekenissen hebben) een verbinding met de algemene formule 12 van het formuleblad (waarin Alk een 0^-4 alkyl voorstelt, Y -0- of -S- is, terwijl R4, Z en A” de bovenvermelde betekenissen 20 hebben) wordt omgezet met een amine met de algemene formule 9 van het formuleblad, waarin R7 en Rg de bovenvermelde betekenissen hebben); of c) voor de bereiding van de niet-aromatische verbindingen met de algemene formule lc van het formuleblad 25 (waarin Ri, R4, Z en A“ de bovenvermelde betekenissen hebben) , een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin R4 en Z de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een alkylerings of aralkyleringsmid-del; 30 en desgewenst wordt in een aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad een A~ anion vervangen door een ander A- anion? en/of een aldus verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad desgewenst wordt omgezet in de isomeren ervan.

35 De uitgangsmaterialen met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin R2 een hydroxygroep voorstelt) die in methode a) wordt gebruikt, worden bereid door omzetting van een amino-isocarbostyrylimine met de algemene formule 2 van «8802405 - 4 - het formuleblad (waarin Z de bovenvermelde betekenissen heeft) met een diketon met de algemene formule 3 van het formuleblad (waarin R5 en Rg dezelfde dan wel verschillende betekenissen hebben en waterstofatoom, C^-4 alkyl, fenyl of ge-5 substitueerd fenyl voorstellen). De aldus verkregen pseudo-base met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt vervolgens omgezet met een zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad en desgewenst met een dehydrateringsmiddel.

De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid of 10 afwezigheid van een inert organisch oplosmiddel. Als organisch oplosmiddel kunnen gehalogeneerde koolwaterstoffen (bijv. chloroform of chloorbenzeen), aromatische koolwaterstoffen (bijv. xyleen, tolueen, benzeen, enz.), cyclische ethers (bijv. tetrahydrofuran, dioxan of acetonitril enz.) 15 worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 5eC en 90°C en bij voorkeur bij 10-40°C.

Indien onder bovengenoemde omstandigheden de verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt omgezet met een sterk zuur met de algemene formule 8 van het 20 formuleblad wordt de gewenste verbinding met de algemene formule la rechtstreeks verkregen.

Indien een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt omgezet met een zwak zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad wordt eerst een hydroxy-25 verbinding met de algemene formule 7 van het formuleblad (waarin R3, R4, Z en A“ de bovenvermelde betekenissen hebben) gevormd, welke verbinding vervolgens met een dehydrateringsmiddel wordt omgezet.De omzetting van de verbinding met de algemene formule 7 van het formuleblad en met het dehy-30 dratatiemiddel wordt uitgevoerd in een watervrij milieu onder verhitting. Als dehydratatiemiddel komen anorganische zuur-anhydriden (bijv. fosforoxychloride, fosforpentachloride of polyfosforzuur) in aanmerking of organische zuuranhydriden (bijv. azijnzuuranhydride, propionzuuranhydriden enz.).

35 Er kan water worden afgesplitst in een inert orga nisch oplosmiddel of in de smelt. De overmaat van het dehydratatiemiddel kan ook als reactiemedium dienen. Als watervrij organisch oplosmiddel gebruikt men bijv. een gehalo- .8802405 - 5 - geneerde koolwaterstof (bijv. chloroform, dichloormethaan, koolstoftetrachloride of chloorbenzeen), aromatische koolwaterstoffen (bijv. xyleen, tolueen, benzeen), dialkylamide (bijv. dimethylformamide), dialkylsulfoxide (bijv. dimethyl-5 sulfoxide), cyclische ether (bijv. dioxan, tetrahydrofuran), alifatisch ether (bijv. diethylether), andere koolwaterstoffen (bijv. n-hexaan, petrol) of acetonitril of een mengsel ervan. De reactie kan worden uitgevoerd onder verhitting, bij voorkeur bij een temperatuur boven 80*C onder 10 atmosferische druk of in vacuüm. Indien er in vacuüm wordt gewerkt kan de reactie worden uitgevoerd bij een lagere temperatuur. De reactie neemt verscheidene uren in beslag.

Volgens methode b) wordt een verbinding met de algemene formule 12 van het formuleblad omgezet met een amine 15 met de algemene formule 9 van het formuleblad. Het verdient de voorkeur als uitgangsmaterialen met de algemene formule 12 van het formuleblad een verbinding te gebruiken, waarin Alk een methyl is.

De omzetting van de verbinding met de algemene for-20 mule 12 van het formuleblad met het amine met de algemene formule 9 van het formuleblad kan worden uitgevoerd in een inert organische oplosmiddel. De reactietijd varieert tussen een half uur tot enkele uren en neemt in het algemeen een .....

half uur in beslag of zelfs korter. Wanneer de verbindingen 25 met de algemene formule 12 van het formuleblad worden gebruikt, waarin Y zuurstof is (verbindingen met de algemene formule 6 van het formuleblad, waarin Alk, R4, Z en A“ de bovenvermelde betekenissen hebben) kan de reactie worden uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen de kamertem-30 peratuur en het kookpunt van het oplosmiddel, bij voorkeur bij kamertemperatuur. Indien de verbindingen met de algemene formule 12, waarin Y een zwavel voorstelt, worden gebruikt (verbindingen met de algemene formule 11 van het formuleblad, waarin Alk, Z, R4 en A” de bovenvermelde betekenissen heb-35 ben), kan men bij voorkeur werken bij verhoogde temperatuur in een inert organisch oplosmiddel.

De uitgangsmaterialen met de algemene formule 6 van het formuleblad kunnen als volgt worden bereid: * 8002405 — 6 —

Een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin Z de bovenvermelde betekenissen heeft) wordt omgezet met een diacylverbinding met de algmene formule 3 van het formuleblad (waarin R5 de bovenvermelde be-5 tekenissen heeft en Rg een lagere alkoxy voorstelt), waarna de oxoverbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin R2 en R3 te zamen met een oxogroep (=0) voorstellen en R4 en Z de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt behandeld met een zuur met de algemene formule 8 van 10 het formuleblad (waarin A” de bovenvermelde betekenissen heeft), waarna de verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin R4, A“ en Z de bovenvermelde betekenissen heeft, wordt omgezet met een alkyleringsmiddel.

De omzetting van de pseudobase met de algemene 15 formule 4 van het formuleblad en het zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad resulteert in de vorming van „ een iniumzout (isochinolinium respectievelijk of chino-liniumzout). De omzetting kan worden uitgevoerd in aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel. Als reactiemedium 20 is het voordelig gebruik te maken van een oplosmiddel, waarin het zuur, dat het A" anion bevat, oplosbaar is en dat een voldoende basisiteit nodig heeft voor het binden van het anion. De oplosmiddelen, opgesomd in verband met methode a), kunnen worden gebruikt, bij voorkeur polaire aprotische 25 oplosmiddelen (bijv. acetonitril).

De alkylering van de verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van alkyleringsmiddelen, in het algemeen geschikt voor de vorming van -O-alkylverbindingen. Zo kan dus een dial-30 kylsulfaat worden gebruikt. De alkylering kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel bij een verhoogde temperatuur. De reactie vindt plaats binnen enkele uren. Er kan ook gebruik worden gemaakt van alkylhalogeniden (bijv. methyljodide) als alkyleringsmiddel in acetonitril bij het kookpunt 35 van het oplosmiddel.

De uitgangsmaterialen met de algemene formule 11 van het formuleblad kunnen als volgt worden bereid:

Een verbinding met de algemene formule 5 wordt . 8802405 - 7 - blootgesteld aan thionering, waarbij een verbinding met de algemene formule 10 van het formuleblad wordt verkregen (waarin R4 en Z de bovenvermelde betekenissen hebben), welke verbinding het thiono analoog is van een pseudobase met de 5 algemene formule 4 van het formuleblad. De thionering wordt uitgevoerd met een geschikt sulfide, bij voorkeur met een sulfide van een calcogeenelement (bijv. fosforpentasulfide) bij een verhoogde temperatuur in basisch milieu. Men kan bij voorkeur werken in pyridine of chinoline als oplosmiddel.

10 Het aldus verkregen thion met de algemene formule 10 van het formuleblad wordt omgezet in een verbinding met de algemene formule 11 van het formuleblad (waarin Alk, R4, Z en A“ de bovenvermelde betekenissen hebben). De alkylering kan worden uitgevoerd op analoge wijze als die van de verbindin-15 gen met de algemene formule 5 van het formuleblad.

