DE1136707B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen

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DE1136707B
DE1136707B DEG25991A DEG0025991A DE1136707B DE 1136707 B DE1136707 B DE 1136707B DE G25991 A DEG25991 A DE G25991A DE G0025991 A DEG0025991 A DE G0025991A DE 1136707 B DE1136707 B DE 1136707B
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Germany
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acid chloride
iminostilbene
dibenzo
preparation
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DEG25991A
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English (en)
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Dr Walter Schindler
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Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
G25991IVd/12p
ANMELDETAG: 19. DEZEMBER 1958
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 20. SEPTEMBER 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Es wurde gefunden, daß N-substituierte Azepine der allgemeinen Formel
CH = CH
CO-N
Verfahren zur Herstellung von
N-substituierten Azepinen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
ίο Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und
Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 20. Dezember 1957 (Nr. 54023)
in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome und Rj und R2 Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom, zu einem gesättigten heterocyclischen Ring verbunden sind, pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere antikonvulsive Wirksamkeit, besitzen und sich infolgedessen z. B. zur Anwendung als Antiepileptica eignen.
Die N-substituierten Azepine der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß erhalten, indem man in an sich bekannter Weise auf ein 5-Dibenzo-[b,f]azepin (Iminostilben) der allgemeinen Formel Dr. Walter Schindler, Riehen, Basel (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden
Cl-CO —N
NH
entweder Phosgen einwirken läßt und das erhaltene Iminostilben-5-carbonsäurechlorid mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
Ri
H-N
III
behandelt oder das Dibenzo [b,f]azepin mit einem Carbaminsäurechlorid der allgemeinen Formel
umsetzt. Die Einwirkung von Phosgen wird mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Umsetzung des Iminostilben-5-carbonsäurechIorids mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin kann ebenfalls in organischen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, nötigenfalls im Autoklav, durchgeführt werden. Man kann aber auch als Ver-
dünnungsmittel einen größeren Überschuß an dem umzusetzenden Amin verwenden und die Reaktion auch in diesem Falle entweder im Autoklav oder im offenen Gefäß bei erhöhter oder normaler Temperatur vornehmen. Zur Bindung des bei der Um-Setzung frei werdenden Chlorwasserstoffs dient zweckmäßig ein mindestens molarer Überschuß an Amin, auch bei Anwesenheit eines Lösungsmittels.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind aus dem 10,ll-Dihydro-5-dibenzo[b,f]azepin (Iminodibenzyl) oder dessen C-Substitutionsprodukten gemäß Patent 1056133 erhältlich. Ge-
209 657/260
eignete Ausgangsverbindungen sind Iminostilben selbst und z.B. das 3,7-Dichloriminostilben. Als Amine der allgemeinen Formel III seien Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Din-propylamin, Di-n-butylamin und Methyl-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin genannt.
Die Umsetzung der Iminostilbene der allgemeinen Formel II mit den Carbaminsäurechloriden der allgemeinen Formel IV kann in An- oder Abwesenheit inerter Lösungsmittel durchgeführt werden.
Gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 1001 271 als Antiepilepticum bekannten 5-Carbamyliminodibenzyl weist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 5-Carbamyliminostilben eine bedeutend stärkere antikonvulsive Wirksamkeit auf, während die Toxizitätswerte bei den Verbindungen ungefähr gleich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das Herstellungsverfahren der N-substituierten Azepine erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.
Beispiel 1
19,3 Teile Iminostilben werden in 100 Volumteilen Toluol dispergiert. Hierauf leitet man Phosgen ein, wobei sich das Reaktionsgemisch bis auf 70° C erwärmt.
Unter Kochen am Rückfluß leitet man weiter Phosgen ein, bis alles Iminostilben gelöst und die Chlorwasserstoifentwicklung beendigt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und saugt das auskristallisierte Iminostilben-5-carbonsäurechlorid ab. Es schmilzt bei 168 bis 169° C.
12,8 Teile Iminostilben - 5 - carbonsäurechlorid werden in 128 Volumteilen absolutem Äthanol dispergiert, und in diese Mischung wird unter Rühren bei Siedetemperatur während 3 Stunden Ammoniakgas eingeleitet. Nach dieser Zeit ist die Umsetzung beendigt; das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt. Aus dem Nutschengut wird das Ammoniumchlorid mit Wasser herausgewaschen und der Rückstand aus absolutem Äthanol und anschließend aus Benzol umkristallisiert, wobei man das 5-Carbamyliminostilben vom Schmelzpunkt 204 bis 206° C erhält. Ausbeute 92% der Theorie.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 wird Iminostilben-5-carbonsäurechlorid hergestellt. 12,8 Teile des Iminostilbenderivate werden mit 40 Teilen Diäthylamin 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und saugt die ausgeschiedenen Kristalle des 5-Diäthylcarbamyliminostilbens ab. Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 134 bis 135° C. Ausbeute 82% der Theorie.
Beispiel 3
19,3 Teile Iminostilben werden in 250 Volumteilen Xylol heiß gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren bei Siedetemperatur 27 Teile Diäthylcarbaminsäurechlorid, in Xylol gelöst, eingetropft. Man hält das Gemisch so lange im Sieden, bis kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt wird, und destilliert anschließend den größten Teil des Xylols und des überschüssigen Diäthylcarbaminsäurechlorids ab. Beim Abkühlen kristallisiert das 5-Diäthylcarbamyliminostilben aus, das, abgenutscht und aus Äthylalkohol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von bis 135° C aufweist. Ausbeute 64% der Theorie.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen der allgemeinen Formel
    CH = CH
    CO-N
    R2
    in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome und Ri und R2 Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom, zu einem gesättigten heterocyclischen Ring verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise auf ein Dibenzo[b,fjazepin der allgemeinen Formel
    CH = CH
    NH
    entweder Phosgen einwirken läßt und das erhaltene Iminostilben-5-carbonsäurechlorid mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
    H-N
    behandelt oder das Dibenzo [b,f]azepin mit einem Carbaminsäurechlorid der allgemeinen Formel
    Cl-CO —N
    R2
    umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 001 271.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (zwei Seiten) ausgelegt worden.
    O 209 657/260 9.62
DEG25991A 1957-12-20 1958-12-19 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen Pending DE1136707B (de)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011603A1 (de) * 1978-11-10 1980-05-28 Ciba-Geigy Ag 10-Cyan-5H-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamid, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindung enthalten
EP0029409A1 (de) * 1979-10-30 1981-05-27 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)azepin und 5H-Dibenz(b,f)azepin-5-carboxamid
DE4421294A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Chemie Linz Deutschland Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz-(b,f)-azepin-5-carboxamid
EP0698602A1 (de) * 1990-07-05 1996-02-28 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/azepin

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1001271B (de) * 1953-11-26 1957-01-24 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines Derivates des Iminodibenzyls

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