DE1595879A1

DE1595879A1 - In Zweistellung substituierte 3-Aryl-4-oxo-3,4-dihydrochinazoline,ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE1595879A1
Application number: DE19651595879
Authority: DE
Inventors: Marcel Pesson
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Current assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Priority date: 1964-06-03
Filing date: 1965-06-02
Publication date: 1970-03-12
Also published as: US3525748A; GB1038729A; FR1506265A; FR4721M

Description

DR-ING. TH. MEYER DR. FUES DiPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH

P 15 95 879.9 ■ Köln, den 6. Oktober 1969

Ke/Re

Laboratoire Roger Bellon, 159 Avenue du Roule, Neuilly S/Seine (Seine), Prankreich

In Zweistellung substituierte 3~Aryl-4-oxo-J^^-dihydrochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft in Zweistellung substituierte 3-Aryl-4-oxo-3,ⁱl—dihydro chinazoline der Formel

in der R Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, ein niedriger Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatomj

R. Wasserstoff oder ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R₂ ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein niedriger Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein CycIoalkylrest oder in der die Gruppe

\ ein Hydrazinrest oder ein stickstoffhaltiger 2*' ■

Hetero cyc lüß ist, vorzugsweise "ein Pyrrol idyl, Piperazinyl

oder Morpholylrest oder deren Substitutionsprodukte und Homologe.

Als typische Beispiele für diese Verbindungsklasse sind folgende Verbindungen zu nennen;

2-Kthylamino-3-phenyl-4-oxo-3j4-dihydrochinazolin, 2-Dimethylamino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochlnazolin, 2-Diäthyla!nino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin, 2-Propylanlino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin, 2-IsoprQpylamino-3-phenyl-4-.oxo~3, 4-dihydrochinazolin, 2-Butylamino-3-phenyl-4-c ;o-3*4-dihydrochinazolin, 2-Cyclohexylamino-3-P^nenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin, 2-(ß-Hydroxy-äthylamino-3~phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin,

2_rHydrazino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin, 2-(N-Pyrroiidyl)-3~phenyl-4-oxo~3#4-dihydrochinazolin, 2-(N-Piperidyl) ^-phenyl^-oxo^,4-dihydrochinazolin, 2- (4' -Methyl-piperazinyl-1') -3-piienyl-4-oxo-3# 4-dihydrochinazolin,

2-/""4^I-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-lJ7~3-P^nenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin,

2-(N-Morpholyl)-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin, 2-Methylarnino-3-o-tolyl-4-oxo-3i 4-dihydrochinazolin, 2-Kthylamino-3-o~tolyl=4~ox0-3ii 4-dihydrochinazolin,

25 2-(4ⁱ-Methyl-piperazinyl-l^t)~3-o-tolyl-4-oxo-3,4-dihydro-

ehinäzolin ■■■"". ,

2-_<i/~4^l - (ß-Hydroxyäthyl) -piperazinyl-l27-3-o-tolyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin,
2-Methylamino-3"ⁱP^<-chlorphenyl-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin,

2-Äthylamino-3-p-chlorphenyl~4-oxo-3,4-dihydrochinazolin, 2-(4 »-Methyl-piperazinyl-1')-3-p~chlorphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinaso1in*

2-^/"4³ - (ß -Hydroxy äthyl) »piperazinyl-l27-3-P-^clllorphenyl-4-oxo-3;4-dihydrochinazolin.

BAD ORiGiNAL

Die in Zweistellung substituierten 3-Aryl-4-oxo-3,4-dihydro chinazoline 'der genannten Formel 1, besonders die Verbindungen, in denen R einen Methylsubstituenten in Orthosteilung und

einen niedrigen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sind als Sedativa und Hypnotica interessant.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von in Zweistellung" substituierten 3-Aryl-4-oxo-3*4-dihydrochinazolinen der Formel

(1)

in der die Substituenten R, R,'und R_g die Obengenannte Bedeutung besitzen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die entsprechenden 2-ChJLor-3-aryl-4-oxo-3,4-dihydrochinazoline der Formel

(2)

in der R einen der eben definierten Reste darstellt mit einen Amin. der Formel S¹*

009811/1536

in der R., R₀ und 1 2

-N

die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert.

Die Kondensationsreaktion läuft nach folgender Gleichung ab:

(2)

(1) + HCl

Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem eine Mischung aus dem Chlorderivat und dem Amin im Überschuß (mindestens 2 Moleküle Amin je Molekül des Chlorderivats) in einem neutralen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 8o° und l4o°C, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, unter Rückfluß erhitzt wird. Wenn der Siedepunkt des eingesetzten Amines unterhalb von 100 C liegt, kann man die Reaktion im Autoklaven durchführen. Die Reaktionsprodukte werden auf übliche Welse durch Extraktion mittels einer wäßr rigen Mineralsäurelösung und anschließendes Alkalisieren mit einer mineralischen Base, vorzugsweise Ammoniak, gewonnen, Es kommt vor, daß wenig lösliche Hydrochloride gewisser Basen während der Extraktion mit Chlorwasserstoff säure ausfallen. In solchen Fällen gewinnt man sie durch Filtration und stellt daraus die freien Basen durch Alkalisieren der wäßrigen Suspensionen der Chlorhydrate her. Die basischen Verbindungen (1) sind im allgemeinen leicht rekristallisierbare feste Stoffe. In organischer Lösung ergeben sie meist gut kristallisierte Salze, die manchmal, vor allem im Fall tertiärer Amine, in wäßriger

BAD

Lösung leicht hydroIysierbar sind.

Wenn das verwendete Amin Hydrazin ist, wobei ein 2-Hydrazino-J-aryl^-oxo-Ji^-dihydrochinazolin erhalten wird, kann die Reaktion bei Normaltemperatur in alkoholischer Lösung durchgeführt werden.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-3-aryl-4-o:xx>0,4-dihyd:roohinazo-

linen der Formel

' R

(2)

in der R Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellt, die als Ausgangsverbindungen für die Kondensationsreaktion dienen, die zu Verbindungen der Formel 1 führt.