Volgens een methode c) wordt een verbinding met de algemene formule 5 tot reactie gebracht met een alkylerings-of aralkyleringsmiddel. Deze reactie, die tot de verbindingen met de algemene formule lc leidt, kan men gebruik maken van 20 de alkyleringsmiddelen en reactie-omstandigheden, die beschreven zijn in verband met de alkylering van de verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad.

In verloop van de bovengenoemde reacties worden de verkregen reactiemengsels opgewerkt onder toepassing van op 25 zichzelf bekende methoden (bijv. verdamping, filtratie, extractie, destillatie enz.).

In een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad kan een A“ anion worden vervangen door een ander A" anion onder toepassing van op zichzelf bekende methoden.

30 De reactie kan worden uitgevoerd door omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad met een zuur of zout, dat het gewenste A" anion bevat. Zo kan een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A” ethaansulfonaat is, worden bereid door omzetting 35 met een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, die een ander anion (bijv. perchloraat) bevat met ethaansulfonzuur.

Een verbinding met de algemene formule 1 van het * 8802405 - 8 - formuleblad kan gescheiden worden in zijn isomeren onder toepassing van op zichzelf bekende methoden.

De uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 van het formuleblad zijn bekende verbindingen. De bereiding van 5 1,2-diamino-isochinoliniumtosylaat is beschreven in J. Org. Chem. 46, 843 (1981).

De uitgangsmaterialen en tussenprodukten met de algemene formules 4, 5, 6, 7, 10 en 11 van het formuleblad zijn nieuwe verbindingen, die bereid kunnen worden op de wijze 10 zoals beschreven in de onderhavige beschrijving en voorbeelden.

De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad bezitten lokale anesthetische, antidepressieve, rustgevende/sedatieve en/of gladde spierrelaxerende werkin-15 gen, die gepaard gaan met een zwakkere analgetische werking.

De activiteit van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad wordt aangetoond met behulp van de volgende proeven.

1.Acute toxiciteit bij de muis 20 Witte muis behorende tot de CFLP stam (lichaams gewicht 18-22 g? zowel mannetjes als vrouwtjes) werden gebruikt en wel 10 dieren voor elke dosering. De proefverbinding werd oraal toegediend in een volume van 20 ml/kg. Na behandeling werden de dieren geobserveerd gedurende een periode 25 van 7 dagen. De dieren werden bij kamertemperatuur in een kunststofhok gehouden. De dieren kregen leidingwater en stan-daardmuizenvoeder adlibitum toegediend. De toxiciteitgegevens werden bepaald met behulp van de methode van Litchfield-Wilcoxon en zijn in Tabel Ά vermeld.

30 TABEL A

Acute toxiciteit bij muizen

Voorbeeld nr. LD^n mcf/kq p.o.

XVI 650 IX 900 35 XI 2000 I 440 XXXIV 1200 XXXVI 1400 v 8&02405 - 9 - (vervolg van Tabel A)

Voorbeeld nr. LD^n mq/kg p.o.

V 2000 VI 850 5 VIII 340 XXXVIII, IV 380 XXXIX 500 XL 90 XXXVII 750 10 II 450 III 500 IX 400 XXI 700 XVII 1000 15 XVIII 2000 XXIV 130 XXV 500 XXVI 450 2. Lokale anesthetische werking 20 Methode

De proef werd uitgevoerd volgens de methode van Truant d'Amato. 0,2 ml van de te onderzoeken verbinding werd ingespoten met een 1 cm lange naald rond de nervus ischiadi-cus bij het centrum van de femur. De uitgebleven motorische 25 controle van de pootspieren werd beschouwd als een criterium voor anesthesie. De duur van de werking werd geregistreerd en de 50% effectieve concentratie (EC5q%) werd berekend op basis van de dosis-werkingscurve. Als referentiestof werd lidocaïne gebruikt. De resultaten zijn vermeld in Tabel B.

30 TABEL B

Lokale anesthetische werking

Pr oef verbinding. Voorbeeld nr._ECt>n% concentratie I 0,22 XXXVIII, IV 0,2 35 XXXIX 0,18 XL 0,25 XXXVII 0,30 III 0,70 . 8802405 - 10 - (vervolg van Tabel B)

Proefverbindinq, Voorbeeld nr._ECnn% concentratie IV 0,85 IX 0,19 5 XVII 0,55 lidocaïne 0,21

De effectieve concentratie van verbindingen met de algemene formule 1 ligt in dezelfde orde van grootte als die 10 van lidocaïne. Bij dezelfde concentratie bleek echter de meerderheid van de verbindingen met de algemene formule 1 een significant langere werking te hebben, waarbij de duur van de werking 2,3-5,6 keer langer was dan die van lidocaïne.

3. Tetrabenazine-antaqonisme bij de muis 15 Methode

De proef werd uitgevoerd volgens de methode van Hoffmeister en medewerkers, aangepast aan muizen. Voor elke dosering werden groepen genomen, waarvan elk 10 muizen omvatte. De muizen van de te onderzoeken groepen werden met de 20 proefverbinding oraal behandeld, terwijl de controledieren de overeenkomstige vloeibare drager per os toegediend kregen. Na 30 min Werd 50 mg/kg i.p. dosis aan tetrabenazine toegediend. De dieren met gesloten oogleden werden getoond na 30> · 60, 90 en 120 min, respectievelijk, in elke groep.

25 Evaluatie

De gemiddelde ptosis werd berekend op basis van alle metingen in elke groep en uitgedrukt als percentage van de afwijking (ptosis) ten opzichte van de controlegroep. De ED50 gegevens werden berekend op basis van deze resultaten en 30 de waarden werden opgesomd in Tabel C.

TABEL C

Tetrabenazine antagonisme bij de muis Proefverbinding, Voorbeeld nr. tetrabenazine therapeutische ptosis index

35 antagonisme TI

XXXVI 20,0 70,0 XXXVIII, IV 9,2 41,3 8802405 - 11 - (vervolg van Tabel C)

Proefverbinding, Voorbeeld nr. tetrabenazine therapeutische ptosis index

antagonisme TI

5 _ III 50,0 10,0 amitriptyline 12,0 18,7

De therapeutische index van de verbindingen met de 10 algemene formule 1 van het formuleblad is significant hoger dan die van amitriptyline.

4. Reserpineptosis antagonisme bij de muis Methoden

Groepen bestaande uit 10 muizen werden voor elke 15 dosis gebruikt. De dieren werden behandeld met een 6 mg/kg s.c. dosis aan reserpine, de proefverbinding werd na 60 min toegediend. De controledieren kregen een vloeibare drager toegediend. De dieren met gesloten oogleden werden in elke groep geteld na 60 en 120 min. Het evalueren werd uitgevoerd 20 in de ptosisproef nr. 3. De resultaten zijn in Tabel D opge-somd.

TABEL D

Reserpineptosis bij de muis

Proefverbinding, Voorbeeld nr. Reserpineptosis therapeutische 25 antagonisme index

_EDro mq/kq_TI

XI 33 60,6 VIII 31 11,0 XVII 40 25,0 30 XVIII 40 50,0 amitriptyline 65 3,5

De reserpine-remmende werking van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad is duidelijk 35 superieur ten opzichte van die van amitriptyline zowel met het oog op de absolute dosering als de therapeutische index.

5. Hexobarbital narcose bij de muis Methode 8802405? - 12 -

Groepen, bestaande uit 6 muizen, werden voor elke dosering gebruikt. De dieren werden oraal behandeld met de proefverbinding (de controlegroep kreeg een vloeibare drager toegediend), waarbij slapen werd geïnduceerd 1 uur later door 5 toediening van een 40 mg/kg i.v. dosis hexobarbital zowel aan de te onderzoeken als aan de controlegroepen.

Evaluatie

Dieren, die een slaaptijd hebben van meer dan 2,5 keer langer dan die van de controlegroep werden beschouwd als 10 dieren met een positieve reactie. ED5o~waarden werden berekend uit de aldus getransformeerde gegevens. De resultaten zijn opgesomd in Tabel E.

TABEL E

Hexobarbital narcose bij de muis 15 Proefverbinding, Voorbeeld nr. ED50 mg/kg therapeutische _index IX 56 16,1 VI 35 24,3 XXXVIII, IV 17 22,4 20 meprobamaat 260 4,2

De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad zijn superieur ten opzichte van de referentiestof meprobamaat zowel met het oog op de absolute dosering als de 25 therapeutische index. De narcose-bevorderende werking ging gepaard met een zwakke motiliteit-remmende werking.

