DE1620703A1 - ll-Basisch substituierte Dibenzo[b,f],[1,4]thiazepine - Google Patents

ll-Basisch substituierte Dibenzo[b,f],[1,4]thiazepine

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DE1620703A1 DE1961W0038578 DEW0038578A DE1620703A1 DE 1620703 A1 DE1620703 A1 DE 1620703A1 DE 1961W0038578 DE1961W0038578 DE 1961W0038578 DE W0038578 A DEW0038578 A DE W0038578A DE 1620703 A1 DE1620703 A1 DE 1620703A1
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Description

  • 11-Basisch substituierte Dibenzo [b,f] [1,4] thiazepine Gegenstand der Erfindung sind ll-basisch substituierte Dibenzo [b,f] [1,4] thiazepine der Formel: Säure-Additionssalse sowie quaternäre Ammoniumderivate davon.
  • In Formel I bedeutet Z ein Schwefelatom oder eine Sulfoxydgruppe (-SO-), R1 und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Aryl- oder Aralkylgruppen, welche Substituenten von gleicher Art wie R3 auSweisen können, Alkenyl- oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam einen Ring bilden, welcher als weitere Heteroatome 0, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe trägt, oder schließlich Amino- oder Aminoalkylgruppen, welche alkyliert sein können. R3 und R4 sind gleich oder verschieden und bedeuten-Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen oder Trifluormethylgruppen.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der ll-basisch substituierten Dibenzo 5, f] [1,4]-thiazepine der Formel I, der Säure-Additionssalze sowie der quaternären Ammoniumderivate davon.
  • Man erhält diese Verbindungen, indem man ein Harnstoffderivat der Formel:- worin Z, R1, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung besitzen, dehydratisierenden Bedingungen aussetzt, beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung von Dehydratisierungsmitteln wie Zinkdichlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Phosphorsäure und dgl., gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt, wie Benzol, Toluol usw., vorzugsweise aber durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in Toluol.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen besteht darin, daß man ein Dibenzo [b,f] [1,4] thiazepinderivat der Formel: worin Z, R3 nnd R4 die oben genannte Bedeutung besitzen und X eine höchstens 3 0-Atome aufweisende Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder vorzugsweise ein IIalogenatom darstellt, mit Ammoniak bzw. einem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin der Formel HNR1R2, beispielsweise Diäthylamin, Piperidin, morpholin, N-Methyl-piperazin, geradkettigen oder verzweigtkettigen Aminoalkyl-dialkylaminen u. dgl., umsetzt.
  • Die Umsetzung des Imidhalogenids, Imidoäthers oder Tmidothioäthers mit dem Amin erfolgt zweckmässig, indem man die Komponenten, je nach ihren physikalischen Eigenschaften ev. unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels wie Dioxan, Xylol, Mesitylen, Decalin u. dgl., während einigen Stunden bis zu 3 Tagen auf eine Temperatur von vorzugsweise über 1500C erhitzt, sei es durch Rückflusserhitzung oder unter Verwendung des Einschlußrohres. Das Amin wird dabei vorzugsweise in mindestens dreifachem molarem Überschuß verwendet. Die Reaktion wird oftmals durch Säure katalysiert, wofür dem Reaktionsgemisch einige Tropfen Eisessig (z. B.
  • 5 Tropfen auf 10 g der Thiazepinverbindung) zugesetzt werden können. Nach Einengen des Reaktionsgemisches verteilt man den Rückstand zweckmässig zwischen Äther und Wasser und entzieht die gebildete Base z. B. durch Extraktion mit verdünnter Salzsäure oder Essigsäure. Aus der nötigenfalls mit Kohle geklärten Hy<1rochlorid- oder Acetatlösung kann man die Base mit Ammoniak ausfällen und, falls sie gut kristallisiert und in Äther schwer löslich ist, direkt durch Abfiltricren isolieren, andernfalls in Äther aurneFrnen und (ile itherische Lösung in üblicher Weise durch Auswaschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat aufarbeiten. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren oder Hochvakuumdestillation.