Dieses Verfahren besteht aus der Reaktion eines entsprechenden 2-Mercapto-3-aryl-4-oxo *-3_}4-dihydroohinazolins mit Sulfurylchlorid oder Schwefelchlorid nach der folgenden Gleichung:

+ SO₂ + 3 + HCl

O) (2)

in der R die obengenannte Bedeutung besitzt. Die Reaktion 2ö wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in - . Chloroform, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die,Ausbeute an dem ,Chlorderivat 2 kann 65

bis 70 % erreichen.

Das Chloratom in den Verbindungen der Formel 2 ist sehr beweglich und reagiert leicht mit nukleophilen Agenzien. Dadurch können neue Chinazolinderivate erhalten werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele verdeutlicht;

Beispiel I 2-Chlor-3-phenyl-4-oxo-3>,4-dihydro chlnazol in

a) In einem mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und einem Rückflußkühler versehenen Zweihalskolben wird eine Suspension von 6*0 g 2-Mercapto-^-pfcenyl-^-oxo-3> 4-dihydrochinazolin in 40Ö ml wasserfreiem Chloroform kräftig gerührt. Durch den Tropftrichter läßt man in etwa 30 Minuten }2g Sulfurylchlorid zufließen. Während dieser Zugabe geht das Ausgangsprodukt unter Gelbfärbung in Lösung, dann beobachtet man gegen Ende der Zugabe eine Ausfällung, Die Mischung wird unter Rühren bis zum Ende der Chlorwasserstoff entwicklung unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Rühren in 400 ml Wasser gegossen. Das gesamte Gemisch wird mit einer Glasfritte fii-' triert, um einen Niederschlag von Schwefel zu entfernen. Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, das Lösungsmittel

25 verdampft und der Rückstand aus 6o ml Tetrachlorkohlenstoff unter Behandlung mit Tierkohle umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 42 g (68,2 %) des Produktes mit dem Schmelzpunkt von 135° bis lj56°C, der durch Mi-

00061 1/IS de ^: 8&D ORIGINAL

schung rait einer Standardprobe von 2-Chlor-3-phenyl-4-oxo-3*4-dihydrö'chinazolln nicht erniedrigt wird. Die IR-Spektren (in Kaliumbromid) sind identisch. Zur Analyse wird das Produkt aus Cyclohexan umkristallisiert.

5 Analyse: C^ H₉ Cl N₂ O (256,5)

Berechnet % : C = 65,50 H= 3,53 N = 10,91 Cl = 13*81 Gefunden % ί C = 65,15 H » 3*64 N = 10,78 Cl = 13,6o

b) In einem mit mechanischem Rührer und Tropftrichter versehenen 250 ml-Kolben wird eine Suspension von 5 g 2-M^ercapto-3-phenyl-4-oxo-3*¹l--dihydrochinazolin in 50 ml Chloroform kräftig gerührt, und der Mischung innerhalb von 10 Minuten durch den Tropftrichter eine Lösung von 2,7 g Schwefelchlorid in 10 ml wasserfreiem Chloroform zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie im vorhergehenden Versuch isoliert.

Ausbeute 1,8 g. Fp.% 13^⁰C.

Beispiel II 2-Chlor-3-o-tolyl-4-oxo-3,ⁱ<--dihydrochinazolln

Dieses Produkt wird unter den Bedingungen des Beispiels I (a) durch Einwirkung einer Lösung von Sulfurylchlorid (10,8 g) in Chloroform (20 ml) auf eine Suspension von ^-Mercapto-J-o-'tolyl-^-oxo^i^-dihydrochinazolin in ChIoroform (150 ml) erhalten. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation aus Isopropylather gereinigt. Ausbeute'

ÖÖ9811/1S3 6 BADORiGlNAL

13,1 g (6o,6 #). Fp. ϊ 134⁰C. . Analyse: G₁₅ H₁₁ Cl N_g O (270,7)

Berechnet # j C = 66,54 H = 4,09 N Gefunden % j C = 66,56 H = 4,25 N

10,34 Cl 10,15 Cl

, Beispiel III 2~Chlor-3»p-chlorphenyl-4-oxo-3/4-dihyarochinazolin

Dieses Produkt (Fp.ί l6l°C) wird, wie vorstehend beschrie ben, ausgehend von 2-Mercapto-3-p-chlorphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin, erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Cyclohexan.

Analyse? C₁^ Hg Cl₂ N₂ 0 (291,1)

Berechnet % ι C= 57,?6 H = 2,77 N Gefunden $, : C= 57,92 H = 2,90 N =

9,62 9,54

Beispiel IV
a) 2-(N-Morpholyl)~^-phenyl-4~oxo-3,4-dihydrochinazolln

Eine Lösung von 2-Chlor-3-phenyl-4-oxo-^,4"-clihydrochinazo1in (10,2 g) und von Morpholin (Tg) in 100 ml Benzol wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 100 ml 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Lösung wird durch Rühren mit Tierkohle entfärbt, filtriert und anschließend durch"Zugabe einer ,konzentrierten Ammoniaklösung alkalisiert. Die ausgefällte Base wird abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen,

009811/1536

8ADORIGiNAL

im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Pp.: 168⁰C.

Analyse; C₁ Berechnet Gefunden

C = 70,3* H = 5,58 N = 13,67 C = 70,78 H = 5,64 N= 13,97

Diese Base ergibt in alkalischer Lösung leicht hydrolysierbare Salze. Das vorstehend beschriebene Verfahren gestattete es* andere Verbindungen der allgemeinen Formel (1) "herstellen, die nachstehend genannt werden:

b) 2(N-Piperidyl)-3-Phenyl-4~oxo-3_J 4-dihydroohinazolin

-O

R= H

Umkristallisiert aus Cyclohexane Fp»? 154°C.

