FR2621314A1 - Nouveaux derives de quinoleinium et d'isoquinoleinium, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

Nouveaux composés de formule générale I : (CF DESSIN DANS BOPI) et A**- représente un anion.

Description

La présente invention est relative à de nou-

veaux dérivés de quinoléinium et d'isoquinoléinlum conden-

sés, à un procédé pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques comprenant ceux-ci et également à l'utilisation de ces dérivés de quinoléinium et d'isoqulnoléinium condensés pour le traitement de maladies et pour la préparation de compositions pharmaceutiques convenables pour le traitement et la prophylaxie de ces maladies.

Conformément à un aspect de la présente inven-

tion, on fournit de nouveaux dérivés de quinoléinium et d'isoquinoléinîum condensés représentés par la formule générale I RR2 R3r4 A zJ y A et leurs isomères (dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en CI-4 ou aralcoyle; et R2 représente un groupe hydroxy; ou R1 et R2 forment ensemble une liaison de valence; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en CI-4, alcoxy en CI-4, phényle, amino, alcoylthio ou un groupe de

formule -NR7Ra dans laquelle R7 et Rs peuvent être iden-

tiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène,

un groupe alcoyle en C1-4, phényl-alcoyl en CI-4, hydroxy-

alcoyle en C1-4 ou di-alcoyle(en CI-4)-amino-alcoyle en Ci-

4 ou ils forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rat-

tachés un noyau hétérocyclique à 6 chaînons qui peut éven-

tuellement contenir un autre atome d'azote, d'oxygène ou de soufre; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo (=0) ou thloxo (=S); R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C^-4 ou phényle qui peut éventuellement porter un ou deux substituants halogène ou nltro; Z est un groupe de formule (a) ou (b) et A- représente un anion)

Le terme "alcoyle lnférieur" ou "alcoyle en C^-

4" utilisé ici concerne des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple les groupes méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle etc.). Le terme de "alcoxy inférieur" ou "alcoxy

en Cl-4" se rapporte aux groupes éther alcoyliques compre-

nant les groupes alcoyles définis plus haut. Sous le terme

"groupe aralcoyle" on entend des groupes alcoyles substi-

tués par un groupe phényle, phényle substitué ou naphtyle (par exemple benzyle, 1 -phényléthyle etc.). Le terme "alcoylthlo" représente des groupes tels que méthylthio, éthylthio, n-propylthio etc. Des groupes "hydroxyalcoyles" sont par exemple des groupes alcoyles inférieurs substitués

par un groupe hydroxy (par exemple hydroxyméthyle, a -

hydroxyéthyle, etc.). Les groupes "dialcoylaminoalcoyle"

comprennent des groupes alcoyles inférieurs tels que défl-

0 nis plus haut (par exemple diméthylaminométhyle, diméthyla-

minoéthyle, diméthylamino-propyle, diéthylaminoéthyle etc.). Le groupe hétérocyclique -NR7Ra peut être par

exemple un groupe pipéridino, morpholino, pipérazino, N-

méthyl-pipérazino, N-benzyl-pipérazino etc. A- peut représenter un quelconque anion accep- table du point de vue pharmaceutique par exemple un anion d'un acide inorganique (par exemple un sulfure acide, un chlorure, un bromure, un tétrafluoroborate, un perchlorate,

etc.) ou d'un acide organique (par exemple un éthanesulfo-

nate etc.). A- représente de préférence l'ion perchlorate, chlorure ou éthanesulfonate. Une classe préférée des composés de formule générale I est celle du groupe de composé dans lequel Z est

un groupe de formule (a).

Des composés particulièrement préférés de for-

mule générale I sont les dérivés suivants:

le chlorure de 2,3-diphényl-as-triazino[ 3,2-

aJisoquinoléinlum;

l'éthanesulfonate de 2-hydroxy-2-méthyl-l,2-

dihydro-as-triazinoE3,2-a7isoquinoléinium; l'éthanesulfonate de 2-amino-3phényl-as-tria- zinof3,2-aJisoqulnoléinium;

l'éthanesulfonate de 2-méthyl-3(4H)-oxo-as-

triazinoL3,2-a7quinoléine-11-lum;

l'éthanesulfonate de 2-phényl-3(4H)-oxo-as-

triazinoL2,3-aJquinoléine-1l-ium;

l'éthanesulfonate de 2-morpholino-as-triazino-

ú3,2-ajisoquinoléinium. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de formule générale I et de leurs isomères, lequel comprend:

a) pour la préparation de composés hétéroaroma-

tiques de formule générale Ia R3

R4 _

Ae. (dans laquelle R3, R4, Z et A- sont tels que définis plus haut), la réaction d'un composé de formule générale IV

3R4

(dans laquelle R2 est un groupe hydroxy et R3, 0 R4 et Z sont tels que définis plus haut) avec un acide de formule générale VIII

H A (VIII)

: (dans laquelle A- est tel que défini plus haut) et si cela est nécessaire, avec un agent déshydradant; ou

b) pour la préparation des composés hétéroaro-

matiques de formule générale Ib .20. CN/wR8

2 tÈb.

%Il-,, A (dans laquelle R4, R7, Ra, Z et A- sont tels que définis plus haut), la réaction d'un composé de formule générale XII y- AIk N (A- Ns la _,1. J en C-4, Y e(dans laquelle Alk reprsente un groupe alcoyle en Ci-4, Y est -O- ou -S- et R4, Z et A- sont tels que définis plus haut) avec une amine de formule générale IX

R7

\NH (IX)

Re (dans laquelle R7 et Re sont tels que définis I0 plus haut); ou

c) pour la préparation des composés non-aroma-

tiques de formule générale Ic o R It AN 2O (dans laquelle Rx, R4, Z et Asont tels que définis plus haut), la réaction d'un composé de formule V _ V (dans laquelle R4 et Z sont tels que définis plus haut) avec un agent alcoylant ou aralcoylant; et, si cela est désiré, le remplacement dans un

composé de formule générale I ainsi obtenu d'un anion A-

par un autre anion A-; et/ou si cela est désiré, la séparation d'un

composé de formule générale I ainsi obtenu en ses isomères.

Les matières de départ de formule générale IV (dans laquelle R2 est un groupe hydroxy) utilisées dans le

procédé a) sont préparées par réaction d'une amlno-isocar-

bostyryle imine de formule générale II NH H2 (dans laquelle Z est tel que défini plus haut) avec une dicétone de formule générale III

R5-C - C- R6 (III)

Il il

0 0

(dans laquelle R5 et R6 peuvent être diden-

tiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène,

un groupe alcoyle en C1-4, phényle ou phényle substitué).

2 La pseudo base de formule générale IV ainsi obtenue est ensuite traitée avec un acide de formule générale VIII et

si nécessaire, avec un agent déshydratant.

La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte. Comme solvant organique, on peut utiliser des hydrocarbures halogénés

(par exemple chloroforme ou chlorobenzène), des hydrocar-

bures aromatiques (par exemple xylène, toluène, benzène, etc), des éthers cycliques (par exemple tétrahydrofuranne, dioxane ou acétonitrile, etc.). La réaction peut être effectuée & une température comprise entre 5 et 90'C, de

préférence entre 10 et 40'C.

Si dans les conditions de réaction ci-dessus le composé de formule générale IV est traité avec un acide fort de formule générale VIII, on obtient directement le

composé désiré de formule générale Ia.

Si un composé de formule générale IV est traité avec un acide faible de formule générale VIII, un composé hydroxy de formule générale VII

HO R3

z j e A 1î est d'abord formé (dans laquelle R3, R4, Z et A- sont tels que définis plus haut) lequel est ensuite traité avec un

agent déshydratant. La réaction du composé de formule géné-

rale VII et de l'agent déshydratant est accomplie dans un milieu anhydre à chaud. L'agent déshydratant peut être un anhydride d'acide inorganique (par exemple l'oxychlorure

phosphoreux, le pentachlorure phosphoreux ou l'acide poly-

phosphorique) ou un anhydride d'acide organique (par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, etc.).

L'eau peut être éliminée dans un solvant orga-

nique inerte ou dans la masse fondue. L'excès d'agent déshydratant peut également jouer le rôle de milieu de réaction. Le solvant organique inerte anhydre peut être par exemple un hydrocarbure halogéné (par exemple chloroforme,

dichlorométhane, tétrachlorure de carbone ou chloro-

benzène), un hydrocarbure aromatique (par exemple xylène,

toluène, benzène), un di-alcoyle amide (par exemple dimé-

thylformamide), un dalcoylsulfoxyde (par exemple diméthyl-

sulfoxyde), un éther cyclique (par exemple dioxane, tétra-

hydrofuranne), un éther aliphatique (par exemple éther dié-

thylique), d'autres hydrocarbures (par exemple n-hexane, benzine), ou acétonitrile ou un mélange de ceux-ci. La réaction peut être effectuée à chaud, de préférence à une

température supérieure & 80'C sous la pression atmosphé-

rique ou sous vide. Si l'on travaille sous vide, la réac-

tion peut être réalisée à une température inférieure. La

réaction demande quelques heures.

