DE1720022C3 - 6-Pfperazino-8-methyl-mo rphanthridine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
6-Pfperazino-8-methyl-mo rphanthridine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ö-Piperazino-e-methyl-morphanthridine
der allgemeinen Formel
ι
I
I
/N
N=C
5 6
CH,
CH,
\i<V/
(I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl oder
0-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit
Säuren.
Die Erfindung betrifft fercsr an sich bekannte
Verfahren zur Herstellung der 6-Piperazino-8-methylmorphanthridine
gemäß Formel I.
a) Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden erhalten, wenn man ein das Nitrilium- bzw.
Imonium-Kation der mesomeren Formeln
CH1
CH,
enthaltendes Reaktionsgemisch mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
(Ul)
(IVi
CH,
aufgefaßt werden, worin X ein Halogenatom, die Sulfhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls aktivierte
Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, z. B. eine p-Nitrobenzylthiogruppe,
darstellt Derartige Verbindungen (IV) erhält man z. B. durch Oberführung des Lactams der
ίο Formel
NH-CO
CH,
CH,
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt
in das Thiolactam, gewünschtenfalls unter nachfolgender
Alkylierung des letzteren, oder durch Umsetzen des Lactams (V) mit einem Halogenierungsmittel, wie
Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von
Dimethylanilin oder Dimethylformamid. Das Lactam (V) ist seinerseits z. B. durch Ringschluß des entsprechenden
o-Isocyanatodiphenylmethans mit Aluminiumchlorid
erhältlich. Je nach der chemischen Natur des Restes X sind die Verbindungen (IV) in den erhaltenen
Reaktionsgemischen mehr oder weniger stark in die Nitrilium- bzw. lmoniumkationen dissoziiert, so daß die
Reaktionsgemische direkt für die Umsetzung mit dem Amin der Formel (HI) verwendet werden können. Zum
Teil lassen sich die in dieser oder anderer Weise hergestellten Verbindungen der Formel (IV) in undissoziierter
Form isolieren und liefern dann beim Auflösen in einem geeigneten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel,
gegebenenfalls unter Erwärmen und in Gegenwart des Amins der Formel (III), welches auch als
Lösungsmittel dienen kann, das gewünschte Nitrilium- bzw. Imonium-Kation (II). Kationen der Formeln (II)
enthaltende Reaktionsgemische können femer z. B. durch intramolekulare Ritter-Reaktion (Angriff einer
Nitrilgruppe auf ein Phenylkation) bei o-Cyanodiphenylmethanen, durch Beckmannsche Umlagerung von
gegebenenfalls passend substituiertem Anthronoxim oder durch Schmidt-Reaktion von gegebenenfalls
passend substituiertem Anthron mit Stickstoffwasserstoffsäure erzeugt werden. Die beiden letztgenannten
Reaktionen führen allerdings zu Isomerengemischen, die nachträglich getrennt werden müssen. Als anionoide
Komponenten können in den genannten Reaktionsgemischen außer denjenigen, welche sich vom Substituenten
X der Formel (IV) herleiten, je nach der Bildungsweise der Kationen (II) z. B. auch Anionen der
Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Flußsäure oder Borfluorwasserstoffsäure auftreten.
b) Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner erhalten, wenn man Harnstoffderivate der
allgemeinen Formel
,Nx
d) Schließlich erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen, indem man das Amin der Formel
NH,
N== C
CH,
(VlHi
Nil—CO CH,
X J
(Vl)
NH, Y = C
,/V
CH,
Ii !
V
CH,
CH,
mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Forme!