Analyse: C₁₉ H₁₉ N₅ O (305,37)

Berechnet # ί C = 7*,73 H « 6,27 N = 13*76 . Gefunden # : C = 74,83 H= 6,35 N= 13,80

o) 2 (N*-Pyrrolidyl) -»3-Phenyl-4-oxO'-3_J4-dihydrochinazolin

R=H

' BAD ORIGINAL

Analyse: C₁₈ Η_χγ Ν, Ο (291,34)

Berechnet % ζ C = 74,20 H = 5,88 N= 14,42 Gefunden % : C = 74,06 H = 5,60 N = l4,48

d) 2(4^>»Methyl"piperazinyl-l' )-»3-phenyl-4~oxo-»3,4-dihydro· chinazolin

R=H

η ir

Umkristallisiert aus einer Mischung von Benzo1-Cyclohexan. Fp.: 191⁰C.

Analyse: C^ H₂₀ N₄ 0 (520,38)

Berechnet % j C = 71*22 H = 6,29 N = 17,49 Gefunden ^jC= 70,90 H = 6,l4 N = 17,64

Diese Base bildet ein Maleat (Fp = I69⁰ bis 170°C), das in Wasser löslich und aus Alkohol umkristallisierbar ist.

• ^e) 2-/~4'(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-1^f7-^~phenyl-4-k ¹^ oxo-3;4-»dihydrochinazolin "

» = - NJi - CHg - CH₂ OH R= H

Umkristallisiert aus einem Benzol-Cyclohexangemisch. Pp = 147⁰C.

. i

Analyse: C₂₀ H₃₂ N₄ O₂ (350,4)

Berechnet # : C = 68,55 H = 6,33 N = 15,99 . Gefunden % \ G = 68,72 H = 6,43 N = 16,16

Oxalat (Pp = 219°C) (umkristallisiert aus Alkohol)

000811/1536

f) 2-(ß-Hydroxy-äthylamino ) -3-phenyl -4-oxo -3, 4-dihydro chinazolin

R₁ = H, R₂ = -CH₂-CH₂-OH R=H
Umkristallisiert aus Benzol. Fp = l4o°C.

^ C₁₆H₁₅N₅O₂ (281,5)

Berechnet % ι Q = 68,31 H = 5*38 N = l4,94 Gefunden % : C - 68,— H = 5,6o N = 15,03

Das Hydrochlorid schmilzt bei etwa 215°C (Zersetzung) und ist wasserlöslich.

10 g) 2-Butylamino ^-phenyl-^-oxo-3,4-dihydro chinazo1in

R₁ = H, R₂ = -(CH₂)^-CH₅ R=H
, Umkristallisiert aus Äthanol. Fp = 150°C.

Analyse: C₁₈H₁₉N₅O (293,36)

Berechnet % ι C =73,69 H = 6,53 N = 14,33 Gefunden ^sC= 73,83 H = 6,64 N = l4,32

h) 2-Cyclohexylamino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin .

-ο

R₁ = H .·.. HpM > R=H

Umkristallisiert aus Cyelohexan. Fp = 133°C.

Analyse; ^C2o^H2l^N3^O

Berechnet # : C = 75,21 H = 6,63 N = 13,l6

Gefunden % : C = 75>09 H= 6,68 N = 13,21

BAD ORIQIMAL

009811/1536

i) 2-/"4 *(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-1^f7-3-o-tolyl-4-OXO-3j4-dihydrochinazolin

\ = -N- N - CH₂-CH₂-OH, R = CH, in

Ortho-Steilung '

Umkristallisiert aus einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch. Pp = 137°C.

Analyse: C₂,H₂₄N₄O₂ (364,4)

Berechnet % : C = 69,21 H = 6,64 N = 15*38 Gefunden % t G = 68,90 H = 6,58 N = 15*29

Maleat, Fp = 165⁰C (umkristallisiert aus Äthanol)

10 S) 2-(4^! -Methyl-piperazinyl-1') -3-0^0^1-4-0X0-3,4-dihydrochinazolin

-CH₅ R = CH, in Ortho-Stellung

Umkristallisiert aus Cyclohexan. Pp = 125°C

Analyse; C₂

Berechnet % : C= .71*83 H= 6,63 N= 16,76 Gefunden % ι C = 71*8γ H = 6,72 N = l6,9Q

Maleat, Fp = 184 C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol). "

k). 2-4 * -Methyl-piperazinyl-1') ^-p-ohlorphenyl^-oxo-. 3> 4-dihydrochinazolin

C * ⁼ \ / " ^CH3' ^{R = C1 in Para}-^Stellung

N₁ J ^—' _

009811/1536 bädqrigmäl

Umkristallisiert aus Cyclohexan. Fp = 169⁰C,

Analyse: C₁₉H₁₉Cl N₄O (354,5)

Berechnet % ι -C =64,31 H = 5,39 N = 15,79 Cl - 9,99 Gefunden % % C = 64,60 H ?= 5,54 N = 15,84 Cl = 10,06

Maleat, Pp = etwa 2o8°C (Zersetzung), umkristallisiert aus

Methanol.

1) 2-/"4'(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-1^r7-3^P-ohlorphenyl-4-oxo-3 » 4-dihydroohinazolin

" ^NV 1 ⁼ "^N\ f " ^CH2~^CH2"^0H H = Cl in Para-Stei-

lung
10 Umkristallisiert aus Cyclohexan. Fp = 167⁰C.

(384,5)

Berechnet % : C = 62,42 H= 5,49 N = 14,56 Gefunden % % C = 62,88 H = 5,6l N == l4,6o

Maleat, Fp= etwa 169⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Alkohol).

Beispiel V,

a) 2-Methylamino-.3~phenyl-4~oxo -3, 4~dihydrochinazolin R₁ = CH, Rg = H R=H

10 g 2-Chlor-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihyärochinazolin und eine 2Q Lösung von Methylamin (10 g) in Toluol (80 ml) werden 6 Stunden im Autoklaven auf 130⁰C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung in Toluol mit Wasser gewaschen und dann mit 2,5 n-Chlorwasserstofflösung extrahiert, Die saure * Lösung wird mit Ammoniak alkaliseh gemacht. Der Niedersehlag wird abzentrlfugiert* mit Wasser gewaschen, ge-

00 9011/1S36 . :—.