6. Analgetische werking

Methode: azijnzuur (ineenkrimpeffec^ bij de muis.

Aan muizen met een gewicht van 20-25 g werd 0,75% 30 azijnzuuroplossing intraperitoneaal toegediend in een volume van 20 ml/kg. Volgens de methode van Neubold werden de karakteristieke ineenkrimpreacties geteld voor elk dier tussen de 5de en 10de min, terwijl het totale ineenkrimpaantal, verkregen voor deze 5 minutenperiode werd uitgedrukt als de per-35 centage van de controlegroep. De proefverbinding werd oraal toegediend, terwijl de proef werd uitgevoerd onder gebruikmaking van een voorbehandelingsperiode van 60 min, waarbij voor elke dosis 10 dieren werden gebruikt. De resultaten zijn 6 8602*405 - 13 - opgesomd in Tabel F.

TABEL F

Analgetische werking 11 ineenkrimpproef11 bij de muis Proefverbinding, Voorbeeld nr. ED50 mg/kg therapeutische 5___index XXVII 23,8 42,0 IX 107,3 8,4 I 60,0 7,3 VI 120,0 7,1 10 XXXVIII, IV 65,0 5,8 paracetamol 180 2,8

De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad zijn superieur ten opzichte van de referentie-15 verbinding paracetamol zowel met het oog op de absolute dosering als de therapeutische index.

7. Effect op de qastrointestinale peristalsis

Methode

Het antiperistalatische effect werd onderzocht 20 volgens de methode van Stickney en medewerkers bij witte mannetjes en vrouwtjesmuizen elk met een gewicht van 20-25 g. De proefverbinding werd toegediend op een tijdstip van de 60ste minuut voorafgaande aan de toediening van een 10%'s ......

koolstofsuspensie. De groepen bestonden uit 10 muizen voor 25 elke dosering. De dieren van de controlegroep werden bij hetzelfde tijdstip behandeld onder indentieke omstandigheden echter met een vloeibare drager. 20 min na de toediening van de koolstofsuspensie werden de muizen doodgemaakt. De totale lengte van de intestines en die van de intestines gevuld met 30 koolstof werd gemeten. De resultaten zijn in Tabel G opgenomen .

TABEL G

Antiperistaltische werking bij de muis Proefverbinding, Voorbeeld nr. ED50 mg/kg therapeutische 35 _ index XI ca. 220 9,1 XL 6,5 13,85 papaverine boven 280 36,1% - 14 - (vervolg van Tabel G)

Proefverbinding, Voorbeeld nr. ED50 mg/kg therapeutische _index ED50 kan niet remming 5 worden bepaald

De nieuwe gecondenseerde as-triazinederivaten verschillen ook kwalitatief van de bekende verbindingen met soortgelijke structuur. De verbindingen met de algemene for-10 mule 1 van het formuleblad blijken praktisch vrij te zijn van anti-arrhythmische, spasmolytische en antitremoorwerking, terwijl een deel van deze nieuwe verbindingen een significante narcose-bevorderende werking bezitten en een zwakkere motiliteit-remmende activiteit. De nieuwe verbindingen vol-15 gens de uitvinding hebben een meer specifieke werking. De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad kunnen worden gekarakteriseerd door een antidepressieve werking met een sedatieve component of slechts door een rustgevende-sedatieve, lokale anesthetische en zwakkere 20 analgetische werking. De meest sterke spasmolytische verbinding oefent ook nog een significante anti-anginale werking uit.

Volgens een verder aspekt van de uitvinding gaat ..... het om farmaceutische preparaten, die als werkzaam bestand-..... 25 deel tenminste één verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een isomeer ervan bevatten vermengd met geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen bereid worden onder toepassing van op zichzelf bekende 30 methoden door vermenging van het werkzame bestanddeel met geschikte inerte vaste of vloeibare dragers, waarna het mengsel in een geschikte galenische vorm wordt gebracht.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt voor orale (bijv. tablet, pil, van een 35 laag voorziene pil, capsule, oplossing, emulsie, suspensie), rectale (bijv. suppositorium) of parenterale (bijv. injec-teerbare oplossing) toediening. De farmaceutische preparaten bevatten gebruikelijke vaste of vloeibare dragers (bijv. zetmeel, magnesiumstearaat, calciumcarbonaat, talk, lactose .8802405 - 15 - enz.)· De farmaceutische preparaten kunnen ook gebruikelijke hulpstoffen en/of excipientia bevatten (bijv. desintegratie, suspendeer, emulgeer- en bevochtigingsmiddelen, buffers, zou-ten voor het instellen van de osmotische druk enz.) en even-5 tueel andere therapeutisch werkzame verbindingen.

De dagelijkse dosering van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad kan variëren tussen ruime grenzen en bedraagt bij voorkeur tot 0,3-10 mg/kg/dag in geval van perorale toediening en tot 0,05-4 mg/kg/dag in 10 geval van parenterale toediening.

Opgemerkt dient te worden, dat de bovengenoemde waarden slechts van informatief karakter zijn, terwijl de werkelijke dosering telkens afhangt van de omstandigheden van het gegeven geval (efficiency van het gebruikte werkzame be-15 standdeel, een wijze van toediening, conditie en leeftijd van de patiënt, ernst van de ziekte enz.), terwijl de werkelijke dosis door de arts wordt bepaald.

Volgens een verder aspekt van de uitvinding gaat het om het gebruik van de verbindingen met de algemene for-20 mule 1 van het formuleblad of een isomeer ervan voor de bereiding van farmaceutische preparaten met lokale anesthe-tische, antidepressie, rustgevende/sedatieve en gladde spier-relaxerende werking.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de uitvin-25 ding gaat het om een werkwijze voor lokale anesthesie, anti-depressie, rustgevende/sedatieve en gladde spier-relaxerende behandeling, waartoe aan de patiënt een effectieve hoeveelheid van een een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad (waarin R^, R2, R3, R4, Z en A“ de bovenvermelde 30 betekenissen hebben) of een isomeer ervan.

Nadere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding zijn te vinden in de volgende Voorbeelden zonder de bescher-mingsomvang van de uitvinding daartoe te beperken.

VOORBEELD I

35 2>3-dimethyl-2-hydroxy-l>2-dihydro-as-triazino- [3,2-a]isochinoliniumethaansulfonaat

Aan een oplossing van 0,6 g (0,0026 mol) 2,3-dime-thyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline en ‘8802405 - 16 - 5 ml acetonitril werd 0,29 g ethaansulfonzuur bij 40°C toegevoegd, waarna de oplossing nog eens een uur werd geroerd en vervolgens afgekoeld. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en met ether gewassen. Hierbij werd 0,4 g van de 5 gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 46% met een smeltpunt van 75-78eC.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid:

Aan 1,0 g (0,003 mol) 1,2-diamino-isochinolinium-tosylaat werd 3 ml van een 5%#s natriumhydroxide-oplossing 10 toegevoegd, waarna de gevormde suspensie gedurende 30 min bij 250C werd geroerd. Gedurende een overgangsperiode werd een oplossing gevormd, waaruit later een vaste stof neersloeg, die vervolgens werd afgefiltreerd. Hierbij werd 0,39 g 2-amino-isocarbostyrylimine verkregen in een opbrengst van 15 81% met een smeltpunt van 79-81*C.

0,8 g (0,005 mol) van het aldus verkregen produkt werd vermengd met 20 ml methanol, waarna bij kamertemperatuur 0,5 mol diacetyl werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende een uur geroerd, waarna het neergeslagen produkt werd 20 afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd. Hierbij werd 0,7 g

2,3-dimethyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochi-noline verkregen in een opbrengst van 62%, smeltpunt: 69-71eC. VOORBEELD II

2-morfolino-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumethaan- 25 sulfonaat

Een oplossing van 10 g (0,027 mol) van het in paragraaf c) van dit voorbeeld (perchloraatzout) beschreven uitgangsmateriaal en 170 ml ethylacetaat werd onder verwarming gemengd met een oplossing van 15 g tetrabutylammonium-30 ethaansulfonaat in ethylacetaat, waarna het reactiemengsel werd afgekoeld. Het neergeslagen witte produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 8,2 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 80%, smeltpunt: 186-187eC.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid (uit 2-35 amino-isocarbostyrylimine): a) as-triazino[3,2-a]isochinoline-2(5H)-on 15,9 g (0,1 mol) 2-amino-isocarbostyrylimine werd tot reactie gebracht met 12,4 g (0,12 mol) ethylglyoxylaat in * 8802405 - 17 - 100 ml methanol bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd afgekoeld in een ijsbad, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 16,5 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 84%, smeltpunt: 226°C.