Selon le procédé b), on fait réagir un composé de formule générale XII avec une amine de formule générale IX. On préfère utiliser des matières de départ de formule générale XII dans laquelle Alk représente un groupe méthyle. La réaction du composé de formule générale XII et de l'amine de formule générale IX peut être effectuée dans un solvant organique inerte. La durée de réaction varie entre une demi-heure et quelques heures et elle

demande généralement environ une demi-heure ou même moins.

Si l'on utilise des composés de formule générale XII, dans laquelle Y est un atome d'oxygène, (composés de formule générale VI OA k. dans laquelle Alk, R4, Z et A- sont tels que définis plus haut), on peut effectuer la réaction entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, de préférence à la température ambiante. Si l'on utilise

des composés de formule générale XII dans laquelle Y repré-

sente un atome de soufre, (composés de formule générale XI

SAk.

XI

J @ 4

4ans laquelle Alk, Z, R4 et A- sont tels que définis plus haut), on peut travailler de préférence à une

température élevée dans un solvant organique inerte.

Les matières de départ de formule générale VI peuvent être préparées de la façon suivante: Un composé de formule générale II (dans laquelle Z est tel que défini plus haut) est traité avec un composé di-acyle de formule générale III (dans laquelle R5 est tel que défini plus haut et R6 représente un groupe lo alcoxy inférieur), puis le composé oxo de formule générale IV (dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo (=O) et R4 et Z sont tels que définis plus haut) ainsi obtenu est traité avec un acide de formule générale VIII (dans laquelle A- est tel que défini plus haut), puis le composé de formule générale V (dans laquelle R4, A- et Z sont tels que définis plus haut) est traité avec un agent alcoylant.

La réaction de la pseudo base de formule géné-

rale IV et de l'acide de formule générale VIII aboutit à la

formation d'un sel inium (sel d'isoquinoléinium ou de qui-

noléinium respectivement). La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant. Il est commode d'utiliser comme milieu de réaction un solvant dans lequel est soluble l'acide comprenant l'anion Aet qui a une

basicité suffisante requise pour fixer l'anion. Les sol-

vants indiqués à propos du procédé a) peuvent être utilisés, de préférence des solvants aprotiques polaires

(par exemple l'acétonitrile).

L'alcoylation du composé de formule générale V

3$ peut être effectuée au moyen des agents alcoylants généra-

lement applicables pour la formation de composés -OAl-

coyles. On peut donc utiliser un sulfate de di-alcoyle.

L'alcoylation peut être effectuée dans un solvant inerte à une température élevée. La réaction a lieu en quelques heures. On peut également utiliser des halogénures d'alcoyle (par exemple l'iodure de méthyle) comme agent alcoylant, dans de l'acétonitrile, au point d'ébullition du solvant. Les matières de départ de formule générale XI peuvent être préparées de la façon suivante: s Un composé de formule générale V est soumit à une thionation, fournissant un composé de formule générale

X S

Nr ' k R4 (dans laquelle R4 et Z sont tels que définis plus haut) qui est l'analogue thiono d'une pseudo base de formule générale IV. La thionation est effectuée avec un sulfure convenable, de préférence avec un sulfure d'un élé- ment chalcogène (par exemple le pentasulfure phosphoreux) à une température élevée dans un milieu basique. On peut

travailler de préférence dans de la pyridine ou de la qui-

noléine à titre de solvant.

2o La thione de formule générale X ainsi obtenue est convertie en un composé de formule générale XI (dans laquelle Alk, R4, Z et A- sont tels que définis plus haut). L'alcoylation peut être effectuée de façon analogue à celle des composés de formule générale V.

Conformément au procédé c), on traite un com-

posé de formule générale V avec un agent alcoylant ou aral-

coylant. Dans cette réaction, qui conduit à des composés

de formule générale Ic, les agents alcoylants et les condi-

tions de réaction décrits à propos de l'alcoylation des

0 composés de formule générale V peuvent être mis en oeuvre.

Au cours des réactions ci-dessus, les mélanges réactionnels obtenus sont traités par des méthodes connues

en elles-même (par exemple, évaporation, filtration, extra-

ction, distillation, etc).

Dans un composé de formule générale I, un anion A- peut être remplacé par un autre anion A- par des méthodes connues en elles-mêmes. La réaction peut être effectuée par traitement du composé de formule générale I avec un acide ou un sel comprenant un anion A- désiré. Donc un composé de formule générale I dans laquelle A- est ion éthanesulfonate, peut être préparée par réaction d'un composé de formule générale I comprenant un autre anion

(par exemple perchlorate) avec l'acide éthanesulfonique.

Un composé de formule générale I peut être

séparé en ses isomères selon des méthodes connues en elles-

!C mêmes.

Les matières de départ de formule générale II sont des composés connus. La préparation du tosylate de 1,2-diamino-isoquinoléinium est décrite dans J. Org. Chem.

4f, 843, (1981).

Les matières de départ et les intermédiaires de

formules générales IV, V, VI, VII, X et XI sont des compo-

sés nouveaux qui peuvent être préparés de la façon décrite

dans la spécification de ce Brevet et dans les Exemples.

Les composés de formule générale I manifestent un effet anesthésique local, un effet antidépreseur, un effet tranquillisant/sédatif et/ou un effet relaxant les

muscles lisses, qui sont accompagnés par un effet analgé-

sique plus faible.

L'activité des composés de formule générale I

estmontrée par les tests suivants.

1_TQxicité_algu_chezLaso On utilise des souris blanches appartenant à la

souche CFLP (pesant de 18 à 22 g; mâles et femelles) à rai-

son de 10 animaux pour chaque dose. Le composé d'essai est administré par voie orale en un volume de 20 ml/kg. Apres traitement, les animaux sont observés pendant une période

de 7 jours. Les animaux sont maintenus dans une cage plas-

tique à la température ambiante. Les animaux reçoivent à volonté de l'eau du robinet et une nourriture standard pour souris. Les données de toxicité sont déterminées à l'aide de la méthode de Litchfield-Wilcoxon et rassemblées dans le

Tableau I.

TABLEAU..I

TQxiQitigauAchez la soris Exemple N- DL s o mgl/kg P -

16 650

9 900

11 2000

1 440

34 1200

36 1400

2000

6 850

8 340

38,4 380

39 500

90

37 750

2 450

3 500

9 400

21 700

17 1000

18 2000

24 130

500

26 450

2._ Effet-anesth/i-_ueD-_a1 M6th.4 Le test est effectué selon la méthode de Truant d'Amato. On injecte 0,2 ml du composé d'essai au moyen

d'une aiguille d'un cm de long autour du nervus ischiadi-

cus, vers le centre du fémur. On considère que l'absence de contrôle moteur des muscles du pied constitue un critère d'anesthésie. La durée de l'effet est enregistrée et la concentration efficace à 50 % (CEso %) est calculée sur la base de la courbe dose-effet. La lidocaïne est utilisée comme substance de référence. Les résultats sont rassemblés

dans le Tableau II.

TABLEAU II

Composé d'essai. Exemple N " Concentration DE5o i 0,22

38, 4 0,26

39 0,18

0,25

37 0,30

3 0,70

4 0,85

9 0,19

17 0,55

Lidocaïne 0,21

La concentration efficace des composés de for-

mule générale I est du même ordre de grandeur que celle de

la lidocaïne. Cependant à la même concentration, la majo-

rité des composés de formule générale I présentent un effet notablement plus long, la durée de l'effet étant de

2,3 à 5,6 fois plus longue que celle de la lidocaïne.

3, tonisme à la tétraLenazine chez__,,les Sourihm Le test est effectué par la méthode de Hoffmeister et coll. adaptée aux souris. Des groupes de 10 animaux sont utilisés pour chaque dose. Les souris du groupe d'essai sont traitées par voie orale avec le composé d'essai tandis que les animaux du groupe témoin reçoivent le véhicule correspondant par voie orale. Trente minutes plus tard, on administre une dose i.p. de 50 mg/kg de tétrabénazine. On dénombre les animaux dont les paupières sont closes après une période de 30, 60, 90 et 120 minutes,

respectivement dans chaque groupe.

EvauaioQ La ptôse moyenne est calculée sur la base de toutes les mesures dans chaque groupe et exprimée par le pourcentage de l'écart (pt8se) par rapport au groupe témoin. Les données de DE5o sont calculées sur la base de ces résultats et les valeurs sont rassemblées dans le

Tableau III.

Tableau III

Antagonisme à la Tétrabenazine chez la souris Composé d'essai, Exemple No. Antaooaisme à Indice la ptôse due à Thérapeutique la Tétrabenazine TI

DE50 mg./kg.