■■■■.. - .' ■ 8AD ORIGINAL

... 14 -

trocknet und aus einer Mischung von Benzol-Cyclohexan umkristallisiert. Fp = l6o°C.

Analyse: C₁₅H₁₃N₃O (251,3)

Berechnet # ί C = 71*69 H = 5,21 N= 16,72 Gefunden % % C = 71,68 H = 5,17 N = 16,84

Diese Base ergibt ein Hydrochlorid Fp = 244°C (Zersetzung)

Die Derivate der folgenden sekundären Amine werden erhalten, wenn man das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt.

b) 2-Äthylamino-3~Phenyl-4-»oxo-3,4-dihydrochinazolin

R_ ρ D TJ-.TJ Ό II

■j^ - OgHr, XIp —ti Ii — Π

Umkristallisiert aus Cyclohexan. Fp = 120⁰C.

Analyse % C

Berechnet % % C = 72,43 H= 5,70 N = 15,84 Gefunden # s C = 72,50 H= 5,68 N= 15,82

I Maleat Fp = 139°C (Zersetzung), umkristallisiert aus Äthyl· acetat.

Das Hydrochlorid ist wenig wasserlöslich.

c) 2-Dirnethylamino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydro chinazo1in

du n_n — n_o — - Oil-2 η — π .

Umkristallisiert aus Cyclohexan. Fp = 132⁰C.
Analyse: C₁₆H₁₅N₃O (265,3) '

Berechnet ^fC = 72,43 H = 5,70 N = 15,84 Gefunden % % C · 72,39 H = 5,62 N= 15,78

ORlGt_NAL

009811/1536

d)

R=H

Umkristallisiert aus Cyclohexan. Fp = ll4°C.

Analyse:. C₁₈H₁₉N₅O (295*56)

Berechnet #: C =73*69 H = 6,53 N= l4,33 Gefunden % : C = 73*4O H =6,60 N = l4,12

e) 2*Propylamino-5-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin \

R₁ = H, R₂ = -(CH₂)₂ CH₃ R=H

UTOkristallisiert aus Cyclohexan. Fp = 127⁰C. " -

Analyse j C₁₇H₁₇N₃O (279*3)

Berechnet % : C = 73*09 H = 6,13 N= 15*O4 Gefunden % ι C = 73*07 H = 6,30 N= 15,θ6

Hydroohlorid, Fp = etwa 170⁰C (Zersetzung) wenig wasserlöslich. *

15 f) 2-Isopropylamino-3-phenyl-ⁱf..oxo-3,4-dihydrochinazolin

■;.-.;. ^CH₃

* : R-j = -CH^ Rp — H R — H

. -Umkristallisiert aus Cyclohexan. Fp = 119°C.

Analyse t C₁₇H₁₇N₃O (279*3)

Berechnet ^ ; C = 73*09 H = 6,1> N = 15*O4 Gefunden % χ C = 72,83 H = 6,30 N= 14,98

Hydrochlorid, Fp *= etwa l62°C (Zersetzung)

BAD ORlGlNÄt-

009811/1536

ε) 2-Kthylamino-3-o-tolyl-4-oxo-3,4-dlhydrochinazQlln R₁ = C₂H₅ R₂ = H R= CH, in Ortho-Stellung Umkristallisiert aus Cyclohexan« Fp = 106°C.

Analyses C₁₇H₁₇N₅O (279,5)

Berechnet #■ : q = 73*09 H = 6,.13 N = 15,θ4 Gefunden % s C = 73,l8 H = 6,23 N= 15,22

w Hydrochlorid, Fp = etwa 270⁰C (Zersetzung) wenig wasserlöslich. ₍

h) 2-1*^1^^111^0-5-0^0^1-4-0X0-3,4-dlhydrochlnazolln R₁ = -CH, R₂ = H R= CH, in Ortho-Stellung Umkristallisiert aus Cyclohexan. Fp = 159°C.

Analyse; C₁₆H₁₅N₅O (265,3)

Berechnet % % C = 72,43 H = 5,70 N = 15,84 Gefunden % % c = 72,56 H = 5,79 N - 15,82

15 Hydrochlorid, Fp = etwa 26o°C (Zersetzung), wenig wasserlöslich.

1) 2-Methylamino-3-P·-chlorphenyl-4-oxo-3,4-dlhydrochina-. zolin

R₁ = -CH, R₂ = H R = Cl in Para-Steilung

20 Umkristallisiert aus einer Mischung von Cyclohexan-Benzol.. = 193°C.

Analyse: C₁₅H₁₂Cl N,0 (285,7)

Berechnet ^rC= 63,05 H = 4,23 N = l4,7O Cl = 12,4o

Gefunden % : C = 63,38 H = 4,28 N = 14,70 Cl = 12,47

*25 Hydrochlorid wenig wasserlöslich. /— _w __

009811/1536 , ^Bä0

j) 2-Äthylamino-3-P-^Ghlorphenyl-4-oxo-3^ 4-dihydrochinazolin

^Rl ^{β C}2^H5 -^R2 ^{= H} R = Cl in Para-Stellung

Umkristallisiert aus einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch. Fp =

Analyse; C₁₆H₁₄Cl N₃O (299,5)

Berechnet % t C = 64,11 H= 4,70 N= l4,O2 Cl = 11, Gefunden % i C = 63,85 H = 4,74 N = l4,04 Cl = 11,70 '

HydroChlorid wenig löslich.

10 Beispiel VI

2-Hydrazino-3-phenyl~4-oxor3,4-dihydrochinazolin

Eine Lösung von 2-Chlor-3-phenyl-4-oxo-5,4-dihydrochinazolin (7,5 g) in Alkohol (150ml) wird kräftig gerührt.Man fügt J g Hydrazinhydrat hinzu. Nach einigen Minuten fällt das Reaktionsprodukt aus, Nachdem eine Stunde bei normaler Temperatur gerührt worden ist, wird der Feststoff abzentrifuglert und aus wäßrigem 80 $igem Dimethylformamid umkristallisiert. Fp = etwa 210°C (Zersetzung).