5 b) 2-methoxy-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumper- chloraat

Een mengsel van 19,7 g (0,1 mol) van het volgens paragraaf a) bereide produkt en 150 ml dimethylsulfaat werd verhit gedurende 4 uur onder roeren tot 120-130°C. Het dime-10 thylsulfaat werd vervolgens afgedestilleerd onder vacuüm en aan het residu werd 100 ml water en 20 ml 70%'s perchloorzuur toegevoegd. Het neergeslagen kristallijne produkt werd afgefiltreerd en met water gewassen. Hierbij werd van de gewenste verbinding 26,4 g verkregen, opbrengst 85%, smeltpunt: 198-15 199°C.

c) 2-morfolino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchloraat 13,3 g (0,043 mol) van het produkt, dat werd bereid volgens paragraaf c) werd opgelost in 70ml acetonitril, waar-20 na onder koeling 7,8 ml morfoline werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd met ijskoud water afgekoeld, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 15,5 g van. de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 94%, smeltpunt: 253-254 °C.

25 VOORBEELD III

2-(2-hydroxyethylamino)-as-triazino[3,2-a]isochino-1iniumethaansulfonaat 8,7 g (0,038) mol 2-(2-hydroxyethylimino)-2,5-dihy-dro-as-triazino[3,2-a]isochinoline werd tot reactie gebracht 30 met 3,13 g ethaansulfonzuur in 60 ml acetonitril. Na een half uur werd het reactiemengsel afgekoeld, en het neergeslagen witte produkt afgefiltreerd. Hierbij werd 8,4 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 62%, smeltpunt 162-163°C.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen 35 bereid: 2-(2-hydroxyethylamino)-3-methyl-as-triazino[3,2-a] -isochinoliniumethaansulfonaat, opbrengst 80%, smeltpunt: 180-181°C; 2-(2-hydroxyethylamino)-3-fenyl-as-triazino[3,2-a]- .8802405 -18- isochinoliniumethaansulfonaat, opbrengst 82%, smeltpunt: 161-162 ° C.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: 13,3 g (0,45 mol) 2-methoxy-as-triazino-[3,2-a]iso-5 chinoliniumperchloraat werd opgelost in 70 ml acetonitril en vervolgens tot reactie gebracht met 5,32 g ethanolamine onder koeling gedurende 2 uur. Het neergeslagen gele produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 8,7 g 2-(2-hydroxyethylimino)- 2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline verkregen, op-10 brengst 85%, smeltpunt: 185-186eC.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 2-(2-hydroxyethylimino)-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline. Opbrengst 90%, smeltpunt: 143-15 144’C; 2-(2-hydroxyethylimino)-3-fenyl-2,5-dihydro-as-tri-azinoj3,2-a]isochinoline, opbrengst 85%, smeltpunt: 141-142°C.

VOORBEELD IV

2-amino-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumethaansulfo-2 0 naat

Een oplossing van 5,8 g (0,03 mol) 2-imino-2,5-di- hydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline en 40 ml acetonitril .......

werd gemengd met 2,44 gethaansulfonzuur. Het reactiemengsel werd gedurende een half uur geroerd en vervolgens afgekoeld.

25 Het neerslag werd afgefiltreerd en vervolgens uit acetonitril omgekristalliseerd. Hierbij werd 7,2 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 78%, smeltpunt: 216-217eC.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 30 2-amino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- ethaansulfonaat, opbrengst 80%, smeltpunt: 221-222°C; 2-amino-3-fenyl-as-triaz ino[3,2-a]isochinolinium-ethaansulfonaat, opbrengst 85%, smeltpunt: 214-215eC.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: 35 Een oplossing van 13,3 g (0,045 mol) 2-methoxy-as- triazino[3,2-a]isochinoliniumperchloraat en 70 ml acetonitril werd omgezet met 4,4 ml van een 25%'s ammoniumhydroxide-oplossing in de koude gedurende 2 uur. Het neergeslagen gele .8802405 - 19 - produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 5,8 g 2-imino-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline verkregen, opbrengst 67%, smeltpunt: 120-121eC.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen 5 bereid: 2-imino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]iso-chinoline, opbrengst 76%, smeltpunt: 168-169°C; 2-imino-3-fenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]iso-chinoline, opbrengst 72%, smeltpunt: 166-167°C.

10 VOORBEELD V

2-(3-dimethylaminopropylamino)-3-methyl-as-triazi-no[3,2-a]isochinoliniumethaansulfonaat

De procedure van Voorbeeld III werd herhaald, behalve dat 2-(3-dimethylaminopropylimino)-3-methyl-2,5-dihy-15 dro-as-triazino[3,2-a]isochinoline werd gebruikt als uitgangsmateriaal , opbrengst 69%, smeltpunt: 136-137°C.

VOORBEELD VI

2-(3-dimethylaminopropylamino)-3-fenyl-as-triazino-[3,2-a]isochinoliniumethaansulfonaat 20 De procedure van Voorbeeld III werd herhaald, be halve dat 2-(3-dimethyliminopropyl-imino)-3-fenyl-2,5-dihydro-as-triazino [3,2-a]isochinoline werd gebruikt als uitgangsmateriaal, opbrengst 75%, smeltpunt: 194-195°C. ~~

VOORBEELD VII

25 2-benzylamino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochino- 1iniumethaansulfonaat

De procedure van Voorbeeld III werd herhaald, behalve dat 2-benzylimino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino-[3,2-a]isochinoline werd gebruikt als uitgangsmateriaal, op-30 brengst 85%, smeltpunt: 145-146°C.

VOORBEELD VIII

2-benzylamino-3-fenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumethaansulfonaat

De procedure van Voorbeeld III werd herhaald, be-35 halve dat 2-benzylimino-3-fenyl-2,5-dihydro-as-triazino- [3,2-a]isochinoline werd gebruikt als uitgangsmateriaal, opbrengst 22%, smeltpunt: 123-124bC.

VOORBEELD IX

:88024@5 * - 20 - 3-methyl-2(1H)-oxo-as-triazino[3,2-a]isochinoli-nium-5-iumethaansulfonaat 8,2 (0,04 mol) 3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochi-noline-2 (5H) -on werd tot reactie gebracht met 4,4 g (0,04 5 mol) ethaansulfonzuur in 50 ml acetonitril. Het neerslaan van het kristallijne produkt werd bevorderd door de toevoeging van ether. Hierbij werd 11,6 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 90%, smeltpunt: 131-132eC.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: 10 Een oplossing van 15,0 g (0,094 mol) 1-amino- isocarbostyrylimine en 100 ml methanol werd tot reactie gebracht met 12,4 ml (0,11 mol) ethylpyruvaat. Het reactiemeng-sel werd op een ijsbad afgekoeld, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en met koud acetonitril gewassen.

15 Hierbij werd 8,8 g 3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinoline-2(5H)-on verkregen, opbrengst 44%, smeltpunt: 206-208°C.

VOORBEELD X

2-methoxy-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-hexafluorfosfaat 20 Een oplossing van 0,21 g (0,001 mol) 3-methyl-as- triazino[3,2-a]isochinoline-2(5H)-on en 5 ml watervrij di-chloormethaan werd gemengd met 0,21 g trimethyloxonium-hexafluorfosfaat, waarna het reactiemengsel bij kamertemperatuur zolang werd geroerd tot een oplossing werd gevormd. Het 25 mengsel werd gedurende de nacht geroerd, waarna het neergeslagen kristallijne produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 0,35 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 94%, smeltpunt: 190-191'C.

VOORBEELD XI

30 3-fenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoline-2(5H)-on

Aan een oplossing van 9,0 g (0,057 mol) 2-amino-isocarbostyrylimine en 80 ml methanol werd 12,1 g (0,068 mol) fenylglyoxylzuurethylester toegevoegd, waarna het reactiemengsel werd geroerd, vervolgens in een ijsbad afgekoeld en 35 het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 11,2 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 72%, smeltpunt: 240-241°C.

