DE4421294A1 - Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz-(b,f)-azepin-5-carboxamid - Google Patents

Description

In der Literatur sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz- (b,f)-azepin-5-carboxamid, das unter dem Handelsnamen Carbamazepin als Arz­ neimittelwirkstoff bekannt ist, beschrieben. So wird beispielsweise nach US 2,948,718 5H-Dibenz-(b,f)-azepin (Iminostilben) in der 1. Stufe in Toluol sus­ pendiert und phosgeniert. Die Phosgenierung ist dabei zweigeteilt in eine Phase der Kaltphosgenierung und in eine Phase der Heißphosgenierung, in der gebilde­ tes Iminostilben-Hydrochlorid thermisch wieder zu Iminostilben zersetzt wird, so daß Iminostilben möglichst vollständig phosgeniert werden kann. Anschlie­ ßend an die Isolierung des Zwischenproduktes 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz-(b,f)- azepin durch Auskristallisieren erfolgt in der 2. Stufe die Amidierung des Zwi­ schenproduktes zu Carbamazepin. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Heißphosgenierungsphase, bei der Temperaturen über 90°C erreicht werden, da dabei eine Vielzahl von Nebenreaktionen, wie beispielsweise die oberhalb 90°C verstärkt stattfindende Umlagerung von Iminostilben unter Bildung von uner­ wünschtem 9-Methylacridin und Acridin, sowie Dunkelfärbung des Zwischen­ produktes, auftreten, die letzten Endes zu entscheidenden Qualitätsverminde­ rungen von Carbamazepin führen. In US 5,110,923 wird der Nachteil der Heiß­ phosgenierung dadurch vermieden, daß in eine Suspension von Iminostilben in Toluol oder Chlorbenzol Phosgen eingeleitet wird, bis das Iminostilben zu einem annähernd äquimolaren Gemisch aus 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)azepin und Iminostilben-Hydrochlorid umgesetzt ist, worauf, unter ständigem weiteren Ein­ leiten von Phosgen, durch Zusatz einer wäßrigen Base aus dem gebildeten Imi­ nostilben-Hydrochlorid Iminostilben freigesetzt und so der vollständigen Phos­ genierung ohne thermische Dissoziation zugänglich gemacht wird. Anschließend wird 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz-(b,f)-azepin auskristallisiert und gegebenenfalls zu Carbamazepin weiterverarbeitet.

Der Nachteil bei dieser Verfahrensvariante ist jedoch die aufwendigere Verfah­ rensdurchführung, da während der Phosgenierung eine Base zugesetzt werden muß, um aus dem auskristallisierten Iminostilben-Hydrochlorid wieder Iminostil­ ben freizusetzen. Ein weiterer Nachteil ist, wie auch bei US 2,948,718, die Verwendung von Toluol als Lösungsmittel, da sich Phosgen zum Teil in Toluol löst und so der Verbrauch an Phosgen gesteigert wird. Auch ist die anschlie­ ßende Amidierung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz-(b,f)-azepin zu Carbamazepin in Toluol nur schlecht durchführbar, so daß die Isolierung des Zwischenproduktes vor der Amidierung notwendig ist.

Unerwarteterweise konnte nun ein Verfahren zur Herstellung von Carbamazepin gefunden werden, bei dem eine nahezu vollständige Phosgenierung von Imino­ stilben ohne die bei der Heißphosgenierung auftretenden Nachteile und ohne Zu­ satz einer Base während der Phosgenierung gewährleistet wird, wodurch ohne Isolierung des Zwischenproduktes, Carbamazepin auf einfache Weise in hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz-(b,f)-azepin-5-carboxamid in hoher Reinheit durch Reaktion von 5H-Dibenz-(b,f)-azepin mit Phosgen und anschließender Amidierung mit Ammo­ niak, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 5H-Dibenz-(b,f)-azepin in einem cy­ clischen Ether suspendiert und bei einer Temperatur von etwa 20 bis 70°C mit Phosgen zu 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz-(b,f)-azepin umgesetzt wird, mit Am­ moniak neutralisiert und bei einer Temperatur von 50 bis 100°C und einem Druck von 1-7 bar zu 5H-Dibenz-(b,f)-azepin-5-carboxamid amidiert wird, wor­ auf 5H-Dibenz-(b,f)-azepin-5-carboxamid isoliert wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 5H-Dibenz-(b,f)-azepin (Iminostilben) in einem cyclischen Ether suspendiert. Cyclische Ether, die sich als Verdünnungsmittel eignen, sind beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), oder Dioxan. Bevorzugt wird THF als Verdünnungsmittel eingesetzt. Die Konzentra­ tion der so erhaltenen Suspension kann dabei in einem großen Bereich variieren und wird hauptsächlich durch die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens und durch die Handhabbarkeit bzw. Rührbarkeit der Suspension, sowie durch die Löslich­ keit von Iminostilben beschränkt. Bevorzugt beträgt die Obergrenze der Konzen­ tration der Suspension 25%.