' Analyse* C₁^H₁₂N₂₁O (252,3)

20 Berechnet % % C= 66,65 H= 4,79 N= 22,21

Gefunden % χ C - 67,— H = 4,94 N = 21,95 -

Mit Benzaldehyd bildet dieses Produkt ein>Hydrazon. Fp = 220⁰C (Alkohol).

BAD ORIGINAL

00981171S36

- 18 -

Beispiel VII

2-Chlor-3-o-chlorphenyl-4-oxo-3,4-dihydroGhinazolin

Dieses Produkt wird nach Beispiel I (a) durch Einwirkung von Sulfurylchlorid, gelöst in Chloroform, auf 2-Mercapto· 5TO~chlorphenyl-4-oxo<-3_i4.»dihydrochinazolin hergestellt. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff gereinigt. Pp = l43°C, Ausbeute 62 %>,

= 9,62

Analyse: C, j	%	5Cl₂I	ST₂O (291	A)	2	,77	N =
Berechnet	%	ϊ C	= 57,76	H —	2	,98	N =
Gefunden		:. C	= 57,56
		Beispiel	VIII

2-Chlor-3-p-äthoxyphenyl'"4~oxo-3,4'-dihydrochinazolin

OC₂H₅

Dieses Produkt wird nach Beispiel I (a) durch Einwirkung von Sulfurylchlorid auf 2~Mercapto-3-p-äthoxyphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin erhalten* Das Rohprodukt der Reaktion wird durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff gereinigt. Pp = 190⁰C, Ausbeute 79 #. ■

009811/1536

Analyse; C₁₆H₁^Cl N₂O₂ (300,7)

Berechnet #: C = 64,05 H = 4,56 N = 9,54 Gefunden % : C = 63,57 H = 4,4o N = 9,20

Beispiel IX

Durch Einwirkung der entsprechenden Amine auf die Chlorderivate der Beispiele VII und VIII unter den in Beispiel IV beschriebenen Bedingungen konnten die folgenden Verbindungen hergestellt werden: ■

a) 2-(4'-Methyl-piperazinyI-1^f)-5-Q-chlorphenyl-4-oxo-5,4-dihydrochinazolin

. CH₃ R₃ = -Cl R₄ = H

N^J,

Fp = 169⁰C (umkristallisiert aus Benzol)

Analyse:« C₁₉H₁₉Cl N₄O (554,5)

Berechnet ^jC= 64,51 H = 5,59 N = 15,79 Cl = 9,99 Gefunden % : C =64,70 H= 5,46 N = 15,62 Cl = 10,10

Das Maleat schmilzt gegen 155°C (Zersetzung).

^b) 2-(ß-Hydroxy)-äthylamino-5-P-äthoxyphenyl·-4-oxo-5,4-1 dihydrochinazolin .

R₁ = - H R₂ = -NH - CH₂ - CH₂OH R, = -H R₂^ = -Oe₃H₅ , Fp = 150⁰C (umkristallisiert aus Toluol)

Analyse; C₁₈H₁₉N₅O^ (525)

Berechnet % ι C - 66,44 H = 5,89 N = 12,92 Gefunden % : C= 66,74 H= 6,00 N = 15,02

BAD ORJGINAt

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- 20 -

c) 2"(4^t-Methyl-piperazinyl-l^t)~3"p-äthoxyphenyl-4~o3co-3,4-dihydro ohinazo1in '

"^H

Pp - 144°C (umkris*tallisiert aus Toluol)

Analyse: C₂₁H₃₄N₄O₂ (364,4) Berechnet % : G = 69,21 H = 6,64 N= 15,38 Gefunden % \ C = 68,85 H = 6,54 N= 15,49

Das Maleat schmilzt gegen l8o°C (Zersetzung).

Beispiel X

Durch Verwendung geeigneter primärer Amine wurden, entsprechend den experimentellen Voraussetzungen des Beispiels V, ausgehend von den Chlor derivaten der Beispiele VII und VIII, folgende; Aminochinazoline erhalten:

a) 2-Äthylamino-3-o-chlorphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochina-' zolin

R₁ = H R₂ -■ -C₂H₅ R, = Gl R₄ = -H

Fp= 133⁰C (umkristallisiert aus Toluol).

Analyse: C₁₆H₁₄Cl N,0 (299,5) Berechnet ^ : C = 64,11 H = 4,70 N = l4,02 Cl = 11,83 Gefunden % : G= 64,21 H= 4,68 N = l4,12 Cl - 11,93

Das Maleat schmilzt bei 155°C (Zersetzung).

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'f. · -■ 21 - ■ " ■

b) 2-Methylamino-3-o-ohlorphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin

R-.= H Rg = —CH-2 R-, = Cl Rh = —H Fp = 203°C (Toluol) '

■:- 5 Analyse: C₁₅H₁₂Cl N₅O (285,7)

Berechnet # : C = 63,05 H = 4,23 N * l4,7O Cl = 12,4θ Gefunden % ι C = 62,8l H = 4,24 N = 14,76 Cl = 12,44

Das Maleat schmilzt bei l47°C (Zersetzung).

c) 2-Sthylamino-3-p-äthoxyphenyl-4-oxo-3>4-dihydro-10 Ghinazolin

Pp = 129°C (umkristallisiert aus Toluol)

Analyse: C₁₆H₁₉N₅O₂ (309,36) Berechnet # : C = 69,88 H =. 6,19 N= 13,58 Gefunden % : C = 70,05 H= 6,32 N = 13,56

d) 2-Methylamino-3-p-äthoxyphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin

R-i = —Η Rp = —CH-z R-z ~ H Rh — —OCpHc

Pp = 154°C (Toluol) ..-·.-.