VOORBEELD XII

. 8802405 - 21 - 2.3- difenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumtetra-fluorboraat

Een mengsel van 0,4 g (0,0012 mol) 1,2-diaminoiso-chinoliniumtosylaat, 0,27 g (0,0013 mol) dibenzoyl en 5 ml 5 geconcentreerd zwavelzuur werd gedurende 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten op ijs en daarna werd fluor-boorzuur toegevoegd. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd van de gewenste verbinding 0,36 g verkregen, opbrengst 72%, smeltpunt 266-267°C.

10 VOORBEELD XIII

2.3- dimethyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumper- chloraat 7,7 g (0,048 mol) 2-amino-isocarbostyrylimine werd opgelost in 190 ml dichloormethaan, waarna 5,37 ml (0,0623 15 mol) diacetyl onder sterk koelen werd toegevoegd. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, in acetonitril gesus- * pendeerd, waarna 7 ml 70%'s perchloorzuur werd toegevoegd.

Het produkt werd door toevoeging van ether neergeslagen. Hierbij werd 9,18 g van de gewenste verbinding verkregen, 20 opbrengst 61%, smeltpunt 211-212eC.

VOORBEELD XIV

2.3- dimethyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-waterstofsulfaat 9,5 g (0,033 mol) 2,3-dimethyl-as-triazino[3,2-a]-25 isochinoliniumperchloraat werd onderworpen aan een anionogene uitwisseling in acetonitril bij kamertemperatuur door gebruikmaking van 26 g tetrabutylammoniumwaterstofsulfaat.

Hierbij werd van de gewenste verbinding 9,1 g verkregen, opbrengst 96,5%, smeltpunt: 190°C (ontleding).

30 Op analoge wijze werd de volgende verbinding be reid: 3-fenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumbromide, opbrengst 66%, smeltpunt: 235eC.

VOORBEELD XV

35 * 2-hydroxy-3-(p-chloorfenyl)-l,2-dihydro»as-triazi- no[3,2-a]isochinoliniumethaansulfonaat 11,6 g (0,0374 mol) 2-hydroxy-3-(p-chloorfenyl)- 2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline werd omgezet in c 8802405 - 22 - het ethaansulfonaatzout op analoge wijze zoals in Voorbeeld I beschreven. De opbrengst bedroeg hierbij 90%, smeltpunt 129-130°C.

Het uitgangsmateriaal werd op analoge wijze zoals 5 in Voorbeeld I beschreven onder gebruikmaking van 2-amino-isocarbostyrylimine en p-chloorfenylglyoxylzuur. Opbrengst 70%, smeltpunt: 70-71°C.

VOORBEELD XVI

2-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoli-10 niumethaansulfonaat

De in Voorbeeld I beschreven procedure werd herhaald onder gebruikmaking van 4,2 g (0,021 mol) 2-hydroxy- 2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline als uitgangsmateriaal. Hierbij werd van de gewenste verbinding 5,8 g verkre-15 gen, opbrengst 95%, smeltpunt: 144-145'C.

VOORBEELD XVII

2,4-dimethyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoline- 11-iumethaansulfonaat

Een oplossing van 10 g (0,03 mol) 2,4-dimethyl-20 3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoline-ll-iumperchloraat en 20 ml acetonitril werd tot reactie gebracht met een oplossing van 16 g tetrabutylammoniumethaansulfonaat, gevormd met ethylacetaat. Hierbij werden in de vorm van witte kristallen 7,2 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 71%, 25 smeltpunt: 156-157eC.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid:

Aan een suspensie van 8,7 g (0,041 mol) 2-methyl-as-triazino[2,3-a]chinoline-3(llH)-on en acetonitril werd 30 ml dimethylsulfaat toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 30 koken verhit gedurende 5 uur, waarna het oplosmiddel werd ingedampt en het residu met water werd verdund, gevolgd door toevoeging van 9 ml 70%'s perchloorzuur. In de vorm van witte kristallen wed 10,2 g 2,4-dimethyl-3(4H)-oxo-as-triazino-[3,2-a]chinoline-ll-iumperchloraat verkregen, opbrengst 76%, 35 smeltpunt: 190-192eC.

VOORBEELD XVIII

2-fenyl-4-methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]-chinol ine-'l 1- iumethaansul f onaat . 8102405 y - 23 -

De in Voorbeeld XVII beschreven procedure werd herhaald, behalve dat als uitgangsmateriaal 2-fenyl-as-triazino-[2,3-a]chinoline-3(llH)-on werdgebruikt.Degewenste verbinding werd verkregen in een opbrengst van 83%, smeltpunt: 204-5 205eC.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 2-fenyl-4-methyl-3(4H)-oxo-as-triazino-[2,3-a]chinoline-ll-ium-fluor-boraat werd verkregen in een opbrengst van 72%, smeltpunt: 298-299°C.

10 VOORBEELD XIX

as-triaz ino[2,3-a]chinoliniumethaansulfonaat 5,6 g (0,027 mol) as-triazino[2,3-a]chinoline werd tot reactie gebracht met 2,23 ml ethaansulfonzuur in acetoni-tril. Uit de gele oplossing werd de gewenste verbinding ver-15 kregen in de vorm van een neerslag door toevoeging van ether. Opbrengst 7,6 g (95%); smeltpunt: 135-136°C.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: 5,4 g (0,034 mol) 1-amino-carbostyrylimine werd geroerd met 6,3 ml (0,037 mol) 30%'s glyoxaal. Hierbij werd in 20 de vorm van witte kristallen 5,6 g as-triazino[2,3-a]chino-line verkregen, opbrengst 81%, smeltpunt: 113-114eC.

VOORBEELD XX

2-methyl-as-triazino[2,3-a]chinoliniumethaansulfo- naat 25 Aan een oplossing van 6,5 g (0,0306 mol) 2-methyl- 3-hydroxy-3,ll-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinoline in acetonitril werd 2,51 ml ethaansulfonzuur toegevoegd. Na voltooiing van de reactie werd ether toegevoegd, waarna de oplossing in een ijsbad werd afgekoeld. Van de gewenste 30 verbinding werd 5 g in kristallijne vorm verkregen, opbrengst 54%, smeltpunt: 145-146°C.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid:

Een oplossing van 8 g (0,05 mol 1-amino-carbostyrylimine in acetonitril werd omgezet met een 40%'s waterige 35 oplossing van 9,4 ml (0,058 mol) methylglyoxaal.-Bij laten staan sloegen witte kristallen uit de oplossing neer, die vervolgens werden afgefiltreerd. Het reactiemengsel liet men staan en vervolgens heeft men dat mengsel met een ijsbad > 8802405 - 24 - afgekoeld. In de vorm van witte kristallen heeft men hierbij 6,5 g 2-methyl-3-hydroxy-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chi-noline verkregen, opbrengst 61%, smeltpunt: 152-153eC (ontleding) .

5 VOORBEELD XXI

2-methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoline- 1l-iumethaansulfonaat

Aan een oplossing van 1,05 g (0,005 mol 2-methyl-as-triazino[2,3-a]chinoline-3(llH)-on en 5 ml acetonitril 10 werd 0,5 ml ethaansulfonzuur toegevoegd. Uit de oplossing sloegen witte kristallen neer. Hierbij werd van de gewenste verbinding 1,4 g verkregen, opbrengst 86%, smeltpunt: 171-172°C.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: 15 3,18 g (0,002 mol) 1-amino-carbostyrylimine werd opgelost in 20 ml acetonitril, waarna 2,6 ml (0,0024 mol) ethylpyruvaat onder roeren druppelsgewijs werd toegevoegd. Hierbij sloeg een dik neerslag neer. Het reactiemengsel liet men gedurende een half uur staan. Daarna werd het reactie-20 mengsel op een ijsbad afgekoeld en afgefiltreerd. Hierbij werd 2,22 g 2-methyl-as-triazino[2,3-a]chinoline-3(llH)-on verkregen in een opbrengst van 53%, smeltpunt: 242-244eC.

VOORBEELD XXII

Alternatieve methode voor de bereiding van het 25 uitgangsmateriaal van de verbinding van Voorbeeld XVII: 0,21 g (0,001 mol) 2-methyl-as-triazino-[2,3-a]-chinoline-3(11H)-on werd opgelost in 6 ml acetonitril, waarna 1,0 ml methyljodide druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reac-30 tiemengsel werd tot koken verhit gedurende een uur. De gevormde gele oplossing werd tot koken verhit gedurende een verdere periode van 3 uur. Het neerslaan van de kristallen begint. Hierbij werd 0,3 g 2,4-diraethyl-3(4H)-oxo-as-tria-zino[2,3-a]chinoline-ll-ium-jodide verkregen, opbrengst 86%, 35 smeltpunt: 248-249eC.