  • Es versteht sich, daß man die basische Seitenkette, in 11-Stellung, soweit R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch schrittweise einführen kann, indem mn das Thiazepinderivat der Formel III zunächst mit Ammoniak oder einem primären Amin umsetzt und nicht Wasserstoff bedeutende Reste R1 und/oder R2 nachträglich einführt. Weitere N-Atome der basischen Seitenkette können ebenfalls nachträglich alkyliert werden. Perner kann man diejenigen Produkte, in welchen Z eine Sulfoxydgruppe bedeutet, auch dadurch erhalten, daß man ein entsprechendes in 5-Stellung sauerstofffreies Thiazepinderivat in an sich bekannter Weise oxydiert.
  • Die nach einem dieser Verfahren erhaltenen Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung (-N=C-X) genügende Basenstärke, um mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl., in Wasser beständige Additionssalze zu bilden, in welcher Porm die Produkte ebenfalls verwendet werden können.
  • Um die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen gemäß Formel I zu erhalten, kann man entweder Ausgangsstoffe verwenden, die bereits quaternäre Stickstoffatome aufweisen, oder man kann die der Quaternisierung zugänglichen Stickstoffatome nach erfolgter Bildung der Basen (i) nachträglich in an sich bekannter Weise quaternisieren, beispielsweise durch Behandeln mit einem Dialkylsulfat, Alkylhalogenid oder Sulfonsäurealkylester.
  • Die Ausgangsstoffe entsprechend Formel TI lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen, zum Beispiel durch Umsetzen entsprechender o-Amino-diphenylsulfide mit Kaliumcyanat einerseits oder mit Phosgen und anschließend mit einem Amin der Formel R1-NH-R2 andererseits.
  • Die als Ausgangstoffe verwendeten Dibenzo/b-,JfJ,J4thiazepinderivate der Formel III erhält man beispielsweise durch thermische Gyclisierung entsprechend substituierter o-Aminoo'-carboxy-diphenylsulfide zum Lactam, dessen tautomere Form der Formel III entspricht, worin X eine Ifydroxylgruppe ist. Durch Behandeln des Lactams einerseits mit Phosphorpentasulfid in siedendem Pyridin erhält man das in Alkalilauge lösliche, gelbe Thiolactam (Formel III; X = SH; tautomere Form), und daraus durch Alkylierung mit Alkali und Dialkylsulfat den Imidothioäther (Formel III; X = S-Alkyl), beide Stufen mit guter Ausbeute. Andererseits gewinnt man aus dem Lactam durch Behandeln mit einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid das Imidchlorid, und in entsprechender Weise die anderen Imidhalogenide.
  • Die in erfindungsgemäßer Weise erhaltenen Basen, Salze und quaternären Ammoniumderivate sind neue Verbindungen, ~die als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden, insbesondere als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihistaminika, Antiallergika, Sedativa, Adrenolytika und Neuroplegika. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.
  • Beispiel 1 7,0 g o-Ureido-diphenylsulfid werden mit 15 ml Phosphoroxychlorid in 140 ml absolutem Toluol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch zerlegt man den Rückstand mit verdünnter Ammoniaklösung, nimmt die als zähes Öl ausfallende organisuche Substanz in Chloroform auf, wäscht den chloroformischen Auszug mit. Wasser, tocknet über Natriumsulfat und dam@@@ ein. Als Rückstand erhält an ein im Vakuum schaumig erstarrendes Harz, welches beim Vertei] en zwischen äther und verdünnter Salzsäure mehrheitlich in die Säure übergeht. Aus dem salzsauren Auszug wird die Base mit Ammoniak freigesetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. flach dem Trocknen kristallisiert man das Produkt aus Essirrester/Petroläther um, wobei man 11-Amino-dibenzo [b,f] [1,4] thiazepin vom Schmelzpunkt 176-178°C in einer Ausbeute von 76% der Theorie erhält.
  • Identische Produkte wie in Beispiel 1 erhält man, zum Teil allerdings in schlechter Ausbeute, bei Verwendung von Phosphorsäure, Aluminiumchlorid oder Zinkdichlorid als Kondensationsmittel.