36 20,0 70,0

38, 4 9,2 4113

3 50,0 10,0

Amitriptyline 12,0 18,7 L'index thérapeutique des composés de formule générale I est notablement supérieur à celui de

l'amitriptyline.

4. An la Dt se du à la_rézepilk On utilise des groupes de 10 souris pour chaque dose. Les animaux sont traités avec une dose sous-cutanée

de 6 mg/kg de réserpine, le composé d'essai étant adminis-

tré 60 minutes plus tard. Les animaux du groupe témoin

reçoivent un véhicule. On dénombre les animaux aux pau-

pières closes dans chaque groupe après des périodes de 60 et 120 minutes. L'évaluation est effectuée de la façon décrite dans le test de la ptôse N' 3. Les résultats sont

rassemblés dans le Tableau IV.

Tableau IV

ptôse due à la Réserpine chez la souris Composé d'essai, Eemple No. antagonisme à Indice la pt6se d0e à la Thérapeutique Zéserpine TI TI

DE50 mg./kg.

i0o 11 33 60.6

8 31 11.0

17 40 25.0

18 40 50.0

Amitriptyline 65 3.5

L'effet d'inhibition de la réserpine des compo-

sés de formule générale I est nettement supérieur à celui qu'exerce l'amitriptyline à la fois en ce qui concerne la

dose absolue et l'index thérapeutique.

5__Na gcose induita chez la ouri MêthQode On utilise des groupes de 6 souris pour chaque dose. Les animaux sont traités par voie orale avec le composé d'essai (le groupe témoin reçoit un véhicule), puis

le sommeil est induit une heure plus tard par administra-

tion d'une dose intraveineuse de 40 mg/kg d'hexobarbital au

groupe d'essai et au groupe témoin.

Evyalution On considère que des animaux ayant un temps de

sommeil supérieur à 2,5 fois celui du groupe témoin, pré-

sentent une réaction positive. Les valeurs DEso sont calcu-

lées à partir des données ainsi transformées. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau V.

Tableau V

Narcose induit par l'Hexobarbital chez la souris Corposé d'essai, Exemple No. DE50 mc./kg. Indice Thérapeutique 9 56 16,l

6 35 2453

38, 4 17 2214

Meprobarate 260 4a,2

Les composés de formule générale I sont supé-

rieurs au méprobamate, la substance de référence, à la fois

du point de vue de la dose absolue et de l'index thérapeu-

tique. L'effet de potentialisation de la narcose est accompagné par un faible effet d'inhibition de la motricité. "Effet contorsion" induit par l'acide acétique

*chez la souris.

Des souris pesant 20 à 25 g reçoivent par voie intra-péritonéale une solution d'acide acétique à 0,75 % en un volume de 20 ml/kg. Selon la méthode de Neubold, les réactions de contorsions caractéristiques sont dénombrées pour chaque animal entre la 5ème et la 10ème minutes et le nombre de contorsions total obtenu pendant cette période de - 10 minutes est exprimé en pourcentage du nombre obtenu dans le groupe témoin. Le composé d'essai est administré par voir orale, l'essai est effectué après une période de pré-traitement de 60 minutes et 10 animaux sont utilisés pour chaque dose. Les résultats sont rassemblés dans le

Tableau VI.

Tableau VI

Effet Analcésigue: "test des contorsions" chez la souris Composé d'essai, Exemple No. DE50mg./kg. Indie Thérapeutique

27 2318 42,0

9 10713 8,4

icl 1 60,0 7,3

6 120X0 7,1

38, 4 65,0 5,8

Paracétamol 180 2,8

Les composés de formule générale I sont supé-

rieurs au composé de référence le paracétamol, à la fois du point de vue de la dose absolue et de l'index thérapeutique. l LLet sêleSriistSItiSme Catro tinL 1 L'effet antiperistaltique est évalué selon la méthode de Stickney et coll. sur des souris blanches mâles

et femelles pesant 20 - 25 g. Le composé d'essai est admi-

nistré 60 minutes après l'application d'une suspension à 10% de carbone. Les groupes comprennent 10 souris pour chaque dose. Les animaux du groupe témoin sont traités avec

un véhicule au même moment dans des conditions identiques.

minutes après l'administration de la suspension de carbone, les souris sont tuées. On mesure la longueur totale des intestins et celle des intestins remplis de

carbone. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau VII.

Tableau VII

Effet Antipéristaltique chez la souris Composé d'essai, Exemple No. DE50 ma./ka. Indice Thérapeutique il env 220 9rl

0 6,5 13,85

Papavérine 280 mg./kg. 36,1 % la DE50 ne peut inhibltion pas être déterminée

Les nouveaux dérivés as-triazine condensés dif-

fèrent également du point de vue qualitatif des composés connus de structure similaire. Les composés de formule

générale I sont pratiquement dépourvus d'effet antiaryth-

mique, spasmolytique et antitrémorine, alors qu'une partie de ces nouveaux composés présentent une notable activité de 2c potentialisation de la narcose et une activité d'inhibition de la motricité plus faible. Les nouveaux composés de la présent invention présentent un effet plus spécifique. Les composés de formule générale I peuvent être caractérisés

par un effet antidépresseur avec une composante effet-

sédatif ou seulement par un effet tranquillisant-sédatif, anesthésique local et un effet analgésique un peu plus faible. Le composé spasmolytique le plus puissant exerce

également un effet anti-angineux notable.

Selon un autre aspect de la présente invention, 3C on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de composants actifs au moins un composé de formule générale I ou un isomère de celui-ci en mélange avec des

supports pharmaceutiques solides ou liquides inertes conve-

nables. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues en elles-mêmes, par mélange de composants actifs avec les supports liquides ou solides inertes convenables et mise du

mélange sous une forme galénique.

Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être convenables pour l'administration orale (par exemple comprimés, pilules, pilules enrobées, capsules, solutions, émulsions, suspensions), rectales (par

exemples suppositoires), ou parentérales (par exemple solu-

tions injectables). Les compositions pharmaceutiques contiennent des supports solides ou liquides classiques

(par exemple l'amidon, le stéarate de magnésium, le carbo-

nate de calcium, le talc, le lactose, etc.). Les composi-

tions pharmaceutiques peuvent également contenir des agents auxiliaires et/ou des excipients utilisés de façon générale (par exemple des agents de désintégration, de suspension,

des agents émulsifiants et des agents mouillants, des tam-

pons, des sels pour ajuster la pression osmotique, etc.) et éventuellement d'autres composés actifs du point de vue thérapeutique. La dose quotidienne des composés de formule générale I peut varier entre de larges limites et s'élève

de préférence A 0,3 - O10 mg/kg/jour dans le cas d'une admi-

nistration per-orale et à 0,05 - 4 mg/kg/jour dans le cas

d'une administration parentérale.

Il est bien entendu que les valeurs ci-dessus n'ont qu'un caractère d'information et que la dose réelle

dépend toujours des caractéristiques du cas donné (effica-

cité du composant actif utilisé, mode d'application, état et âge du patient, gravité de la maladie etc.) et doit être

déterminée par le médecin.

Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit l'utilisation des composés de formule générale I

ou d'un isomère de celui-ci pour la préparation de composi-

tions pharmaceutiques ayant un effet anesthésique local, un effet antidépresseur, un effet tranquillisant/sédatif et

un effet relaxant les muscles lisses.

La présente invention permet de fournir une méthode de traitement anesthésique local, antidépresseur, tranquillisant/sédative et relaxant les muscles lisses qui comprend l'administration au malade d'une quantité efficace d'un composé de formule générale I (dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Z et A- sont tels que définis plus haut) ou d'un

isomère de celui-ci.

La présente invention est davantage illustrée

par les Exemples suivants qui ne sauraient la limiter.

o MMLE...1

Ethanesulfonate de 2,3-diméthyl-2-hydroxy-1,2-

dihydro -as-triazinof3,2-aisoquinoléinlum.

Une solution de 0,6 g (0,0026 mole) de 2,3-di-

méthyl-2-hydroxy-2,5-dlhydro-as-triazinof,2-a7isoqulno-

léine et de 5 ml d'acétonitrlle est additionnée de 0,29 g

d'acide éthanesulfonique à 40'C, puis la solution est agi-

tée pendant une heure puis refroidie. Les cristaux précipi-

tés sont filtrés et lavés à l'éther. On obtient ainsi 0,4 g

du composé désiré, rendement 46 %, p.f.: 75 - 78'C.

n20 La matière de départ est préparée de la façon suivante:

1,0 g (0,003 mole) de tosylate de 1,2-diamino-

isoquinoléinium est additionné de 3 ml d'une solution d'hy-

droxyde de sodium à 5 % et la suspension formée est agitée à 25'C pendant 30 minutes. Une solution est formée pendant une période transitoire mais ensuite un produit solide pré-

cipite et il est filtré. On obtient ainsi 0,39 g de 2-

amino-isocarbostyrylimine, rendement 81 %, p.f.: 79 -

81'C. 0,8 g (0,005 mole) du produit ainsi obtenu est mélangé avec 20 ml de méthanol, puis additionné de 0,5 mole

de diacétyle à la température ambiante. Le mélange réac-

tionnel est agité pendant une heure, le produit précipité est filtré et séché sous vide. On obtient ainsi 0,7 g de

2,3-diméthyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-as-triazino- 3,2-

a7isoquinoléine, rendement 62 %, p.f.: 69 - 71'C.