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, dehydraüsiert beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung
von Dehydratisierungsmitteln, wie Zinkdichlorid,
Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Phosphorsäure, vorzugsweise aber von Phosphoroxychiorid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt wie Benzol oder Toluol,
c) Weiterhin erhält man Verbindungen gemäß Anspruch 1, wenn man Säureamide oder Thioamide der
allgemeinen Formel
40
worin R die obengenannte Bedeutung hat und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, durch intramolekulare
Kondensation zum Ringschluß bringt Eine rein thermische Kondensation gelingt bsi den Säureamiden,
die ihrerseits z. B. durch Reduktion entsprechender Nitroverbindungen zugänglich sind, in der Regel nicht,
eher dagegen bei den Thioamiden, die man z. B. durch
Behandeln der Säureamide mit Phosphorpentasulfid erhält und vor der nachfolgenden Kondensation nicht
zu isolieren braucht Insbesondere bei den Säureamiden ist es zweckmäßig, in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlo-
rid, Phosgen oder Polyphosphorsäure, zu arbeiten. Es ist anzunehmen, daß der Ringschluß dabei zum Teil über
Zwischenstufen, wie Imidchloride, Amidchloride, lmidophosphate, Amidophosphate oder salzartige Derivate,
davon, die in der Regel nicht faßbar sind, verläuft. Die Kondensation der Thioamide kann durch Gegenwart
von Quecksilbersalzen oder durch intermediäre Bildung von gegebenenfalls aktivierten Imidothyioäthern begünstigt
werden. Erwärmen und gegebenenfalls Benutzung eines inerten Verdünnungsmittels sind angezeigt
beim Arbeiten mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid auch Zusatz katalytischer Mengen von
Dimethylformamid oder Dimethylanilin.
-N
(IX)
HO
OH
worin R die obengenannte Bedeutung hat, behandelt, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger
Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metallisierungsmittels, wie Natriumamid, Lithiumamid,
Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylnatrium, Natriumäthylat
oder Kalium-t.-butylat Als Ester kommen
insbesondere solche von Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren oder Kohlensäure in Betracht. Das
benötigte Amin (VIII) erhält man durch Einwirkung von Ammoniak auf das Nitrilium- bzw. Imonium-Kation der
Formeln (II) enthaltende Reaktionsgemisch.
e) Aus der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest R ein Wasserstoffatom
bedeutet können Reste R, die nicht Wasserstoff bedeuten, nachträglich eingeführt werden, indem man
das 6-Piperazino-8-methyl-morphanthridin in der oben beschriebenen Weise mit reaktionsfähigen Estern der
Alkohole der Formel R-OH umsetzt
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im
Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und bilden mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure,
Weinsäure oder Toluolsulfonsäure in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte
ebenfalls verwendet werden können.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindungen, die
als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden.
Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika, Neuroleptika und Analgetika in Betracht. Die neuroplegische
bzw. neuroleptische Wirksamkeit äußert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung bei der
Maus. Die Motilitätsdämpfung wird durch Messung der Laufaktivität nach der Methode von C a ν i e ζ e 1 und
B a i 11 ο d (Pharm. Acta HeIv, 33, 469 [1958]) erfaßt
Beispielsweise setzt das erfindungsgemäße 6-(4-Methylp'iperazino)-8-methyl-morphanthridin
bei einer Toxizität an der Maus von 230 mg/kg p. o. (LD50) in einer Dosis von 0,062 mg/kg p. o. (ED50) die Laufaktivität der
Versuchstiere (Mäuse) auf 50% der Kontrollen herab, während vergleichsweise die entsprechenden Zahlen für
Chlorpromazin 3,5 mg/kg p. o. (Laufaktivität EDso) und 135 mg/kg p. o. (Toxizität LDso) lauten.
BeisDiel 1
8 g S.ö-Dihydro-ö-oxo-e-methyl-morphanthridin werden
mit 2,5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 80 ml Phosphoroxychlorid
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Darauf destilliert man im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid
vollständig ab und löst den Rückstand in 150 ml Xylol. Die Lösung wird auf Eis-Wasser gegossen.
Die organische Phase wird abgetrennt, je zweimal mit verdünnter Salzsäure, Sodalösung und Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene Lösung des Imidchlorides in Xylol wird mit
15 ml N-Methylpiperazin 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen schüttelt man erschöpfend
mit verdünnter Salzsäure aus, stellt die sauren Auszüge mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und schüttelt
die abgeschiedene Base mit Äther aus. Die Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Der Ätherrückstand gibt aus Äther/Petroläther 7,6 g 6-(4-Methyl-piperazino)-8-methyl-morphanthridin
in Form von prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 115° C.