  • Beispiel 2 3,5 g 11-Chlor-dibenzo [b,f] [1,4] thiazepin werden in 40 ml absolutem Xylol gelöst, mit 4,3 g Piperidin versetzt und 5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Die Xylolschicht wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und mit Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge-werden mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das ausgefallene Öl wird ausgeäthert.
  • Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ather/Petroläther kristallisiert. Man erhält 3,4g 11-Piperidino-dibenzo [b,f] [1,4] thiazepin vom Schmelzpunkt 133-134°C.
  • In analoger Weise wie in den oben beschriebenen Pttspielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen sie in der nachfolgenden Tabelle genannten Produkte. Dar rd R1, R2, R3, R4 und Z die entsprechenden Gruppen ir den Verbindungen der Formeln 1, II und III. In der Kolon@@ bedeutet Ae Äther, Pe Petroläther und Ac Aceton.
  • Tabelle
    R R3 Sm). bz. W.
    ti -N/ Ri ((> m. lj7,W
    w R2 1t4
    a,
    m
    3 5 -N N-CH7 H 102 - 10300
    (aus Ae/Pe)
    ~ ~
    4 5 AN (CH3) 2 H 121 - 12200
    (aus Ac/Pe)
    ~ X (aus Ac/Pe)
    S -NH-N(CH ) H 181 - 1830
    6 -NE-N(9H3)2 H 181-183°C
    (aus Essigester/
    Pe)
    Pn
    7 S-N O H *190 - 19400
    0,07 mm Hg
    a)
    / (aus Ae/Pe)
    c-L 3L ((IUQ Ac/Pe)
    9 S-NH-aH2-cH2-aH2-ff (CH3) q (aus Ack e3
    Tabelle (Fortsetzung)
    10 \/ -N1-0H2-0H2-N(0113)2 H 89 - 9000.
    /-\
    11 \ ~N NH H 122-124°
    (aus Ac/Pe)
    12 S -NH-NH2 H ii9- 121 OC
    (aus Essiester/
    Pe)
    H i27 - 1280
    13 s -MI
    + 155 - 1560C
    (aus Rc/ne/pe>
    14 S -NH-Q-C1 H 154 - 1550c
    (aus Ac/Ae/Pe)
    16 S -NH-CH-(CH ) -N(C2Hg)2 K +200 - 2050C
    *200 - 0
    205 0
    CN,
    ON3
    Pn 0
    17 5 -N N-CH
    u 3 8-011 8-CP, b)
    \/
    o
    / (auß Ac/lPe)
    (aus, Ac/Pe)
    Tabelle (Fortsetzung)
    20 S-N N-CH 7-C1 136 - 138 CO
    ~ \~ 3 (aus Ae/Pe)
    1
    ~ ~ ~ ~ 3 (aus Ac/Pe)
    S -N N-CH, 8-OCH3 t16 -.11PO,
    U (aus Bc/3
    .....
    23 S-N N-CH)-CH3 92-95 C
    22 S -N N-CH, 3-C1 c)
    n\ 0
    u 3 - N-CH 2-01 118 - 120 0
    24 S 3 N-OU (aus Ae/Pe)
    -. 1.,,...
    25 S N N-CH 7-SCH) 113-1 14500
    u (aus Ae/Pe)
    26i S -EJf-CH,-CKo-N(CH,) 2-Ck 54 - ODC
    r2 (aus Pe)
    I
    I
    28 S ^ w JN-CE-OH2^tH 2-l d)
    27 S i -N NH P-@l 753 r ig4OC
    ;s.l%3kPe)
    -- e -hhl
    T?r
    30 8 1JHI(aE,)-w(oH,' 2-01 104 - 10600
    5 (buis We Ait)
    Tabelle (Fortsetzung)
    31 2-01 141 - 14300
    31 S-N-2 2-Cl 141 ~ 143 r
    t (aus Ac/Pe)
    CH3
    1
    32 S -N N-CH
    32 (aus ?>0e7)00
    3 2-OH 99 -
    2-OH 147 =. 148 0
    / (aus Rc/Pe)
    54 S -N N-CH 2-Dr -i37 - 1380C
    3 (aus Ace)
    I .01
    LS 5 (aUS AC/Pe)
    35 S -N N-CH, 2-P 80 - 8L
    (aua Pe)
    r? rOOC
    36 S-N 1' NICHT 15000
    s 3 (aus (aus 149 -
    (aus |..