EXEMPLE 2

Ethanesulfonate de 2-morpholino-as-triazino-

2-a7isoquinoléinium Une solution de 10 g (0,027 mole) de la matière de départ décrite dans le paragraphe c) de cet Exemple (perchlorate) et de 170 ml d'acétate d'éthyle est mélangée à chaud avec une solution de 15 g d'éthanesulfonate de tétrabutylammonium dans de l'acétate d'éthyle, puis le

mélange réactionnel est refroidi. Le produit blanc préci-

pité est'filtré. On obtient ainsi 8,2 g du composé désiré, rendement 80 %, p.f.: 186 - 187 C. La matière de départ est préparée de la façon suivante (à partir de la 2-amino-isocarbostyrylimine): a) As-triazino[3,2ajisoquinoléine-2(5H)-one

15,9 g (0,1 mole) de 2-amino-isocarbostyryl-

imine sont traités avec 12,4 g (0,12 mole) de glyoxylate

d'éthyle dans 100 ml de méthanol à la température ambiante.

Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace, le produit précipité est filtré. On obtient ainsi 16,5 g du

composé désiré, rendement 84 % p.f.: 226'C.

b) Perchlorate de 2-méthoxy-as-triazino[3,2-aJ-

isoquinoléinium

Un mélange de 19,7 g (0,1 mole) du produit pré-

paré selon le paragraphe a) et de 150 ml de sulfate de diméthyle est chauffé à 120 - 130'C pendant 4 heures sous agitation. Le sulfate de diméthyle est ensuite chassé par distillation sous vide et le résidu est additionné de 100

ml d'eau et de 20 ml d'acide perchlorique à 70 %. Le pro-

duit cristallin précipité est filtré et lavé à l'eau. On obtient ainsi 26, 4 g du composé désiré avec un rendement de

%, p.f.: 198 - 199'C.

c) Perchlorate de 2-morpholino-as-triazino-

ú3,2-ajisoquinoléinium 13,3 g (0,043 mole) du produit préparé selon le paragraphe b) sont dissous dans 70 ml d'acétonitrile puis

additionnés de 7,8 ml de morpholine sous refroidissement.

Le mélange réactionnel est refroidi avec de l'eau glacée et le produit précipité est filtré. On obtient ainsi 15,5 g du

composé désiré, rendement 94 %, p.f.: 253 - 254 C.

EXEMP.LE

Ethanesulfonate de 2-(2-hydroxyéthylamino)-as- triazino[3,2a7isoquinoléinium

8,7 g (0,038 mole) de 2-(2-hydroxyéthylimino)-

2,5-dihydro-as-triazinoL3,2-ajisoquinoléine sont traités avec 3,13 g d'acide éthanesulfonique dans 60 ml d'acétonitrile. Après une période d'une demi-heure, le

mélange réactionnel est refroidi, le produit blanc préci-

pité est filtré. On obtient ainsi 8,4 g du composé désiré

avec un rendement de 62 %, p.f.: 162 - 163 C.

Les composés suivants sont préparés selon une méthode analogue:

Ethanesulfonate de 2-(2-hydroxyéthylamino)-3-

méthyl-as-triazino[3,2-a7isoquinoléinium, rendement 80 %, p.f.: 180 181 C;

Ethanesulfonate de 2-(2-hydroxyéthylamino)-3-

phényl-as-triazinoD3,2-aisoquinoléinium, rendement 82 %, p.f;: 161 - 162 C. La matière de départ est préparée de la façon suivante:

13,3 g (0,45 mole) de perchlorate de 2-méthoxy-

as-triazinoL,2-a7isoquinoléinium sont dissous dans 70 ml d'acétonitrile et traités avec 5,32 g d'éthanolamine sous

refroidissement pendant 2 heures. Le produit jaune préci-

pité est filtré. On obtient ainsi 8,7 g de 2-(2-hydroxyé-

thylimino)-2,5-dihydro-as-triazino(3,2-aJisoquinoléine,

rendement 85 %, p.f.: 185 - 186'C.

Les composés suivants sont préparés selon une méthode analogue:

2-(2-hydroxyéthylimino-3-méthyl-2,5-dihydro-as-

triazinoD,2-a7isoquinoléine, rendement 90 %, p.f.: 143 -

144-C;

2-(2-hydroxyéthylimino)-3-phényl-2,5-dihydro-

as-triazino3,2-aJisoquinoléine, rendement 85 %, p.f.: 141

- 142'C.

EXEMPLE

Ethanesulfonate de 2-amino-as-triazinoL,2-a2- isoquinoléinium

Une solution de 5,8 g (0,03 mole) de 2-imino-

2,5-dihydro-as-triazinoL3,2-a7isoquinoléine et de 40 ml

d'acétonitrile est mélangée avec 2,44 g d'acide éthanesul-

D fonique. Le mélange réactionnel est agité pendant une demi-

heure puis refroidi. Le précipité est filtré et recristal-

lisé à partir d'acétonitrile. On obtient ainsi 7,2 g du

composé désiré, rendement 78 %, p.f.: 216 - 217 C.

Les composés suivants sont préparés selon une méthode analogue:

Ethanesulfonate de 2-amino-3-méthyl-as-tria-

zino-J3,2-a7isoquinoléinium, rendement 80 %, p.f.: 221 -

222 C;

Ethanesulfonate de 2-amino-3-phényl-as-tria-

0 zino-L3,2-alisoquinoléinium, rendement 85 %, p.f.: 214 -

215 C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante:

Une solution de 13,3 g (0,045 mole) de perchlo-

rate de 2-méthoxy-as-triazinof,2-a3isoquinoléinium et de ml d'acétonitrile est traitée avec 4,4 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 % à froid pendant 2 heures. Le produit jaune précipité est filtré. On recueille ainsi 5,8g de 2-imino-2,5-dihydro-as-triazinoL,2a7iso-quinoléine,

3 rendement 67 %, p.f.: 120 - 121'C.

Les composés suivants sont préparés selon une méthode analogue:

2-imino-3-méthyl-2,5-dihydro-as-triazinoC3,2-

aJ-isoquinoléine, rendement 76 %, p.f.: 168 - 169 C; 2-imino-3-phényl-2,5dihydro-as-triazino[3,2-

aJ- isoquinoléine, rendement 72 %, p.f.: 166 - 167'C.

EXMPLE-5

Ethanesulfonate de 2-(3-diméthylaminopropyl-

amino)-3-méthyl-as-triazino[,2-aJisoquinoléinium On procède selon la méthode de l'Exemple 3 sauf

que l'on utilise comme matière de départ la 2-(3-diméthyl-

aminopropylimino)-3-méthyl-2,5-dihydro-as-triazinoL3,2-a]-

isoquinoléine, rendement 69 %, p.f.: 136 - 137'C.

EXFM'E-.6

Ethanesulfonate de 2-(3-diméthylaminopropyl-

amino)-3-phényl-as-triazinoL3,2-a7isoquinoléinium On procède selon la méthode de l'Exemple 3,

sauf que l'on utilise comme matière de départ la 2-(3-dimé-

thylaminopropylimino)-3-phényl-2,5-dihydro-as-triazino-

L3,2-ajisoquinoléine, rendement 75 %, p.f.: 194 - 195C.

- XEéLE..2.

Ethanesulfonate de 2-benzylamino-3-méthyl-as-

triazinof3,2-aJ-isoquinoléinium On procède selon la méthode de l'Exemple 3,

sauf que l'on utilise comme matière de départ la 2-benzyli-

mino-3-méthyl-2,5-dihydro-as-triazinoc3,2-alisoquinoléine,

rendement 85 %, p.f.: 145 - 146 C.

EXEMPLE.8

Ethanesulfonate de 2-benzylamino-3-phényl-as-

triazino/3,2-aJisoquinoléinium On procède selon la méthode de l'Exemple 3,

sauf que l'on utilise comme matière de départ la 2-benzyli-

mino-3-phényl-2,5-dihydro-as-triazinoL3,2-a]isoquinoléine,

rendement 22 %, p.f.: 123 - 124 C.

EXE1MPLE 9

> Ethanesulfonate de 3-méthyl-2(1H)-oxo-as-tri-

azino[3,2-ajisoquinoléinium-5-ium

8,2 g (0,04 mole) de 3-méthyl-as-triazino/3,2-

a/isoquinoléine-2(5H)-one sont traités avec 4,4 g (0,04

mole) d'acide éthanesulfonique dans 50 ml d'acétonitrile.