VOORBEELD XXIII

2-fenyl-as-triazino[2,3-a]chinoliniumperchloraat 2,0 g (0,00126 mol) 1-amino-carbostyryl-imine werd *8802405 - 25 - opgelost in 50 ml acetonitril, waarna 1,9 g (0,00126 mol) fenylglyoxaalmonohydraat onder roeren werd toegevoegd.

Hierbij ontstond een neerslag, waarna het reactiemengsel gedurende nog eens 20 uur werd geroerd gevolgd door toevoeging 5 van 1 ml 70%'s perchloorzuur. Het neerslag ging in oplossing over en sloeg opnieuw neer na toevoeging van ether. Hierbij werd 2,5 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 57%, smeltpunt: 247-248eC.

VOORBEELD XXIV

10 2-methyl-3-(2-hydroxyethylamino)-as-triazino[2,3-a] chinoliniumethaansulfonaat 6,5 g (0,0025 mol) 2-methyl-3-(2-hydroxy-ethyl-imino)-3,ll-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinoline werd gesuspendeerd in 50 ml acetonitril, waarna 2,1 ml ethaansulfonzuur 15 werd toegevoegd. De gewenste verbinding sloeg spoedig neer in de vorm van witte kristallen, opbrengst 7,2 g (79%), smeltpunt: 184-185°C.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid:

Aan een suspensie van 10 g(0,0028 mol) 2-methyl-20 3-(2-hydroxyethylamino)-as-triazino[2,3-a]chinoliniumper-chloraat en 20 ml ethanol werd 10 ml van een 20%#s natrium-hydroxide-oplossing toegevoegd. De neergeslagen gele kris- .... tallen werden afgefiltreerd en uit dimethylformamide omge— kristalliseerd. Hierbij werd 6,9 g 2-methyl-3-(2-hydroxy-25 ethylimino)-3,ll-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinoline verkregen, opbrengst 96%, smeltpunt: 211-212°C.

VOORBEELD XXV

3-(2-hydroxyethylamino)-2-fenyl-as-triazino-[2,3-a]chinoliniumethaansulfonaat 30 Aan een oplossing van 7,0 g (0,0022 mol) 3-(2- hydroxyethylimino)-2-fenyl-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]-chinoline en acetonitril werd 1,8 ml ethaansulfonzuur toegevoegd. De gewenste verbinding sloeg neer in de vorm van witte kristallen, opbrengst 7,8 g (83%), smeltpunt 181-182'C.

35 Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid:

Aan een suspensie van 10,4 g (0,0025 mol) 3-(2-hydroxyethylamino)-2-fenyl-as-triazino[2,3-a]chinoliniumper-chloraat en 40 ml ethanol werd 10 ml van een 20%'s natrium- ‘8802405 - 26 - hydroxide-oplossing toegevoegd. Het produkt gaat in oplossing over, waarna gele kristallen neersloegen. Hierbij werd 7,2 g3-(2-hydroxyethylimino)-2-fenyl-3,ll-dihydro-as-tri-zino[2,3-a]chinoline verkregen, opbrengst 91%, smeltpunt 5 172-174 °C.

VOORBEELD XXVI

3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoline-ll-ium- ethaansulfonaat

Aan een suspensie van 4,5 g (0,0023 mol) as-triazi-10 no[2,3-a]chinoline-3(llH)-on en acetonitril werd 1,88 ml ethaansulfonzuur druppelsgewijs toegevoegd en waarna uit de oplossing witte kristallen neersloegen. Hierbij werd 6,7 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 95%, smeltpunt: 180-181eC.

15 Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: 15,9 g (0,01 mol) 1-amino-carbostyryl-imine werd opgelost in 100 ml acetonitril, waarna 12,4 g (0,012 mol) ethylglyoxylaat druppelsgewijs werd toegevoegd; hierbij verschenen witte kristallen. Het reactiemengsel werd op een ijs-20 bad gedurende een 1 afgekoeld, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 12,8 g as-triazino-[2,3-aJchinoline-3(llH)-on verkregen, opbrengst 65%, smelt-.. punt: 191-192°C.

VOORBEELD XXVII

25 2-fenyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoline-ll-T

iumethaansulfonaat

Aan een mengsel van 9,5 g (0,035 mol) 2-fenyl-as-triazino[2,3-a]chinoline-3(llH)-on en 50 ml ethanol werd 2,9 ml ethaansulfonzuur onder roeren toegevoegd. Uit de gevormde 30 oplossing werd het gewenste produkt verkregen in de vorm van een neerslag door toevoeging van ether. Hierbij werd 11,2 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 84%, smeltpunt: 145-146*C.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: 35 9,0 g (0,0057 mol) 1-amino-carbostyrylimine werd gesuspendeerd in 80 ml acetonitril, waaraan 12,1 g (0,00581 mol) fenylglyoxylzuurethylester druppelsgewijs werd toegevoegd onder roeren. Na het tijdelijke oplossen ontstond er . 8802405 > - 27 - een neerslag. Het mengsel werd afgekoeld op een ijsbad gedurende een half uur. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd. Hierbij 9,6 g 2-fenyl-as-triazino[2,3-a]-chino-line-3(11H)-on verkregen, opbrengst 60%, smeltpunt: 232-5 233eC.

Voorbeeld XXVIII

2.3- dimethyl-as-triazino[2,3-a]chinoliniumhydro- sulfaat

Een oplossing van 5,0 g (0,0061 mol) 2,3-dimethyl-10 -as-triazino[2,3-a]chinoliniumperchloraat in acetonitril werd gemengd met een oplossing van 13,7 g (0,04 mol) tetrabutyl-waterstofsulfaat en 40 ml acetonitril, waarbij een geel neerslag ontstond. Het reactiemengsel werd gedurende anderhalf uur geroerd. Het neergeslagen produkt werd 15 afgefiltreerd. Hierbij werd 3,0 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 60%, smeltpunt: 166-167°C.

Voorbeeld XXIX

2.3- dimethyl-as-triazino[2,3-a]chinoliniumper- chloraat 20 Aan een oplossing van 10,0 g (0,0628 mol) 1-amino- -carbostyrylimine in acetonitril 7 ml (0,0806 mol) diacetyl onder roeren toegevoegd. Hierbij ontstond een geel-wit neerslag. Het reactiemengsel werd gedurende een half uur geroerd, waarna 8 ml 70%'s perchloorzuur werd toegevoegd. Het 25 gewenste produkt sloeg hierbij neer door toevoeging van ether. Opbrengst 11,1 g, 57%. Smeltpunt: 210-211eC.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: 1,0 g (0,0029 mol) 1,2-diamino-chinoliniumtosylaat werd gemengd met 5 ml van een 5%'s natriumhydroxide-30 oplossing. Uit de tijdelijk gevormde oplossing sloeg een kristallijn produkt neer. Hierbij werd 0,4 g 1-aminocarbo-styryl-imine verkregen, opbrengst 85%, smeltpunt: 78-79eC.

Voorbeeld XXX

3-morfolino-as-triazino-(2,3-a]chinoliniumper-35 chloraat

Aan een suspensie van 3,3 g (0,01 mol) 3-methyl-thio-as-trazino[2,3-a]chinoliniumperchloraat gevormd met acetonitril werd 1,8 ml morfoline toegevoegd en wel druppels * 8802405 ψ - 28 - gewijs. De oplossing werd gedurende een uur geroerd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd. Hierbij werd 2,8 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 79%, smeltpunt: 207-208°C.

5 Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: a) aan een suspensie van 10,0 g (0,05 mol) as-triazino[2,3-a]chinoline-3(11H)-on in pyridine werd 14 g fosforpentasulfide toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd gedurende een uur bij 60°C geroerd, en vervolgens in water 10 uitgegoten. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd. Hierbij werd 8,3 g as-triazino[2,3-a]chinoline-3(llH)-thion verkregen, opbrengst 78%, smeltpunt: 261-262eC.

b) 7,5 g (0,035 mol) as-triazino[2,3-a]-chinoline--3(11H)-thion werd gesuspendeerd in 70 ml acetonitril, waarna 15 7 ml dimethylsulfaat druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur tot koken verhit en vervolgens ingedampt. Het residu werd opgelost in 40 ml water, waarna 7,5 ml 70% perchloorzuur werd toegevoegd. Hierbij werd 10,9 g 3-methylthio-as-triazino-[2,3-a]chino- 20 linium-perchloraat verkregen, opbrengst 95%, smeltpunt: 244-245 ®C.