Analyse: C₁₇H₁₇N₅O₂ (295,3) Berechnet % : C = 69,13 H = 5,8θ N = l4,23 Gefunden % t Q = 69,08 H= 5,72 N> 14,15

Die sedativen und hypnotischen Aktivitäten der Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch die nachstehend 25 beschriebenen pharmakologischen Tests aufgezeigt:

009811/1538 "*

..".■■■ · · BAD ORIGiNAL

Die Toxizität (DL 50) der Produkte wurde an Mäusen nach der üblichen Verfahrensweise auf intraperitonealem und oralem Weg bestimmt und nach der Probitmethode berechnet.

Ein Vergleichsversuch der Toxizität wurde mit Ratten vorgenommen.

Die hypnotische Aktivität der Produkte wurde bei Mäusen auf intraperitonealem und oralem Weg und auch bei Ratten auf oralem Weg geprüft.

Die wirksamen Dosen (DH 50) sind zusammen mit den DL 50- ■ Werten in den folgenden Tabellen aufgeführt.

Die Qualität des Schlafes und alle beobachteten Symptome sind in diesen Tabellen festgehalten. Zum Vergleich wurden in die Tabellen die gebräuchlichen Schlafmittel "Mecloqualones" und"Hyptor" aufgenommen.

Die Versuche an Mäusen haben gezeigt, daß die hypnotische Aktivität sich besonders bei den Verbindungen findet, die in der Zweistellung einen Methylamino- oder Äthylaminorest, in Dreistellung einen Phenylrest, der in Ortho-Stellung durch Methyl oder Chlor oder in Para-Stellung durch

20 Chlor substituiert ist, besitzen*

Die Versuche mit Ratten haben gezeigt, daß die wirksamsten Produkte die Verbindungen sind, die in Zweistellung einen Methylamino- oder Äthylaminorest, in Dreistellung einen Orthotolylrest besitzen. " ;

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!Tabelle I - Versuche mit Mäusen

	DL 50 I; P.	: Toxizität	Symptome bei toxischen Do sen	DH 50 I. P.	■Aktivität .v ■ ' >/'o^;,' ■■;..' ' V'.'¹.	Symptome bei nicht toxischen Dosen	Jfttte	... 1
Produkt räch Beispiel	ms/kg	DL 50 P.O.		70	DH 50 P.O.		DH	5X
Nr.	550-400	mg/kg ^:	Asphyxie	50		Erregung nach der In jektion; Schlaf mit Er schlaffung der Muskeln; Speichelfluß	IP,	Sd. ,.
	550	1.1Q0	Asphyxie	85	l4o-l6O	Ruhiger Schlaf nach einer Erregungsperiode	5 bis 6	EO
Vh	350	>1.500 «	Konvulsionen Asphyxie	70	l40	Guter Schlaf	10	7 bis 8 ,
Vg	500	>1.500	Konvulsionen Asphyxie	l4o	3ΟΟ-35Ο	Guter Schlaf	4	10
	6oo	>1.500	Konvulsionen Asphyxie	180	Ί25	Erregung, dann Schlaf mit Katatonie beim Er wachen	7	5
Xa	600-650	>i.5oo	Tod durch Asphy xie	50 80 •	800	Schlaf mit Spasmen Konvulsionen-Katatonie		12
. Vi	350-400 300-550	1.200-1.400	Zittern Tränenfluß Asphyxie		600	Unruhe, dann S chlaf	3,5
Va		850 750			120 125		8 4	2
Hyptor L EG			7 6

•	Anzahl der Tiere Je Gruppe	Tabelle	II - Versuche	40	mit Ratten	Symptome bei hypnotischen Index •Dosen DH 50 50
Produkt nach Beispiel	5	Geschlecht	DL 50 DH 50 P.O.	l6o	Symptome bei toxischen Dosen	Ruhiger Schlaf 45 Min. bis 1 Stunde - Speichel fluß - lange Dauer bis 4,5 zur Erholung - Latenz zeit 50 Minuten
Hy ρ tor	VJI	weiblich	i8o	80	Asphyxie	Ruhiger Schlaf 1 Std. Latenzzeit 12 Min. ^! 2
Meoloqualone ο	5	weiblich	350		Asphyxie	-Vorhypnotische Periode: etwa 15 Minuten; Spasmen; , Paralyse der rückwärtigen Körpejöhälfte; Katatonie. !£ -Hypnotische Periode: etwa , 1 Stunde ruhig aber die Relaxation der Muskeln tritt nicht unmittelbar ein.
co Vg —* co σ>	5	weiblich	6502		bei DH 100 8 -Vorhypnose: Bewegungsstö rung* Zittern; Latenzzeit 10 Min. bis 2 Stunden. -Hypnose: Muskelstarre und leichte Spasmen, dann Er schlaffung; sehr unterschied liche Dauer: 5 Min. - 6 Min.
Ii S ι **r J***	männlich

cn co cn co

Tabelle II (Fortsetzung)

«ο CD

tn ω

Produkt nach Beispiel	Anzahl der Tiere je Gruppe	Geschlecht	DL 50 DH 50 P.O.	I8o	Symptome bei toxischen Dosen	Symptome bei hypnoti schen Dosen DH 50	Index 50
Hyptor Vh	..5 .	männlich	500			DH 50: gute Hypnose Latenzzeit; 2 bis 15 Min., Schlaf: 15 Min. bis 2 Std. 15 Min*	2,7
Vh	5	weiblich		225		Gute Hypnose; Muskeler schlaffung; Latenzzeit; 3 bis 25 Min. Schlaf: 45 Min.* bis 4 Std.	2,7
Xa	VJI	weiblich	6oo		Sehr lange Latenzzeit; Hypnose mit Spasmen	2,6

Ar

D O

cn

co

Cn OD

CO

Pharmakologisohe Untersuchung von Produkten gemäß der Erfindung und Handelsprodukten

Diese Untersuchung soll nachweisen, daß die Produkte gemäß der Erfindung eine viel geringere Toxizität haben als die Handelsprodukte und hinsichtlich der hypnotischen Aktivität schnell wirken, einen Schlaf von kurzer Dauer herbeiführen und schnelle Erholung gestatten, ohne Erregungserscheinungen hervorzurufen, wie dies bei den bekannten Produkten der Fall ist.

