DE1470427B2 - Substituierte 6-Piperazino-morphanthridine - Google Patents

Substituierte 6-Piperazino-morphanthridine

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DE1470427B2
DE1470427B2 DE19641470427 DE1470427A DE1470427B2 DE 1470427 B2 DE1470427 B2 DE 1470427B2 DE 19641470427 DE19641470427 DE 19641470427 DE 1470427 A DE1470427 A DE 1470427A DE 1470427 B2 DE1470427 B2 DE 1470427B2
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morphanthridines
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins

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Description

CH2 CH2
CH2 CH2
OH OH
(IX)
IO
worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder
e) zur Herstellung von Morphanthridinen der allgemeinen Formel
(Ib)
20
(Ia)
worin R1' für niederes Alkyl oder Alkoxyalkyl mit worin R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R1' — OH, worin Ri obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls aus ihren Salzen freisetzt bzw. die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einem oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 sowie pharmakologisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 6-Piperazino-morphanthridine der allgemeinen Formel
R1
(I)
worin R1 für Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alk- 55 thridinen der allgemeinen Formel I auf folgende
oxyalkyl mit höchstens 5 C-Atomen steht, R2 und R3 Weise:
gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder a) Ein Nitrilium- bzw. Imonium-iCation der
Halogen bedeuten, und deren Säureadditionssalze. allgemeinen Formel Erfindungsgemäß gelangt man zu den Morphan-
CH2 CH2
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, enthaltendes Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter
Weise mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
"N-R1
HN
(III)
worin R1 obige Bedeutung besitzt, umgesetzt.
Die Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der allgemeinen Formel II können als Dissoziationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel
(IV)
20
25
aufgefaßt werden, worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, die Sulfhydrilgruppe oder eine gegebenenfalls aktivierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, z. B. eine p-Nitrobenzylthiogruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (I V) erhält man z. B. durch überführung von Lactamen der Formel
HN-CO
(V)
35
40
worin R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, in die Thiolactame, gewünschtenfalls unter nachfolgender Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (V) mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid. Je nach der chemischen Natur des Restes X und auch allfälliger Substituenten R2 und R3 sind die Verbindungen IV in den erhaltenen Reaktionsgemischen mehr oder weniger stark in die Nitrilium- bzw. Imoniumkationen dissoziiert, so daß die Reaktionsgemische direkt für die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel III verwendet werden können. Zum Teil lassen sich die in dieser oder anderer Weise hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel IV in undissoziierter Form isolieren und liefern dann beim Auflösen in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen und in Gegenwart des Amins der allgemeinen Formel III, welches auch als Lösungsmittel dienen kann, die gewünschten Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen (II). Das Verfahren a) wird wie im Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden ferner erhalten, wenn man
b) Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
10
'5
(VI)
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise dehydratisiert.
Diese" Dehydratisierung kann beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung von Dehydratisierungsmitteln, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Phosphorsäure u. dgl., vorzugsweise aber von Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt, wie Benzol, Toluol usw., erfolgen.
Weiterhin erhält man die Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I, indem man
c) Säureamide oder Thioamide der allgemeinen Formel
(VII)
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, intramolekular kondensiert.
Eine rein thermische Kondensation gelingt bei den Säureamiden, in der Regel nicht, eher dagegen bei den Thioamiden. Insbesondere bei den Säureamiden ist es zweckmäßig, in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen, Polyphosphorsäure u. dgl., zu arbeiten. Es ist anzunehmen, daß der Ringschluß dabei zum Teil über Zwischenstufen, wie Imidchloride, Amidchloride, Imidophosphate, Amidophosphate oder salzartige Derivate davon, die in der Regel nicht faßbar sind, verläuft. Die Kondensation der Thioamide kann durch Gegenwart von Quecksilbersalzen oder durch intermediäre Bildung von gegebenenfalls aktivierten Imidothioäthern begünstigt werden. Erwärmen und gegebenenfalls Benutzung eines inerten Verdünnungsmittels sind angezeigt, beim
Arbeiten mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid auch Zusatz katalytischer Mengen von Dimethylformamid oder Dimethylanilin.
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man jedoch auch gelangen, indem man
d) Amine der allgemeinen Formel
R3 (VIII)
worin R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen oder deren in der Aminogruppe niedrig monoalkylierte Derivate mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel
CH2 CH2
CH2 CH2
OH OH
25
(IX)
35
worin R1 obige Bedeutung besitzt, behandelt.