Voorbeeld XXXI

3-morfolino-as-triazino[2,3-a]-chinolinium- ethaansulfonaat 25 1,7 g (0,05 mol) 3-morfoline-as-triazino- [2,3-a]chinoliniumperchloraat werd gemengd met acetonitril, waarna een oplossing van 2 g tetrabutylammoniumethaansulfo-naat in ethylacetaat werd toegevoegd. Uit de oplossing begon het neerslaan van kristallen spoedig. Hierbij werd 1,4 g van 30 de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 75%, smeltpunt 191-193 eC.

Voorbeeld XXXII

3-(2-hydroxyethy1amino)-as-triazino[2,3-a]-chinoli- niumethaansulfonaat 35 Aan een suspensie van 5,7 g (0,024 mol) 3-(2- -hydroxyethylimino)-3,ll-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinoline gevormd met acetonitril werd 2,0 ml ethaansulfonzuur toegevoegd. In de vorm van witte kristallen werd hierbij 7,2 o 8802405 * - 29 - g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 86%, smeltpunt: 155-156°C.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: a) 9,8 g (0,03 mol) 3-methylthio-as-triazino- 5 [2,3-a]chinoliniumperchloraat werd gesuspendeerd in acetoni-tril, waarna 3,6 ml ethylamine druppelsgewijs werd toegevoegd. Uit de aldus gevormde oplossing begon het neerslaan van de kristallen spoedig. Het reactiemengsel werd gedurende een uur geroerd, waarna ethylacetaat werd toegevoegd en het 10 mengsel werd afgefiltreerd. Hierbij werd 8,8 g 3-(2-hydroxy-ethylamino)-as-triazino[2,3-a]chinoliniumperchloraat verkregen, opbrengst 83%, smeltpunt: 173-174®C.

b) 8,6 g (0,025 mol) van het onder paragraaf a) bereide produkt werd gemengd met ethanol, waarna 20 ml van 15 een 10%'s natriumhydroxide-oplossing werd toegevoegd. In de vorm van een geel kristallijn produkt werd 5,7 g 3-(2-hy-droxyethylimino)-3,11-dihydro-as-triazino-[2,3a]chinoline verkregen, opbrengst 95%, smeltpunt: 115-116'C.

Voorbeeld XXXIII

20 3-amino-as-triazino[2,3-a]chinoliniumethaansulfonaat 1 g (0,005 mol) 3-imino-3,ll-dihydro-as-tri-azino[2,3-a]chinoline werd gemengd met 10 ml acetonitril, ·.·,· waarna 0,8 ml ethaansulfonzuur werd toegevoegd. Na toevoeging van ethylacetaat werd het gewenste produkt verkregen in de 25 vorm van een neerslag. Opbrengst 1,2 g (82%), smeltpunt: 249-250 ®C.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: a) 3,3 g (0,01 mol) 3-methylthio-as-triazino-[2,3-a]chinoliniumperchloraat werd gemengd met 1 ml van een 30 geconcentreerd ammoniumhydroxide-oplossing in acetonitril. De gevormde oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende een uur geroerd, waarbij een produkt neersloeg. Hierbij werd 2,4 3-amino-[2,3-a]chinoliniumperchloraat verkregen, opbrengst 81%, smeltpunt 257-258°C.

35 b) 1,5 g (0,005 mol) van het volgens de voorgaande paragraaf bereide produkt werd opgelost in 20 ml ethanol, waarna 20 ml van een 10% #s natriumhydroxyde-oplossing werd toegevoegd. Het kristallijne neerslag werd afgefiltreerd.

.8802405 è - 30 -

Hierbij werd 0,8 g 3-imino-3,ll-dihydro-as-triazino-[2,3-a]chinoline verkregen, opbrengst 81%, smeltpunt: 106-107 eC.

Voorbeeld XXXIV

5 2-morfolino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochino- 1iniumethaansulfonaat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-morfolino- 3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumperchloraat op een analoge wijze zoals in Voorbeeld II beschreven. Opbrengst 75 10 %, smeltpunt: 156-157°C.

Voorbeeld XXXV

2-morfolino-3-fenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumperchloraat

De gewenste verbinding werd bereid op een analoge 15 wijze zoals in voorbeeld IIc beschreven uit 2-methoxy-3-fenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumperchloraat. Opbrengst 65%, smeltpunt 277-278eC.

Voorbeeld XXXVI

2-(2-hydroxyethylamino)-3-methyl-as-triazino-20 [3,2-a]isochuinoliniumethaansulfonaat

De gewenste verbinding werd bereid uit 3-methyl--2-(2-hydroxyethylimino)-2,5-dihydro-as-triazino-[3,2-a]iso-chinoline op een analoge wijze zoals beschreven in voorbeeld- III. Opbrengst 80%, smeltpunt: 179-180°C.

25 Voorbeeld XXXVII

2-(2-hydroxyethylamino)-3-feny1-as-triaz ino[3,2-a] isochinoliniumethaansulfonaat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-(2-hydroxy-ethylimino)-3-fenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline 30 op een op zichzelf analoge wijze zoals beschreven in Voorbeeld III. Opbrengst 76%, smeltpunt: 214-215°C.

VOORBEELD XXXVIII

2-amino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-ethaansulfonaat 35 De gewenste verbinding werd bereid uit 2-imino-3- methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline op een wijze, die analoog was aan die van Voorbeeld IV. Opbrengst 82%, smeltpunt: 222-223°C.

. 8802405 # - 31 -

VOORBEELD XXXIX

2-amino-3-fenyl-as-triaz ino[3,2-a]isochinolinium-ethaansulfonaat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-imino-3-5 fenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline op een wijze die analoog was aan die van Voorbeeld III. Opbrengst 87%, smeltpunt: 214-215°C.

VOORBEELD XL

2-benzylamino-3-methy1-as-triaz ino[3,2-a]isochino-10 liniumethaansulfonaat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-benzyl-imino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoline op een wijze die analoog was aan die van Voorbeeld III.

Opbrengst 90%, smeltpunt: 145-146°C.

15 VOORBEELD XLI

2-methyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchloraat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-methyl-as-triazino[2,3-a]chinoline-3(llH)-thion op een wijze, die 20 analoog was aan die van Voorbeeld XXXb. Opbrengst 94%. smeltpunt 219-220°C.

VOORBEELD XLII

2-fenyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchloraat 25 De gewenste verbinding werd bereid uit 2-fenyl-as- triazino[2,3-a]chinoline-3(llH)-thion op een wijze, die analoog was aan die van Voorbeeld XXXb. Opbrengst 90%, smeltpunt: 251-252°C.

VOORBEELD XLIII

3 0 2-methyl-3-morfolino-as-triazino[2,3-a]chinolinium- perchloraat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-methyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a]chinoliniumperchloraat op een wijze, die analoog was aan die van Voorbeeld XXX. Opbrengst 35 91%, smeltpunt: 238-239°C.

VOORBEELD XLIV

2-fenyl-3-morfolino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchloraat o 8802 405 Ψ - 32 -

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-fenyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a]chinoliniumperchloraat op een wijze, dia analoog was aan die van Voorbeeld XXX. Opbrengst 84%, smeltpunt: 285-286°C.

5 VOORBEELD XLV

2-methyl-3-(3-dimethylaminopropylamino)-as-triazino-[2,3-a]chinoliniumperchloraat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-methyl-3-(3-dimethylaminopropylimino)-as-triazino[2,3-a]chinoline op 10 een wijze, die analoog was aan die van Voorbeeld VI.

Opbrengst 87%, smeltpunt: 183-184°C.

VOORBEELD XLVI

2-fenyl-3-(3-dimethylaminopropylamino)-as-triazino-[2,3-a]chinoliniumperchloraat 15 De gewenste verbinding werd bereid uit 2-fenyl-3- (3-dimethylamino-propylimino)-as-triazino[2,3-a]chinoline op; een wijze, die analoog was aan Voorbeeld VI. Opbrengst 82%, smeltpunt: 172-173°C.

VOORBEELD XLVII

20 2-methyl-3-benzylamino-as-triazino[2,3-a]chinoli niumperchloraat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-methyl- 3-benzylimino-as-triazino[2,3-a]chinoline op een wijze, die “ analoog was aan die van Voorbeeld III. Opbrengst 79%, 25 smeltpunt: 241-242°C.