10 g 2-[(4-Methyl-piperazino)-carboxamido]-4'-methyl-diphenylmethan
werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis-Wasser zersetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch
gestellt Der durch Ausschütteln mit Äther erhaltene Auszug wird mit Wasser gewaschen, dann mit
verdünnter Salzsäure erschöpfend ausgeschüttelt Die salzsaure wässerige Phase wird dann mit konzentrierter 3s
2S Natronlauge alkalisch gestellt. Die dabei sich ausscheidende
Base wird mit Äther ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschene ätherische Phase wird mit Natriumsulfat
getrocknet Der Ätherrückstand gibt aus Äther/Petroläther 6,3g 6{4-Methyl-piperazino)-8-methyl-morphanthridin
in Form von prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 115° C. Das Produkt
erweist sich mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen als identisch.
Zu einer auf 6O0C erwärmten Lösung von 5,82 g
ö-Piperazino-e-methyl-morphanthridin in 50 ml Benzol
wird eine Lösung von 1,42 g Methy!iodid in 30 ml Benzol getropft Das Gemisch wird während 3C
Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühler nutscht man das Hydroiodid des Ausgangsmaterials ah
und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Dei Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert
wobei man 2,5 g 6-(4-Methylpiperazino)-8-methyl-mor phanthridin in Form von prismatischen Kristallen von"
Schmelzpunkt 113 bis 115°C erhält. Das Produkt ist mii
der gemäß Beispiel 1 erhaltenen. Verbindung identisch.
Bei analogem Vorgehen wie in den vorstehenc beschriebenen Verfahren erhält man bei Verwendung
der entsprechenden Ausgangsstoffe weiterhin beispiels weise
ö-Piperazino-S-methyl-morphanthridin von
Schmelzpunkt 182 bis 183°C (aus Aceton/Petrol äther) und
6-(4-/?-Hydroxyäthyl-piperazino)-8-methyI-morphanthridin,
welches in der Form seines Maleinate: den Schmelzpunkt 157 bis 16PC (aus Aceton
Äther) aufweist
«09636/&
Claims (3)
1. e-Pipenizino-e-rnethyl-morphantridine der allgemeinen
Formel
Weise Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
R
R
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder /?-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, sowie deren
Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von 6-Piperazino-8-tnethyl-morphanthridinen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise ein das Nitrilium- bzw. Imonium- Kation der mesomeren Formeln
NH-CO
Λ.
CH,
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dehydratisiert, wobei die Reaktionsprodukte in
Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionssalze gewonnen werden.
4. Verfahren zur Herstellung von 6-Piperazino-8-methyl-morphanthridinen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise Säureamide oder Thioamide der allgemeinen Formel
N=C
CH-,
NH1 Y =
CH,
/■' v
CH,
40
CH3
CH,
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
darstellt, intramolekular kondensiert, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder
geeigneter Säure-Additionssalze gewonnen werden. 5. Verfahren zur Herstellung von 6-Piperazino-8-methyl-morphanthridinen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise das Amin der Formel
enthaltendes Reaktionsgemisch mit einem Amin der allgemeinen Formel
I
H
worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der
freien Basen oder geeigneter Säure-Additionssalze gewonnen werden.
3. Verfahren zur Herstellung von 6-Piperazino-8-methyl-morphanthridinen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter
mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel
HO
OH
worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
behandelt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionssalze
gewonnen werden.
Die Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formeln
(II) können als Dissoziationsprodukte von Verbindungen der Formel
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH794366 | 1966-06-01 | ||
| DEW0044059 | 1967-05-26 | ||
| DEW0044059 | 1967-05-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1720022A1 DE1720022A1 (de) | 1971-05-19 |
| DE1720022B2 DE1720022B2 (de) | 1976-01-15 |
| DE1720022C3 true DE1720022C3 (de) | 1976-09-02 |
Family
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