Nötigenfalls erfolgt die Behandlung nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metallisierungsmittels, wie Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylnatrium, Natriumäthylat oder Kalium-t-butylat. Als Ester kommen insbesondere solche von Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren oder Kohlensäure in Betracht.
e) Zu Morphanthridinen der allgemeinen Formel
(Ia)
worin R2 und 'R3 obige Bedeutung besitzen und R1' für eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen steht,
kann man gelangen, indem man Morphantridine der allgemeinen Formel
IO
R3 (Ib)
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R1' — OH, worin R1' obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und bilden mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl., in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika, Neuroleptika und Analgetika in Betracht. Die neuroplegische oder neuroleptische Wirksamkeit äußert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung bei Mäusen, die mit kataleptischer Wirkung einhergehen kann.
Tabelle I
45
55
60
Wirkstoff Toxizität
Maus
LD50 mg/kg
p. 0. 		Laufaktivität
Maus
ED50 mg/kg
p.o.
Chlorpromazin
6-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-
morphanthridin
3-Chlor-6-(4-methyl-
1 -piperazinyl)-morph-
anthridin
8-Chlor-6-(4-methyl-
1 -piperazinyl)-morph-
anthridin
6-(4-Methoxyäthyl-
1 -piperazinyl)-morph-
anthridin 		135
415
530
180
680		 3,5
1,7
4,6
0,18
3,0
Die Messung der Laufaktivität erfolgte unter Verwendung der Methode von R. C a ν i e ζ e 1 und A. Bail Iod, beschrieben in Pharm. Acta HeIv. 33, 469 bis 484 (1958).
409 546/357
Beispiel 1
6-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-morphanthridin
4,9 g 5,6-Dihydro-6-oxo-morphanthridin werden mit 1,5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin Übergossen und nach Zusatz von 37 ml Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Xylol suspendiert. Der durch Eindampfen dieser Suspension am Vakuum erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen und auf Eis/Wasser gegossen. Die ätherische Phase wird abgetrennt und dreimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wobei die salzsauren Waschwässer mit Äther zurückgewaschen werden. Die vereinigten Ätherphasen werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert und weitgehend eingeengt. Auf Zusatz von Petroläther erhält man 30,2 g (83% der Theorie) 6-Chlormorphanthridin in Form von schwachgelblich gefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 49 bis 51° C.
Das in der obigen Stufe erhaltene 6-Chlormorphanthridin wird in 20 ml absolutem Dioxan gelöst und die Lösung nach Zugabe von 30 ml N-Methylpiperazin während 4 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum bei 6O0C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äther und Ammoniakwasser verteilt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann mit 1 η-Essigsäure extrahiert. Der essigsaure Auszug wird mit Ammoniakwasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsalz getrocknet, durch Tonerde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther zur Kristallisation gebracht und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 6,0 g (88% der Theorie) 6 - (4 - Methyl -1 - piperazinyl) - morphanthridin vom Schmelzpunkt 138 bis 138,5° C.
Beispiel 2
6-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-morphanthridin
6,7 g ο - [(4 - Methyl -1 - piperazinyl) - carboxamido] diphenylmethan werden mit 75 ml Phosphoroxychlorid 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Kühlen mit Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Der durch zweimaliges Ausschütteln mit Äther erhaltene ätherische Auszug wird zweimal mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Der ätherische Auszug wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Tonerde filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Petroläther. Man erhält 3,0 g 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-morphanthridin vom Schmelzpunkt 138 bis 138,5° C.
20
B e i s ρ i e 1 3
6-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-morphanthridin
16,6 g 2 -Amino - diphenylmethan - 2' - thiocarbonsäure-(4-methyl)-piperazid werden mit 17,0 g feinpulverisiertem Mercuriacetat in 200 ml Xylol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches wird die im Filtrat enthaltene starke Base durch Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die aus den essigsauren Extrakten mit Ammoniak freigelegte Base wird in Äther aufgenommen. Der dreimal mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete ätherische Auszug wird eingeengt und über Aluminiumoxyd filtriert. Das zur Trockne eingeengte Filtrat läßt sich aus Petroläther kristallisieren. Man erhält 8,7 g 6-(4-Methyl -1 - piperazinyl) - morphanthridin vom Schmelzpunkt 138 bis 138,5° C.
In analoger Weise wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte. Darin haben R1, R4 und R5 die angegebene Bedeutung. In der rechten Kolonne bedeutet Ac Aceton, Ae Äther, Ch Chloroform, Me Methanol und Pe Petroläther.
Tabelle II
Beispiel —N
V		 — N N-R1 R4, R5 Physikalische Konstanten
4 /"
—N
V		 N-CH3 8-Cl Schmp. der Base:
135 bis 137°C (aus Ae/Pe)
5 —N
V		 N-CH3 3-Cl Schmp. der Base:
202 bis 204° C (aus Ch/Pe)
6 ~\
N-CH3 		2-Cl Schmp. der Base:
163 bis 164,5° C (aus Ae/Pe)
11
Fortsetzung
Beispiel
Physikalische Konstanten
—N N—(CH2J2-OCH3
—N NH
Schmp. der Base: 77 bis 78°C (aus Pe)
Schmp. der Base:
HObis 111°C (ausAc/Ae)