VOORBEELD XLVIII

2- fenyl-3-benzylamino-as-triazino[2,3-a]chinoliniumperchloraat

De gewenste verbinding werd bereid uit 2-fenyl-3-30 benzylimino-as-triazino[2,3-a]chinoline op een wijze, die analoog was aan die van Voorbeeld III. Opbrengst 84%, smeltpunt: 179-180°C

VOORBEELD XLIX

3- amino-2-methyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium- 35 perchloraat

De gewenste verbinding werd bereid uit 3-imino-2-methyl-3,5-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinoline op een wijze, die analoog was aan die van Voorbeeld IV. Opbrengst 82%.

"8802405 Λ - 33 -

VOORBEELD L

3-amino-2-feny1-as-triaz ino[2,3-a]chinoliniumper- chloraat

De gewenste verbinding werd bereid uit 3-imino-2-5 fenyl-3,5-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinoline op een wijze, die analoog was aan die van Voorbeeld IV. Opbrengst 92%.

VOORBEELD LI

2-methoxy-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumperchlo- raat 10 Een suspensie van 19,7 g (0,1 mol) van as-triazino- [3,2-a]isochinoline-2(5H)-on en 150 ml dimethylsulfaat werd gedurende 4 uur bij 120-130°C geroerd, waarna het dimethylsulfaat werd afgedestilleerd. Het residu werd vermengd met water, waarna 20 ml 70% perchloorzuur werd toegevoegd. De 15 neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd. Hierbij werd 26,4 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 89%, . smeltpunt: 198-199°C.

Claims

1. Verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad en isomeren ervan, waarin Rl cl-4 alkyl, waterstof of aralkyl is; terwijl R2 hydroxy voorstelt; of

2. Verbindigen volgens conclusie 1, waarin Z een 25 groep met formule (a) voorstelt.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin A" een ethaansulfonaat, chloride of perchloraatanion voorstelt.

4. De volgende verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad volgens conclusie 1: 30 2,3-difenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumchloride; 2-hydroxy-2-methy1-1,2-dihydro-as-triaz ino[3,2—a]isochinoli-niumethaansulfonaat; 2-amino-3-fenyl-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumethaansulfo-naat; 35 2-methy1-3(4H)-oxo-as-triaz ino[2,3-a]chinoline-11-iumethaan-sulfonaat; « 88 02405 Λ · - 35 - 2-fenyl-3(4Η)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoline-ll-iumethaan-sulfonaat; 2-morfolino^as-triazino[3,2-aJisochinoliniumethaansulfonaat. 5.Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met 5 de algemene formule 1 van het formuleblad en isomeren daarvan, waarin Rl Ci_4 alkyl, waterstof of aralkyl is; terwijl R2 hydroxy voorstelt; of Rl en R2 stellen te zamen een valentiebinding voor;

5 Ri en R2 stellen te zamen een valentiebinding voor; R3 waterstof, Cx_4 alkyl, ¢3.-4 alkoxy, fenyl, amino, alkylthio of een groep met de formule -NR7R8 is, in welke formule R7 en Rg al dan niet dezelfde betekenissen kunnen hebben en waterstof, C1-4 alkyl, 10 fenyl-Cx»4 alkyl, hydroxy-Ci_4 alkyl of di-(Cx_4- alkyl)-amino-Ci_4 alkyl of te zamen met het waterstofatoom, waaraan ze gebonden zijn een 6-ledige heterocyclische ring vormen, die eventueel een ander stikstofatoom, zuurstofatoom of zwavelatoom kan ~ 15 bevatten; of R2 en R3 stellen te zamen een oxo (=0) of thioxo (-S) groep voor; R4 waterstof, Cx_4 alkyl of fenyl voorstelt, die één of twee halogeen of nitrosubstituent(en) kan dra-2 0 gen; Z een groep met de formule (a) of (b) van het formule blad voorstelt, terwijl A“ een anion voorstelt.

6. Werkwijze volgens variant a) van conclusie 5, met het kenmerk, dat een verbinding met de 20 algemene formule 4 van het formuleblad wordt omgezet met een sterk zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad.

7. Werkwijze volgens variant a) van conclusie 5, , met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt omgezet met een 25 zwak zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad, waarna de aldus verkregen hydroxyverbinding met de algemene formule 7 wordt behandeld (waarin R3, R4, Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben) met een dehydratatiemiddel.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, m e t het 30kenmerk , dat als dehydratatiemiddel een anorganisch zuuranhydride - bij voorkeur fosforoxychloride, fosfor-pentachloride of polyfosforzuur - of een organisch zuuranhydride - bij voorkeur azijnzuuranhydride of propion-zuuranhydride - wordt gebruikt. 35

----------9. Werkwijze volgens variant b) van conclusie 5, met het kenmerk, dat als uitgangsmateriaal een verbinding met de algemene formule 12 van het formuleblad wordt gebruikt, waarin Alk methyl is. t 8802405 ψ - 37 - n

10. Werkwijze volgens variant c) van conclusie 4, met het kenmerk, dat als alkyleringsmiddel een alkylhalide of dialkylsulfaat wordt gebruikt.

10 R3 waterstof, Ci_4 alkyl, C1-4 alkoxy, fenyl, amino, alkylthio of een groep met de formule -NR7R8 is, waarin R7 en Rg al dan niet dezelfde betekenissen hebben en waterstof, C1-4 alkyl, fenyl-Ci_4 alkyl hydroxy-Ci_4 alkyl of di(Ci_4 alkyl)-amino-Ci_4 15 alkyl of te zamen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 6-ledige heterocyclische ring vormen, die eventueel verder een stikstofstoom, zuurstofatoom of zwavelatoom kunnen bevatten; of R2 en R3 stellen te zamen een oxo (=0) of thioxo (=S) groep 20 voor; R4 waterstof, Cq-4 alkyl of fenyl voorstelt, die even tueel één of twee halogeen of nitrosubstituent(en) kan hebben; Z een groep met formule (a) of (b) van het formuleblad 25 voorstelt, terwijl A” een anion is, met het kenmerk, dat a) voor de bereiding van hetroaromatische verbindingen met de algemene formule la van het formuleblad (waarin R3, R4, Z en

30 A” de bovenvermelde betekenissen hebben, een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin R2 hydroxy voorstelt en R3, R4 en Z de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad (waarin A” de bovenvermelde betekenissen 35 heeft) en indien gewenst met een dehydrateringsmiddel; of b) voor de bereiding van de heteroaromatische verbindingen met de algemene formule lb van het formuleblad (waarin R4. R7, Rg, Z en A- de bovenvermelde betekenissen heeft) een * 8802405 ί - 36 - verbinding met de algemene formule 12 van het formuleblad (waarin Alk Ci_4 alkyl voorstelt, Y -0- of -S- is, terwijl R4. Z en A" de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een amine met de algemene formule 9 van het for-5 muleblad (waarin R7 en R3 de bovenvermelde betekenissen hebben) ; of c) voor de bereiding van de niet-aromatische verbindingen met de algemene formule lc van het formuleblad (waarin Ri, R4, Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben), een verbinding 10 met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin R4 en Z de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een alkylenisch of aralkyleringsmiddel; en desgewenst wordt in een verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad een A~ anion vervangen 15 door een ander A" anion; en/of desgewenst wordt een aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad omgezet in zijn isomeren.

11. Farmaceutische preparaten, met als werkzaam 5 bestanddeel tenminste één van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad of een isomeer ervan (waarin Rl, R2, R3, R4, Z en A" de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben.

12. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische 10 preparaten volgens conclusie 11,met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een isomeer ervan wordt gemengd met geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers.

13. Gebruik van verbindingen met de algemene 15 formule 1 van het formuleblad (waarin R^, R2, R3, R4, Z en A~ de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben) of een isomeer ervan voor de bereiding van farmaceutische preparaten met lokale anesthetische, antidepressieve, rustgevende/seda-tieve en gladde spieren-relaxerende werking.

14. Methode voor lokale anesthetische, antidepres sieve, rustgevende/sedatieve en gladde spieren-relaxerende behandeling, met het kenmerk, dat aan de patiënt een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de "" algemene formule 1 van het formuleblad of een isomeer daar-25 van (waarin R^, R2, R3, R4, Z en A” de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt toegediend. - 8 a 0 2 4 0 5