La précipitation du produit cristallin est augmentée par l'addition d'éther. On obtient ainsi 11,6 g du composé

désiré, rendement 90 %, p.f.: 131 - 132'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante: Une solution de 15,0 g (0,094 mole) de 1-amino- isocarbostyrylimine et de 100 ml de méthanol est traitée avec 12,4 ml (0,11 mole) de pyruvate d'éthyle. Le mélange réactionnel est refroidi sur un bain de glace, le produit

précipité est filtré et lavé avec de l'acétonitrile froid.

On obtient ainsi 8,8 g de 3-méthyl-as-triazino/3,2-a/iso-

quinoléine-2-(5H)-one, rendement 44 %, p.f.: 206 - 208'C.

EXEMFLE.IQ

Hexafluorophosphate de 2-méthoxy-3-méthyl-as-

triazinor3,2-ajisoquinoléinium

Une solution de 0,21 g (0,001 mole) de 3-

méthyl-as-triazino[3,2-aIisoquinoléine-2(5H)-one et de 5 ml de dichlorométhane anhydre est mélangée avec 0,21 g d'hexanofluorophosphate de triméthyloxonium, puis le mélange réactionnel est agité à la température ambiante jusqu'à la formation d'une solution. Le mélange est agité pendant la nuit, le produit cristallin est filtré. On obtient ainsi 0,35 g du composé désiré, rendement 94 %,

p.f.: 190 - 191 C.

EXEMPLE 11

3-Phényl-as-triazinoL3,2-a_7isoquinoléinium-2-

(5H)-one

Une solution de 9,0 g (0,057 mole) de 2-amino-

isocarbostyrylimine et de 80 ml de méthanol est additionnée de 12,1 g (0, 068 mole) d'ester éthylique d'acide phényle glyoxylique, le mélange réactionnel est agité, puis refroidi dans un bain de glace et le produit précipité est

filtré. On obtient ainsi 11,2 g du composé désiré, rende-

ment 72 %, p.f.: 240 - 241'C.

EXEMPLE 2

Tétrafluoroborate de 2,3-diphényl-as-triazi-

noD,2-&7isoquinoléinium Un mélange de 0,4 g (0,0012 mole) de tosylate de 1,2-diamino-isoquinoléinium, de 0,27 g (0,0013 mole) de

dibenzoyle et de 5 ml d'acide sulfurique concentré est agi-

té pendant trois heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace et additionné d'acide fluoroborique. Le produit précipité est filtré. On obtient ainsi 0,36 g du

composé désiré, rendement 72 %, p.f.: 266 - 267'C.

EXEMPIL&1.3

Perchlorate de 2,3-diméthyl-as-triazinoi3,2-

a7isoquinoléinium

7,7 g (0,048 mole) de 2-amino-isocarbostyryli-

mine sont dissous dans 190 ml de dichlorométhane, puis 5,37 mi (0,0623 mole) de diacétyle sont ajoutés sous un fort refroidissement. Le produit précipité est filtré, mis en i5 suspension dans l'acétonitrile puis additionné de 7 ml d'acide perchlorhique à 70 %. Le produit est précipité par addition d'éther. On obtient ainsi 9,18 g du composé

désiré, rendement 61 %, p.f.: 211 - 212'C.

UXEMPLE_1.4

Sulfate acide de 2,3-diméthyl-as-triazino-(3,2-

a&7isoquinoléinium

9,5 g (0,033 mole) de perchlorate de 2,3-dimé-

thyl-as-triazinoú3,2-a]isoquinoléinium sont soumis à un échange d'anions dans de l'acétonitrile à la température

ambiante avec 26 g de sulfate acide de tétrabutylammonium.

On obtient ainsi 9,1 g du composé désiré, rendement 96,5 %,

p.f.: 190'C (décomposition).

Le composé suivant est préparé selon une méthode analogue:

Bromure de 3-phényl-as-triazinoL3,2-

ajisoquinoléinium, rendement 66 %, p.f.: 235'C.

EXEMPLLE

Ethanesulfonate de 2-hydroxy-3-(p-chlorophé-

nyl)-1,2-dihydro-as-triazino.L3,2-47isoquinoléinium

11,6 g (0,0374 mole) de 2-hydroxy-3-(p-chloro-

phényl)-2,5-dihydro-as-triazinoL3,2-4]isoquinoléine sont convertis en éthanesulfonate selon une méthode analogue à

celle de l'Exemple 1. Rendement 90 %, p.f.: 129 - 130 C.

La matière de départ est préparée selon une méthode analogue à celle qui est décrite dans l'Exemple 1 avec de la 2-amino-isocarbostyrylimine et de l'aclde p-

chlorophényle glyoxylique, rendement 70 %, p.f.: 70 -

71'C.

EXEMPLEJ1

Ethanesulfonate de 2-hydroxy-1,2-dihydro-as-

triazinoD,2-7isoquinoléinium On procède selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 1 en utilisant comme matière de départ 4,2 g

(0,021 mole) de 2-hydroxy-2,5-dihydro-as-triazinoÉ3,2-

a7isoquinoléine. On obtient ainsi 5,8 g du composé désiré,

rendement 95 %, p.f.: 144 - 145'C.

EXEMPLE 17

Ethanesulfonate de 2,4-diméthyl-3(4H)-oxo-as-

triazinoE2,3-a7isoquinoléine-11-ium Une solution de 10 g (0,03 mole) de perchlorate

2 de 2,4-diméthyl-3(4H)-oxo-as-triazino/2,3-a7quinoléine-11-

ium et de 20 ml d'acétonitrile est traitée avec une solu-

tion de 16 g d'éthanesulfonate de tétrabutylammonium formé avec de l'acétate d'éthyle. Ainsi, on obtient 7,2 g du composé désiré sous forme de cristaux blancs, rendement 71

%, p.f.: 156 - 157"C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante:

Une suspension de 8,7 g (0,041 mole) de 2-

méthyl-as-triazino[2,3-ajquinoléine-3(11H)-one et d'acé-

tonitrile est additionnée de 30 ml de sulfate de diméthyle.

* Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 5 heures, le solvant est évaporé, le résidu est dilué avec de l'eau et 9 ml d'acide perchlorique à 70 % sont ajoutés. On obtient, sous forme de cristaux blancs, 10,2g de

perchlorate de 2,4-diméthyl-3(4H)-oxo-as-triazino[3,2-

7quinoléine-11-ium, rendement 76 %, p.f.: 190 - 192'C.

2S

EXEM1ELJú.I8

Ethanesulfonate de 2-phényl-4-méthyl-3(4H)-oxo-

as-triazino[2,3-ajquinoléine-11-ium On procède selon une méthode analogue à celle qui est décrite dans l'Exemple 17, sauf que l'on utilise

comme matière de départ la 2-phényl-as-triazino[,3-

a7quinoléine-3(11H)-one. Le composé désiré est obtenu avec

un rendement de 83 %, p.f.: 204 - 205'C.

Le fluoroborate de 2-phényl-4-méthyl-3(4H)-oxo-

iO as-triazino[2,3-a7quinoléine-11-ium utilisé comme matière de départ est obtenu avec un rendement de 72 %, p.f.: 298

- 299cC.

XEMPELE.19

Ethanesulfonate de as-triazino[2,3-a7-quinoléi-

nium ,6 g (0,027 mole) de as-triazinoL2,3-a]-quino- léine sont traités avec 2,23 ml d'acide éthanesulfonique dans l'acétonitrile. Le composé désiré est précipité par addition d'éther à la solution jaune formée. Rendement 7,6 g (95 %), p.f.: 135 - 136 C. La matière de départ est préparée de la façon suivante: ,4 g (0,034 mole) de 1-aminocarbostyrylimine sont agités avec 6,3 ml (0,037 mole) de glyoxale à 30 %. On

obtient alors sous forme de cristaux blancs, 5,6 g de as-

triazinof2,3-a7quinoléine, rendement 81 %, p.f.: 113 -

114'C.

EXEMPLE_20

Ethanesulfonate de 2-méthyl-as-triazino[2,3-ai-

quinoléinium

Une solution de 6,5 g (0,0306 mole) de 2-

méthyl-3-hydroxy-3,11-dihydro-as-triazinor2,3-a7quinoléine dans l'acétonitrile est additionnée de 2,51 ml d'acide éthanesulfonique. La réaction achevée, de l'éther est

ajouté et la solution est refroidie dans un bain de glace.

On obtient ainsi 5 g du composé désiré cristallin, rende-

ment 54 %, p.f.: 145 - 146'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante: Une solution de 8 g (0,05 mole) de 1-amino-car- bostyrylimine dans de l'acétonitrile est traitée avec une solution aqueuse à 40 % de 9,4 ml (0,058 mole) de méthyle

glyoxal. Après repos de la solution, il précipite des cris-

taux blancs qui sont filtrés. Le mélange réactionnel est laissé reposer et refroidi avec un bain de glace. On

obtient sous forme de cristaux blancs 6,5 g de 2-méthyl-3-

hydroxy-3,11-dihydro-as-triazinoL2,3-a7quinoléine, rende-

ment 61 %, p.f.: 152 - 153'C (décomposition).