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. 6-Piperazino-morphanthridine der allgemeinen Formel
    R1
    worin R1 für Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alkoxyalkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen steht und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Morphan-
    worin R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, enthaltendes Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
    40
    HN
    N-R1
    (HI)
    worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder b) Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
    45
    (VI)
    55
    60
    65
    worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise dehydratisiert oder
    thridfnen und ihren Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) ein Nitrilium- bzw. Imonium-Kation der allgemeinen Formel
    (II)
    c) Säureamide oder Thioamide der allgemeinen Formel
    (VII)
    worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, intramolekular kondensiert oder
    d) Amine der allgemeinen Formel
    NH2
    N=C
    R7-H Il \\ 4-R3 (viii)
    worin R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Be-
    deutung besitzen oder deren in der Aminogruppe niedrig monoalkylierte Derivate mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel
    höchstens 5 Kohlenstoffatomen steht und R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, Morphanthridine der allgemeinen Formel
DE19641470427 1963-06-14 1964-06-02 Substituierte 6-Piperazino-morphanthridine Expired DE1470427C3 (de)

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CH741363A CH436302A (de) 1963-06-14 1963-06-14 Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine
US37415864A 1964-06-10 1964-06-10

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DE1470427A1 DE1470427A1 (de) 1969-12-18
DE1470427B2 true DE1470427B2 (de) 1974-11-14
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FI (1) FI42561B (de)
FR (1) FR3490M (de)
GB (1) GB1006156A (de)
NL (1) NL140239B (de)
NO (1) NO115658B (de)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2748920A1 (de) * 1976-11-10 1978-05-11 Sandoz Ag 3-fluor-morphanthridine, ihre herstellung und verwendung

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SE331683B (de) 1971-01-11
NL6406700A (de) 1964-12-15
DK115402B (da) 1969-10-06
GB1006156A (en) 1965-09-29
BR6459986D0 (pt) 1973-07-19
SE331685B (de) 1971-01-11
FI42561B (de) 1970-06-01
NO115658B (de) 1968-11-11
NL140239B (nl) 1973-11-15
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SE331684B (de) 1971-01-11
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