Die Untersuchung der pharmacodynamischen Eigenschaften wurde an zwei Produkten vorgenommen:

a) Produkt gemäß der Erfindung der Formel

(Verbindung gemäß HCl Beispiel V h)

b) Bekanntes Hypnoticum, nämlich 2-Methyl-5-o-tolyl-4-chinazolen oder Metlequalon der Formel

1) Akute Toxizität

Die letale Dosis U>_cn nach 48 Stunden, bestimmt nach der

pO

Methode "des probits", bei der Maus und Ratte ist in der folgenden Tabelle angegeben.

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Produkt Versuchstier Verabfolgung

mg/kg

887 ρ	Maus	I. P.	4θΟ
	Il	P.O.	1100
	■ - Ratte	P.O»	500
^Methaqualon	Maus	I. P.	350
	tt	P.O.	750
	Ratte	P.O.	l8o

Bei der Ratte, die oral die Verbindung gemäß der Erfindung erhalten hat, ist nach.etwa 5 Minuten eine leichte 10. Bewegungsstörung'und dann sehr schnell der Schlaf festzustellen« öer ohne Erregungszeichen eintritt*

Im Laufe efes Schlafs ist die Atmung, stoßartigo Das Tier - - -bleibt* empfindlich gegenüber takt ilen Reisenj, auf die es durch Muskelanspamung reagiert« Der Tod tritt einige -\ Stunden später ein. Die Mortalität wird nach 2²J- Stunden ermittelt, und nimmt danach nicht zu.

Bemerkenswert ist der sehr große Abstand zwischen der ID₅ des Produkts gewiß der Erfindung und der LD^₀ von

Methaqualone

Bei der Maus-«, die'mit der Verbindung gemäß der Erfindung behandelt worden ist, ist sehr schnell motorische inkoordination, zuweilen Zittern und dann der Verlust des Re-•flexes auf äußere Reise festzustellen. Während.-des Schlafs pflegt die Atmung dyspnoisch zu werden,. Die Asphyxie ruft dann schnelles Auf- und Abftewegen der Vorderpfoten vor. Der Tod tritt kurze Zeit nach dem Stillstand der Atmung ein.. .*.■.,:- ■ . ■ ■ ... ._: ....

Die Symptome sind bei intraperitonealer und oraler Verabfolgung die gleichen. Sie sind vergleichbar mit den

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Symptomen, die unter den gleichen experimentellen Bedingungen, jedoch in wesentlich schwächeren Dosen verabfolgtes Methaqualon hervorruft.

2) Hypnotische Wirkung

a) Bei der Maus betragen die wirksamen Dosen DHc₀ intraperitoneal 70 mg/kg (1/5 der LDc₀) für die Verbindung gemäß der Erfindung und 85 mg/kg (1/4 der LDc₀) für . Methaqualon.

Mit der Verbindung gemäß der Erfindung tritt der ' Schlaf schnell ein, und während des Schlafs ist die Muskelrelaxation gut, die Atmung gleichmäßig. Beim Erwachen bleiben die Mäuse einige Minuten schläfrig, und 30 Minuten später haben sie normale Äquillbrierungsreflexe auf dem rotierenden Rad und am Zugfaden. (gespannter Draht)

Bei einer Dosis von 100 mg/kg intraperitoneal ist die mittlere Latenz 90 Sekunden und die Schlafdauer 15 Minuten.

b) Beim Hund wurde, um den eventuellen Bedingungen der klinischen Anwendung näher zu kommen, vor allem mit starken oralen Dosen experimentiert. Als Folge häufigen Erbrechens wurde jedoch schnell ein Vergleichsversuch mit intraperitonealer Verabfolgung durchgeführt, um die Gefahren einer falschen Auswertung als . Folge eines teilweisen Ausstoßes des Produkts auszuschalten.

Das untersuchte Produkt sowie die Vergleichssubstanz wurden als Suspension in etwa 10 ml. wäßrigem Pflanzenschleim mit einer Magensonde eingeflößt. Die Be-J50 obachtungen sind in der folgenden Tabelle zusammenge-• ' stellt. .

■^:βΛ0

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Versuche am Hund, orale Behandlung

	887 p	Dosis .mg/kg	Methaqualon
Dosis mg/kg	Symptome		Symptome
75	Erbrechen, leichter Schlaf, kurze Dauer	100
100	Erbrechen, Speichel fluß, Schlaf etwa 2 Std.	^s150	Erbrechen, leichter Schlaf
150	Erbrechen, Schlaf, leichtes Zittern, langes Erwachen	lang anhaltende Kon vulsionen, Auf- und Abbewegen der Pfoten, Hervorstrecken des Kopfes, Episthotones

Bei einer Dosis von ISO mg/kg sind bei Methaqualon Anzeichen einer Erregbarkeit festzustellen, die besonders auffallend sind, während der Hund beim Produkt gemäß der Erfindung bei gleicher Dosis tief mit gelegentlichem leichtem Zittern schläft.

Im Falle von Methaqualon ist bed einer Dosis von 100 mg/kg nur ein leichter Schlaf festzustellen, während das Produktgemäß der Erfindung einen anhaltenderschlaf hervorruft.

Bei einer Dosis von 75 mg/kg ist nur das Produkt gemäß der Erfindung wirksam, da der Hund kurzzeitig schlaftrunken ist.