EXEMWLE._Zl

Ethanesulfonate de méthyl-3(4H)-oxo-as-trla-

zino/2,3-a7quinoléine-11-ium

Une solution de 1,05 g (0,005 mole) de 2-

méthyl-as-triazino/,3-a7quinoléine-3(11H)-one et de 5 ml

d'acétonitrile est additionnée de 0,5 ml d'acide éthanesul-

fonique. Des cristaux blancs précipitent à partir de la solution formée. On obtient ainsi 1,4 g du composé désiré,

rendement 86 %, p.f. 171 - 172'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante: 3,18 g (0,002 mole) de 1-amino-carbostyrylimine sont dissous dans 20 ml d'acétonitrile, puis additionnés goutte-à-goutte de 2,6 ml (0,0024 mole) de pyruvate d'éthyle sous agitation. Un épais précipité se forme. Le

mélange réactionnel est laissé reposer pendant une demi-

heure, puis refroidi avec un bain de glace et filtré. On

obtient ainsi 2,22 g de 2-méthyl-as-triazinoL2,3-

a7quinoléine-3(11H)-one, rendement 53 %, p.f.: 242 -

244'C.

EXEMPLE22

Autre procédé pour la préparation de la matière

de départ du composé de l'Exemple 17.

0,21 g (0,001 mole) de 2-méthyl-as-tria-

zinoE2,3-ajquinoléine-3(11H)-one est dissous dans 6 ml d'acétonitrile, puis additionné goutte-à-goutte de 1,0 ml d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant une heure. La solution jaune formée est chauffée à ébullition pendant une durée supplémentaire de trois heures. La précipitation des cristaux commence. On

obtient ainsi 0,3 g d'iodure de 2,4-diméthyl-3(4H)-oxo-as-

triazino/2,3-a/quinoléine-11-ium, rendement 86 %, p.f.:

248 - 249'C.

EXEMPLIE2.3

Perchlorate de 2-phényl-as-triazinol2,3-aJ-qui-

noléinium

2,0 g (0,00126 mole) de 1-amino-carbostyryli-

mine sont dissous dans 50 ml d'acétonitrile puis 1,9 g (0,00126 mole) de phényle glyoxal monohydraté est ajouté

sous agitation. Un précipité se forme puis le mélange réac-

tionnel est agité pendant 20 heures et additionné de 1 ml d'acide perchlorique à 70 %. Le précipité entre en solution puis se reforme par addition d'éther. On obtient ainsi 2,5

g du composé désiré, rendement 57 %, p.f.: 247 - 248 C.

EXEMPLE_24

Ethanesulfonate de 2-méthyl-3-(2-hydroxyéthyla-

mino)-as-triazino[:,3-aJquinoléinium

6,5 g (0,0025 mole) de 2-méthyl-3-(2-hydroxy-

éthylimino)-3,11-dihydro-as-triazinoE2,3-a7quinoléine sont

mis en suspension dans 50 ml d'acétonitrile, puis addition-

nés de 2,1 ml d'acide éthanesulfonique. Le composé désiré

précipite bientôt sous la forme de cristaux blancs, rende-

ment 7,2 g (79 %), p.f.: 184 - 185'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante:

Une suspension de 10 g (0,0028 mole) de per-

chlorate de 2-méthyl-3-(2-hydroxyéthylamino)-as-tria-

zinoj2,3-a7quinoléinium et de 20 ml d'éthanol est addition-

née de 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 %.

Les cristaux jaunes précipités sont filtrés et recristal-

lisés à partir de diméthylformamide. On obtient ainsi 6,9 g

de 2-méthyl-3-(2-hydroxyéthylimino)-3,11-dihydro-as-tria-

zinoLC,3-aquinoléine, rendement 96 %, p.f.: 211 - 212 C.

EXEMPLE_25

Ethanesulfonate de 3-(2-hydroxyéthylamino)-2-

phényl-as-triazinoL,3-aquinoléinium

Une solution de 7,0 g (0,0022 mole) de 3-(2-

hydroxyéthylimino)-2-phényl-3,11-dihydro-as-triazino-[2,3-

a7quinoléine et d'acétonitrile est additionnée de 1,8 ml d'acide éthanesulfonique. Le composé désiré est précipité sous la forme de cristaux blancs, rendement 7,8 g (83 %),

p.f.: 181 - 182'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante:

Une suspension de 10,4 g (0,0025 mole) de per-

chlorate de 3-(2-hydroxyéthylamino)-2-phényl-as-triazino-

ú2,3-ajquinoléinium et de 40 ml d'éthanol est additionnée de 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 %. Le 2 produit se transforme en solution, puis les cristaux jaunes

précipitent. On obtient ainsi 7,2 g de 3-(2-

hydroxyéthylimino)-2-phényl-3,11-dihydro-as-triazinoú-2,3-

ajquinoléine, rendement 91 %, p.f.: 172 - 174-C.

EXWEPLE._2 6

Ethanesulfonate de 3(4H)-oxo-as-triazino-/2,3-

aJquinoléine-11-ium

Une suspension de 4,5 g (0,0023 mole) de as-

triazino-(2,3-ajquinoléine-3(11H)-one et d'acétonitrile est

additionnée goutte-à-goutte de 1,88 ml d'acide éthanesulfo-

nique et des cristaux blancs précipitent à partir de la

solution. On obtient ainsi 6,7 g du composé désiré, rende-

ment 95 %, p.f.: 180 - 181'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante: 15,9 g (0,01 mole) de 1-amino-carbostyrylimine sont dissous dans 100 ml d'acétonitrile, puis 12,4 g (0,012 mole) de glyoxylate d'éthyle sont ajoutés goutte-à- goutte; un précipité blanc se forme. Le mélange réactionnel est refroidi sur un bain de glace pendant une heure, puis le

précipité est filtré. On obtient ainsi 12,6 g de as-tria-

zinoú2,3-aJquinoléine-3(11H)-one, rendement 65 %, p.f.:

191 - 192'C.

EXEMMPPLE27

Ethanesulfonate de 2-phényl-3(4H)-oxo-as-tria-

zinoL2,3-ç7quinoléine-11-ium

Un mélange de 9,5 g (0,035 mole) de 2-phényl-

as-triazinoj2,3-a7quinoléine-3(11H)-one et de 50 ml d'éthanol est additionné sous agitation de 2,9 ml d'acide éthanesulfonique. Le produit désiré précipite à partir de la solution par addition d'éther. On obtient ainsi 11,2 g

du composé désiré, rendement 84 %, p.f.: 145 - 146-C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante: 9,0 g (0,0057 mole) de 1-amino-carbostyrylimine sont mis en suspension dans 80 ml d'acétonitrile, puis additionnés goutte-à-goutte de 12,1 g (0,00581 mole) d'ester éthylique d'acide glyoxylique sous agitation. Un précipité apparaît après une dissolution temporaire. Le

mélange est refroidi sur un bain de glace pendant une demi-

heure. Le produit précipité est filtré. On obtient ainsi 9,6 g de 2phényl-as-triazino(',3-a]quinoléine-3(11H)-one,

rendement 60 %, p.f.: 232 - 233'C.

EXEMPLE _.8

Sulfate acide de 2,3-diméthyl-as-triazino-L2,3-

ajquinoléinium

Une solution de 5,0 g (0,0061 mole) de perchlo-

rate de 2,3-diméthyl-as-triazino/2,3-Tquinoléinium dans l'acétonitrile est mélangée à une solution de 13,7 g (0,04 mole) de sulfate acide de tétrabutylammonium et de 40 ml d'acétonitrile; il apparaît un précipité blanc. Le mélange

réactionnel est agité pendant une heure et demie. Le pro-

dult précipité est filtré. On obtient ainsi 3,0 g du

composé désiré, rendement 60 %, p.f.: 166 - 167'C.

EXEPLE29

Perchlorate de 2,3-diméthyl-as-triazinoL2,3-

ajquinoléinium

Une solution de 10,0 g (0,0628 mole) de 1-

amino-carbostyrylimine dans l'acétonitrile est additionnée

de 7 ml (0,0806 mole) de diacétyle sous agitation. Il appa-

raît un précipité blanc jaunâtre. Le mélange réactionnel D est agité pendant une demi-heure, puis additionné de 8 ml

d'acide perchlorique à 70 %. Le produit désiré est préci-

pité par addition d'éther, rendement 11,1 g, 57 %, p.f.:

210 - 211'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante:

1,0 g (0,0029 mole) de tosylate de 1,2-diamino-

quinoléinium est mélangé avec 5 ml d'une solution

d'hydroxyde de sodium à 5 %. Un produit cristallin précl-

pite à partir de la solution formée de façon temporaire. On v obtient ainsi 0,4 g de 1-amino-carbostyrylimine, rendement

%, p.f.: 78 - 79 C.