    37 S-N n 2-oau 116-117°¢
    3 (au Ae/Pe)
    -N O 2-OC, 174 - i7SiuC
    t/ (aus Ace)
    U (aV8 AC/PB)
    f NICHCIIaaCHr 2-C ff
    2-01
    40 -1JH OK B 798 - tbOOC
    40 -NROQK3 E 158-t6o°C
    3 (auB Ac/Pe)
    IOIQIH,10,-QH H 9) I
    41 eP*-oH2-QRro u g)
    Tabelle (Fortsetzung)
    42 S -N-C-CH2-N(C2H52 2 | h)
    OH,3
    1
    43 5 -N 0 2-01 148-1500C
    \u (us Ac/Pe)
    Anmerkungen zur Tabelle (Kolonne rechts) : a) Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-213°C (aus Methanol/Äther) b) Das Dihydrochlorid (aus Isopropanol/Äther) schmilzt bei 192 C unter Zersetzung c) Das Hydrochlorid zersetzt sich über 21500 d) Das Dihydrochlorid schmilzt bei 194-200°C (aus Methanol/Äther) e) Das Hydrochlorid schmilzt bei 196-197°C (aus Athanol/Äther) f) Das Dihydrochlorid schmilzt bei 215-225OC (aus Methanol/Äther-) g) Das Hydrochlorid schmilzt bei 230-248° (aus Methanol/Äther) h) Das Hydrochlorid schmilzt bei 179-180°C (aus Methanol/Äther)

Claims (3)

  1. Patentansprüche 1. ll-Basisch substituierte Dibenzo [b,f] [1,4] thiazepine der Formel: in welcher Z ein Schwefelatom oder eine Sulfoxydgruppe bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl- oder Aralkylgruppen, die Substituenten von gleicher Art wie R3 aufweisen können, Alkenyl- oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam einen Ring bilden, welcher als weitere Heteroatome 0, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe trägt, oder schließlich Amino- oder Aminoalkylgruppen, welche alkyliert sein können, darstellen, und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen bedeuten, ferner Säure-Additionssalze sowie quaternäre Ammoniumderivate davon.
  2. 2. Verfahren zur erstellung der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Harnstoffderivate der Formel: worin Z, R1, R21 R3 und R4 die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung besitzenbss. quaternäre Ammoniumderivate davon, dehydratisierenden Bedingungen aussetzt, insbesondere durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in Toluols gegebenenfalls unter nachträglicher Einführung nicht, Wasserstoff bedeutender Reste R1 und/oder h undXoder unter nachträglicher Oxydation eines Schwefelatoms Z zur Sulfoxydgruppe, wobei die Reaktionsprodukte als freie Basen oder in Form von Additionssalzen mit geeigneten Säuren gewonnen oder nachträglich noch in mono-oder diquaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.
  3. 3. Verfahren-zur Herstellung der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dibenzo [b,f] [1,4]-thiazepinderivate der Formel: worin Z, R3 und R4 die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und X eine höchstens 3 C-Atome aufweisende Alkoxy--oder Alkylthiogruppe oder vorzugsweise ein Halogenatom darstellt, bzw. quaternäre Ammoniumderivate davon, mit Ammoniak bzw. einem entsprechend substiutierten primären oder sekundären Amin der Formel HNR1R2, wobei R1 und R2 die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls unter nachträglicher Einführung nicht Wasserstoff bedeutender Reste R; und/oder R2 und/oder unter nachträglicher Oxydation eines Schwefelatoms Z zur Sulfoxydgruppe, wobei die Reaktionsprodukte als freie Basen oder in Form von Additionssalzen mit geeigneten Säuren gewonnen oder nachträglich noch in mono- oder diquaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.
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