Der beim Hund vorgenommene Vergleich zwischen dem erfindungsgemäßen Produkt 887 und dem Handelsprodukt bei oraler Verabfolgung zeigt, daß das Produkt 887 bei relativ schwächeren Dosen wirksan/lst als Methaqualon, und daß bei wirksamen Dosen die Vergleichssubstanz deutliche Anzeichen einer starken Erregung hervorruft. Die Erregungserscheinungen sind auch in der Literatur erwähnt, insbesondere von Zilbermints (Farmakol-i-Toksikol - SSSR- 28, Nr, 5, > S.521-524, 1965)/ der unter Anerkennung der hypnotischen

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guten Eigenschaften von Methaqualon (in der UdSSR unter der Bezeichnung "Orthonal" in Gebrauch) mitteilt, daß es eine Hyperkinese hervorruft, die die Erscheinungsform von Störungen des Zentralnervensystems vom Parkinson¹sehen Typ haben kann.

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Claims

in der H Wasserstoff, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder Halogen, R₁ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Rg einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest · oder die Aminogruppe bedeuten oder R^ und Rg mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morpholin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, 4-Alkyl- oder 4-HydroxyalkylplperazinrÄng bilden, sowie ihre im wesentlichen nichttoxischen Salze.

2) S-AlkylaiTiino-J-o-tolyl-^-oxo-^^-dihydrochinazoline mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylaminogruppe und ihre im wesentlichen nichttoxischen Salze, insbesondereHydrochlo-

15 ride.

3) a-Alkylamino-^-o-chlorphenyl-^-oxo-^,4-dihydrochinazoline mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylaminogruppe.und ihre im wesentlichen nichttoxischen Salze, insbesondere Maleate.

4) a-Alkylamino-^-phenyl^-oxo-J,4-dihydrochinazoline mit ι bis 4 C-Atomen in der Alkylaminogruppe und ihre im wesentlichen nichttoxischen Salze, insbesondere Hydrochloride.

■hm na 1 f ntiTHinQftn tw τ ti nttn t nt ι im ι in Zmtmwinm ι *■ M ΤΠ ι. : '■':' ■."■'■ 00981171536 - bad original

5) S-Methylamino-J-o-tolyl-^-oxo-^^^-dihydiOchinazolin und sein Hydrochlorid.

6) S-Äthylamino-J-o-tolyl-^-oxo-^j^-dihydrochinazolin und sein Hydrochloride

5 7) 2-Methylamino-3-o-ehlorphenyl-4-OXO-2,4-dihydrochinazo1in und sein Maleat.

8) 2-Kthylamino-3-o-chlorphenyl-4-oxo-3*4-dihydrochinazolin I und sein Maleat. ·

9) 2-Methylamino-3-p"Chlorphenyl-4-öxo«\5> 4-dihydrochinazolin 10 und sein Hydrochlorid.

10) 2-Methylamino-3-phenyl-4-oxo-3#4-äihydrochinazolin und sein Hydrochlorid.

11) 2-(N-Morpholyl)-^-phenyl-^-oxo-J,4-dihydrochinazolin.

12) ^-(N-Piperidyl^-^-phenyl-^-oxo-^i^-dihydrochinazolin. 15) 2-(N-Pyrrolidyl)-5-phenyl-4-oxo-.5_i4-dihydrochinazolin.

14) 2-(4^t-Methyl-plperazinyl-l^l)-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinäzolin und sein Maleat;

3*4-dihydrochinazolin und sein Oxalat;

20 i6) 2-(ß-Hydroxy-äthylamino)-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin und sein Hydrochlorid.

17) 2-Butylamiho-3-phenylr-4-oxo-3i ^-dihydrochlnazolin.

00981 1/1 B 3 6

-■■33 -

18) 'S-Cyölohexylamino-J-Phenyl-^-oxo-^j^-dihydrochinazolin.

' 19) 2-^"4ⁱ-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-lJ7-35-o-tolyl-4-oxo-3*4-dihydroohinazolin und sein Maleat;

20) 2-(4^l-Methyl-plperazinyl-l^!)-3-o-tolyl-4-oxo-3,4-dihydro-'5 chinäzolin und sein Maleat;

21) 2-(4^!-Methyl-piperazinyl-l^f) Oi-p-chlorphenyl -4-OXO-5,4-dihydroohinazolin und sein Maleat.

22) 2~^"4^s-(ß-Hydroxyäthyl)~plperazinyl-l^t _<_7-3-p-chlorphenyl-4-oxo-3,4-dihydroöhinazolin und sein Maleat.

25) 2-Äthylamino-3-phenyl-4-oxo-5,4-dihydrochinazolin und sein Maleat.

24) 2-Dimethylamino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin,

25) 2-Diäthylamino-3-phenyl-4-oxo-5,4-dihydroohinazolin.

26) 2~Propylamino-3-phenyl-4-oxo-5,4-dihydrochinazolin und · sein HydroChlorid.

■'-■''. ■ ■ ■ I

27) 2-Isopropylamino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin und sein Hydrochlorid.

,28) 2-Ithylamino-3-p-chlorphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin und sein Hydrochlorid.

29) 2-Hydrazino-3-phenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin,

f -

30) 2-(4ⁱ-Methyl-piperazinyl-l^l)-3-o-chlorphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazölin und sein'Maleat. ^

0 0 9 811/15 3 6 bad

31) 2-(ß-Hydroxy)-Ethylamino^-p-äthoxyphenyl-^-oxo -3,4-dihydrochinazo1in.

) 2- (4' -Methyl-piperazinyl-1 ·) -^-p-äthoxyphenyl-^-oxo^, 4-dihydrochinazolin und seiin'Maleat.

33) 2-Äthylamino-3-p-äthoxyphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin.

34) 2-Methylamino-3-p-äthoxyphenyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin.

35) , Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch

1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Mercapto-3-aryl-4-oxo-3_#4=dihydrochinazoline in einem organischen Lösungsmittel mit Sulfuryl- oder Schwefelchlorid umsetzt und die gebildeten 2-Chlorverbindungen in einem neutralen, im Bereich zwischen 8o° und l4o°C siedenden Lösungsmittel mit Aminen der Formel

in der R, und R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert, wobei mindestens zwei Moleküle Amin je Molekül Chlorverbindung eingesetzt werden.

36) Pharmazeutikum mit sedierender und hypnotischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach spruch 1 bis 34 neben einem pharmazeutischen Träger.

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