EXEMPLE_3Q

Perchlorate de 3-morpholino-as-triazinoL,3-

ajquinoléinium

523 Une suspension de 3,3 g (0,01 mole) de perchlo-

rate de 3-méthylthîo-as-triazino[,3-a7quinoléinium formée avec de l'acétonitrile est additionnée goutte-à-goutte de 1,8 ml de morpholine. La solution est agitée pendant une heure. Les cristaux précipités sont filtrés. On obtient ainsi 2,8 g du composé désiré, rendement 79 %, p.f.: 207

- 208'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante:

a) Une suspension de 10,0 g (0,05 mole) d'as-

triazino(,3-.7quinoléine-3(11H)-one dans de la pyridine est additionnée de 14 g de pentasulfure phosphoreux. Le mélange réactionnel est agité à 60'C pendant une heure,

puis versé dans de l'eau. Les cristaux précipités sont fil-

trés. On obtient ainsi 8,3 g de as-triazino_2,3-

a7quinoléine-3(11H)-thione, rendement 78 %, p.f.: 261 -

262 C.

b) 7,5 g (0,035 mole) de as-triazinoY2,3-

ajquinoléine-3(11H)-thione sont mis en suspension dans 70 ml d'acétonitrile puis additionnés goutte-à-goutte de 7 ml de sulfate de diméthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 12 heures puis évaporé. Le résidu est dissous dans 40 ml d'eau et additionné de 7,5 ml d'acide

chlorhydrique à 70 %. On obtient ainsi 10,9 g de perchlor-

rate de 3-méthylthio-as-trlazinoL2,3-equinoléinlum, rende-

ment 95 %, p.f.: 244 - 245'C.

XEMPLE 31

Ethanesulfonate de 3-morpholino-as-tria-

zino22,3-ajquinoléinium

1,7 g (0,05 mole) de perchlorate de 3-morpho-

lino-as-triazino/2,3-a/quinoléinium est mélangé avec de l'acétonitrlle, puis additionné d'une solution de 2 g d'éthanesulfonate de tétrabutylammonium dans de l'acétate d'éthyle. La précipitation de cristaux commence bientôt à partir de la solution. On obtient ainsi 1,4 g du composé

désiré, rendement 75 %, p.f.: 191 - 193 C.

_EXEMPLE. 32

Ethanesulfonate de 3-(2-hydroxyéthylamino)-as-

triazino[2, 3-7quinoléinium

Une suspension de 5,7 g (0,024 mole) de 3-(2-

hydroxyéthylimino)-3,11-dihydro-as-triazino-2,3-equino-

_o léine formée avec de l'acétonitrile est additionnée de 2,0 g d'acide éthanesulfonique. On obtient 7,2 g du composé

désiré sous forme de cristaux blancs. rendement 86 %, p.f.

: 155 - 156'C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante:

a) 9,8 g (0,03 mole) de perchlorate de 3-

méthyl-thio-as-triazinoD,3-a7qulnoléinium sont mis en sus-

pension dans de l'acétonitrile puis additionnés goutte-à-

goutte de 3,6 ml d'éthylamine. La précipitation de cristaux commence bientôt à partir de la solution. Le mélange réac- tionnel est agité pendant une heure, puis additionné d'acétate d'éthyle et le mélange est filtré. On obtient

ainsi 8,8 g de perchlorate de 3-(2-hydroxyéthylamino)-as-

triazino[2,3-a7quinoléinium, rendement 83 %, p.f.: 173 -

174oC. b) 8,6 g (0,025 mole) du produit préparé selon le paragraphe a) sont mélangés avec de l'éthanol, puis additionnés de 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à %. On obtient ainsi sous forme de produit cristallin

:+ jaune 5,7 g de 3-(2-hydroxyéthylimino)-3,11-dihydro-as-

triazinoE2,3-aquinoléine, rendement 95 %, p.f.: 115 -

116 C.

EXEMP.LE.3.3

Ethanesulfonate de 3-amino-as-triazino2,3-

ajquinoléinium

1 g (0,005 mole) de 3-imino-3,11-dihydro-as-

triazino[2,3-ajquinoléine est mélangé avec 10 ml

d'acétonitrile puis additionné de 0,8 ml d'acide éthanesul-

fonlque. L'addition d'acétate d'éthyle fait précipiter le

produit désiré, Rendement 1,2 g (82 %), p.f.: 249 - 250 C.

La matière de départ est préparée de la façon suivante:

a) 3,3 g (0,01 mole) de perchlorate de 3-

méthyl-thio-as-triazinoj2,3-agquinoléinium sont mélangés so avec 1 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium concentré dans de l'acétonitrile. La solution formée est agitée à la température ambiante pendant une heure à la suite de laquelle un produit précipite. On obtient ainsi 2,4 g de

perchlorate de 3-amino-as-triazinoL2,3-aJquinoléinium, ren-

dement 81 %, p.f. 257 - 258'C.

b) 1,5 g (0,005 mole) du produit préparé selon le paragraphe précédent est dissous dans 20 ml d'éthanol puis additionné de 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium & 10 %. Le précipité cristallin est filtré. On obtient ainsi 0,8 g de 3-imino-3,11-dihydro-as-tria-

zinoú2,3-a7quinoléine, rendement 81 %, p.f. 106 - 107-C.

EXEMLE... 34

Ethanesulfonate de 2-lorpholino-3-méthyl-as-

triazino(3,2-aisoqulnoléinium

l1 Le composé désiré est préparé à partir du per- chlorate de 2-morpholino-3-méthyl-as-triazino[3,2-

a7isoquinoléinlum selon une méthode analogue à celle qui

est décrite dans l'Exemple 2, rendement 75 %, p.f.: 156 -

157 C.

iXEMPLE..35

Perchlorate de 2-morpholino-3-phényl-as-tria-

zinoL3,2-a7isoquinoléinium Le composé désiré est préparé selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 2c à partir de perchlorate de

2-méthoxy-3-phényl-as-triazinoL3,2-eisoquinoléinium, ren-

dement 65 %, p.f.: 277 - 278'C.

EXEMPLE 3.....3

Ethanesulfonate de 2-(2-hydroxyéthylamino)-3-

méthyl-as-triazinoL3,2-a7isoquinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 3-

méthyl-2-(2-hydroxyéthylimino)-2,5-dihydro-as-triazinoL3,2-

ajisoquinoléinium selon une méthode analogue à celle de

l'Exemple 3, rendement, 80 %; p.f.: 179 - 180'C.

EXEMEL_3.7

Ethanesulfonate de 2-(2-hydroxyéthylamino)-3-

phényl-as-triazinoI3,2-aisoquinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

(2-hydroxyéthylimino)-3-phényl-2,5-dihydro-as-triazino-

LD,2-a7isoquinoléine selon une méthode analogue à celle de

l'Exemple 3, Rendement, 76 %, p.f.: 214 - 215'C.

EXEMPLE $8

Ethanesulfonate de 2-amlno-3-méthyl-as-trla-

zino-f3,2-a7isoquinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

imino-3-méthyl-2,5-dihydro-as-triazino/3,2-a7isoqulnoléine

selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 4, rende-

ment 82 %, p.f.: 222 - 223 C.

EXEMPLE_.39

Ethanesulfonate de 2-amlno-3-phényl-as-

" triazino-L,2-aeisoquinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

imino-3-phényl-2,5-dihydro-as-triazino3,2-a7isoquinoléine

selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 3, rende-

ment 87 %, p. f.: 214 - 215 C.

E.XEMPLE.40

Ethanesulfonate de 2-benzylamino-3-méthyl-as-

triazinor3,2-a_7isoquinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

benzylimino-3-méthyl-2,5-dihydro-as-triazino/3,2-a7-

- isoquinoléine selon une méthode analogue à celle de

* l'Exemple 3, rendement 90 %, p.f.: 145 - 146'C.

EXEMPLE_.6

Perchlorate de 2-méthyl-3-méthylthio-as-tria-

zino-L2,3-a7quinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

méthyl-as-triazino[2,3-a7quinoléine-3(11H)-thione selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 30b, rendement 94 %,

p.f.: 219 - 220 C.

EXEMPLE_..4.2

o Perchlorate de 2-phényl-3-méthylthio-as-tria-

zino-L2,3-a7quinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

phényl-as-triazinoZ2,3-equinoléine-3(11H)-thione selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 30b, rendement 90 %,

t p.f.: 251 - 252 C.

EXEXMPLEAS

Perchlorate de 2-méthyl-3-morpholino-as-tria-

zinoL2,3-ajquinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de per-

chlorate de 2-méthyl-3-méthylthio-as-triazinoL2,3- a7quinoléinium selon une méthode analogue à celle de

l'Exemple 30, rendement 91 %, P;f.: 238 - 239'C.

EXEMPLE..A4

Perchlorate de 2-phényl-3-morpholino-as-tria-

0 zino 2,3-a7quinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de per-

chlorate de 2-phényl-3-méthylthlo-as-triazlnoL,3-

ajquinoléinlum selon une méthode analogue à celle de

l'Exemple 30, rRendement 84 %, p.f.: 285 - 286'C.

EXEMPLE. 45

Perchlorate de 2-méthyl-3-(3-diméthylamino-pro-

pylamino)-as-triazinoL,3-47quinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

méthyl-3-(3-diméthylaminopropylamino)-as-triazinoA,3-a]-

: quinoléine selon une méthode analogue à celle de l'Exemple

6, rendement 87 %, p.f.: 183 - 184 C.

EXEMP..LE._4.6

Perchlorate de 2-phényl-3-(3-diméthylamino-pro-

pylamino)-as-triazinoL,3-aquinoléinium

-5 Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

phényl-3-(3-diméthylaminopropylamino)-as-triazinoL2,3-a-

quinoléine selon une méthode analogue à celle de l'Exemple

6, rendement 82%, p.f.: 172 - 173 C.

XEMPLFL. A.7

0 Perchlorate de 2-méthyl-3-benzylamino-as-tria-

zinoL2,3-a7quinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

méthyl-3-benzylimino-as-triazino/2,3-e7quinoléine selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 3, rendement 79 %, p.f.: 241 - 242 C.

EXEMPLE 48

Perchlorate de 2-phényl-3-benzylamino-as-tria-

zinoD2,3-a.quinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 2-

phényl-3-benzylimino-as-triazinoL,3-47quinoléine selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 3, rendement 84 %,

p.f.: 179 - 180 C.

EXEMPLE 49

Perchlorate de 3-amino-2-méthyl-as-triazino-

lO 12,3-ajquinoléine

Le composé désiré est préparé à partir de la 3-

imino-2-méthyl-3,5-dlhydro-as-triazinoL2,3-ajquinoléine

selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 4, rende-

ment 82 %.

EXEMPLEm50

Perchlorate de 3-amino-2-phényl-as-triazino-

ú2,3-a]quinoléinium

Le composé désiré est préparé à partir de la 3-

imino-2-phényl-3,5-dihydro-as-triazinoL2,3-a7quinoléine selon une méthode analogue à celle de l'Exemple 4,

rendement 92 %.

EXEMPLE.51

Perchlorate de 2-méthoxy-as-triazinoj3,2-aj-

isoquinoléinium

2.3 Une suspension de 19,7 g (0,1 mole) d'as-tria-

zino.0,2-_7isoquinoléine-2(5H)-one et de 150 ml de sulfate de diméthyle est agitée à 120 - 130 C pendant 4 heures,

puis le sulfate de diméthyle est chassé par distillation.

Le résidu est mélangé avec de l'eau et additionné de 20 ml d'acide perchlorique à 70 %. Les cristaux précipités sont

filtrés. On obtient ainsi 26,4 g du composé désiré, rende-

ment 89 %, p.f.: 198 - 199'C.

VREEND ICATIO.N

1.- Composés de formule générale I

R, R4

R22R ZA i- et leurs isomères (dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Cl-4 ou aralcoyle; et R2 représente un groupe hydroxy; ou Ri et R2 forment ensemble une liaison de valence;

R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Ca-4.

alcoxy en C -4, phényle, amino, alcoylthio ou un groupe de

formule -NR7Ra dans laquelle R7 et Re peuvent être iden-

tiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène,

un groupe alcoyle en C1-4, phényl-alcoyle en CI-4, hydroxy-

alcoyle en C1-4 ou dl-alcoyle(en Cl-4)-aminoalcoyle en C1-4

ou ils forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rat-

tachés un noyau hétérocyclique à 6 chaînons qui peut éven-

tuellement contenir un autre atome d'azote, d'oxygène ou de soufre; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo (=0) ou thioxo (=S); R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en CI-4 ou phényle qui peut éventuellement porter un ou deux Z., substituants halogène ou nltro; Z est un groupe de formule (a) ou (b) J f J ^L:( et

A- représente un anion.

2.- Composés suivant la revendication 1, carac-

térisés en ce que Z est un groupe de formule (a).

3.- Composés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Aest un anion éthanesulfonate,

chlorure ou perchlorate.

4.- Composés suivants de formule générale I suivant la revendication, 1 caractérisés en ce qu'il s'agit de

chlorure de 2,3-diphényl-as-triazlnoL3,2-

aJlsoqulnoléininum;

éthanesulfonate de 2-hydroxy-2-méthyl-1,2-dlhy-

dro-as-triazino-3,2-ajisoquinolé1nium;

éthanesulfonate de 2-amino-3-phényl-as-tria-

zino-L3,2-&Jlsoquinoléinlum;

éthanesulfonate de 2-méthyl-3(4H)-oxo-as-trla-

zinoL2,3-aJquinolélne-ll-ium;

éthanesulfonate de 2-phényl-3(4H)-oxo-as-trla-

zino/2,3-a7lsoquinoléine-ll-ium;

éthanesulfonate de 2-morpholino-as-trlazino-

L3,2-alisoquinoléinlum. 5.- Procédé pour la préparation des composés de formule générale I Rj's RR4 -. Z,_.J Ae et de leurs isomères, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C -4 ou aralcoyle; et R2 représente un groupe hydroxy; ou Ri et R2 forment ensemble une liaison de valence; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en CI-4, alcoxy en CI-4, phényle, amino, alcoylthio ou un groupe de

formule -NR7R8 dans laquelle R7 et Rs peuvent être iden-

tiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en CI-4, phényl-alcoyle en CI-4, hydroxy- alcoyle en CI-4 ou dialcoyle(en CI-4)-aminoalcoyle en Ci-4

ou ils forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rat-

tachés un noyau hétérocyclique à 6 chaînons qui peut éven-

tuellement contenir un autre atome d'azote, d'oxygène ou de 0 soufre; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo (=0) ou thioxo (=S); R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en CI-4 ou phényle qui peut éventuellement porter un ou deux !5 substltuants halogène ou nitro; Z est un groupe de formule (a) ou (b) et A- représente un anion, caractérisé en ce qu'il comprend:

a) pour la préparation de composés hétéroaroma-

tiques de formule générale Ia R3 R1 la dans laquelle R3, R4, Z et A- sont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de formule générale IV

4 IV

dans laquelle R2 est un groupe hydroxy et R3, R4 et Z sont tels que définis plus haut avec un acide de o10 formule générale VIII

H A (VIII)

dans laquelle A- est tel que défini plus haut et si cela est nécessaire, avec un agent déshydratant; ou

b) pour la préparation de composés hétéroaro-

matiques de formule générale Ib R4 I dans laquelle R4, R7, Rs, Z et Asont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de formule générale XII $ rJ dans laquelle Alk représente un groupe alcoyle en Ca-4, Y est -O- ou -S- et R4, Z et A- sont tels que définis plus haut avec une amine de formule générale IX

RN

/ NH (IX)

Ra dans laquelle R7 et Ra sont tels que définis plus haut; ou

c) pour la préparation des composés non-aroma-

tiques de formule générale Ic 1sN wR4_ dans laquelle Ri, R4, Z et A- sont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de formule V o0 iL. (L il R4 dans laquelle R4 et Z sont tels que définis plus haut avec un agent alcoylant ou aralcoylant; et, si cela est désiré, le remplacement dans un

composé de formule générale I ainsi obtenu d'un anion A-

par un autre anion A-; et/ou si cela est désiré, la séparation d'un

S5 composé de formule générale I ainsi obtenu en ses isomères.

6.- Procédé suivant la variante a) de la reven-

dication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un com-

posé de formule générale IV avec un aclde fort de formule

générale VIII.

7.- Procédé suivant la variante a) de la reven- dication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un

composé ce formule générale IV avec un acide faible de for-

mule générale VIII et que l'on traite le composé hydroxy de formule Générale VII alnsl obtenu HO,e :c HX dans laquelle R3, R4, Z et A- sont tels que

définis plus haut avec un agent déshydratant.

8.- Compositions pharmaceutiques comprenant comme composant actif au moins l'un des composés de formule générale I dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Z et A- sont tels

que définis dans la revendication i ou un isomère de ceux-

ci.

9.- Procédé pour la préparation de composi-

tions pharmaceutiques suivant la revendication 8, caracté-

risé en ce que l'on mélange un composé de formule générale I ou un isomère de celui-ci avec des supports pharmaceu-

tiques solides ou liquides inertes convenables.

10.- Utllisation des composés de formule géné-

rale I dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Z et A- sont tels que définis dans la revendication i ou d'un isomère de ceux-ci pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant un effet anesthésique local, un effet antidépresseur, un effet tranquillisant/sédatif et un effet relaxant les

muscles lisses.