Anschließend wird in die Suspension bei einer Temperatur von etwa 20 bis 70°C, bevorzugt von 40 bis 60°C, Phosgen unter Rühren eingeleitet oder eine Lösung von Phosgen in dem für die Suspension verwendeten cyclischen Ether zulaufen gelassen. Pro Mol Iminostilben ist ein Mol Phosgen notwendig, je nach verwendeter Apparatur wird jedoch üblicherweise ein geringer Überschuß an Phosgen verwendet. Das molare Verhältnis von Iminostilben zu Phosgen ist daher bevorzugt 1 : 1,1 bis 1 : 2, besonders bevorzugt von 1 : 1,2 bis 1 : 1,5. Ein größerer Überschuß an Phosgen kann gewünschtenfalls auch eingesetzt werden, ist jedoch wirtschaftlich nicht sinnvoll. Die Dauer der Phosgenzufuhr beträgt etwa 2 bis 3 Stunden. Nach beendeter Phosgenzufuhr wird noch etwa 30 bis 120 Minuten, bevorzugt 50 bis 80 Minuten bei der Reaktionstemperatur weitergerührt.

Das Ende der Reaktion mit Phosgen kann beispielsweise mittels Dünn­ schichtchromatographie (DC) kontrolliert werden. Neben 5-Chlorcarbonyl-5H-di­ benz-(b,f)-azepin (Iminostilbencarbonylchlorid) bildet sich dabei in geringen Mengen, durch den bei der Reaktion freiwerdenden Chlorwasserstoff Iminostil­ benhydrochlorid, das jedoch in Lösung bleibt und so nicht zu unerwünschten Nebenprodukten, sondern zu Iminostilbencarbonylchlorid weiterreagiert. Die so erhaltene Lösung von 5-Chorcarbonyl-5H-dibenz-(b,f)-azepin kann gegebenen­ falls noch einige Minuten mit N₂ gespült werden und überschüssiges Phosgen kann gegebenenfalls rückgewonnen werden, beispielsweise nach Kondensation über eine Tieftemperaturanlage. Eine Entgiftung der Reaktionslösung bzw. Rückgewinnung von Phosgen ist jedoch nicht unbedingt notwendig, da eventuell vorhandenes überschüssiges Phosgen bei der anschließenden Amidierung mit Ammoniak zu Harnstoff abreagiert. Nach erfolgter Phosgenierung wird die Reaktionslösung auf etwa 30 bis 40°C abgekühlt und ohne Isolierung von Iminostilbencarbonylchlorid in eine wäßrige Lösung von 10 bis 25-%igen, bevorzugt von 25-%igen Ammoniak, unter Rühren eingetragen. Die Zugabe kann aber auch in umgekehrter Reihenfolge stattfinden, so daß die wäßrige Ammoniak-Lösung in die Reaktions-Lösung eingebracht wird. Das Ammoniak dient dabei sowohl als Neutralisationsmittel zur Bindung des bei der Phosgenie­ rung freiwerdenden Chlorwasserstoffs als auch als Amidierungsmittel. Das molare Verhältnis von Iminostilbencarbonylchlorid zu Ammoniak beträgt daher 1 : 2 bis 1 : 6, bevorzugt 1 : 2,5 bis 1 : 5. Die so erhaltene Reaktionslösung wird dann bei einem Druck von 1 bis 7 bar, bevorzugt von 2 bis 4 bar, auf etwa 60 bis 90°C erhitzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Reaktionstemperatur wird auf etwa 40 bis 50°C abgekühlt und auf Normaldruck entspannt.

Die Isolierung des gebildeten Carbamazepins erfolgt beispielsweise über eine Neutralisationsstufe und über eine Phasentrennung.

Dazu wird das Reaktionsgemisch mittels konzentrierter Schwefelsäure oder Salzsäure neutralisiert und anschließend soviel Wasser zugegeben, daß sich das gebildete Carbamazepin bei Erwärmung auf etwa 35-55°C löst. Bei der an­ schließend stattfindenden Phasentrennung verbleiben das bei der Reaktion anfal­ lende Ammonchlorid, sowie gegebenenfalls vorhandener Harnstoff in der wäßri­ gen Phase. Nach erfolgter Phasentrennung wird Carbamazepin anschließend aus der organischen Phase mittels Wasser bei 5 bis 15°C ausgefällt, wobei ein Ver­ hältnis von cyclischem Ether : H₂O von 1 : 1 bevorzugt ist. Das ausgefallene Carbamazepin wird dann isoliert, etwa durch Abzentrifugieren oder Abfiltrieren, mit einem Gemisch aus cyclischem Ether und Wasser (1 : 1) gewaschen, gegebe­ nenfalls durch geeignete Reinigungsverfahren wie etwa Umkristallisation gerei­ nigt und bei 100°C im Vakuum getrocknet.

Die wäßrige Phase und die Mutterlauge können beispielsweise destillativ aufge­ arbeitet und eine 2. Kristallisationsfraktion an Carbamazepin isoliert werden. Weiters kann der cyclische Ether rückgewonnen und nach Trocknung wieder in den Prozeß rückgeführt werden.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird Carbamazepin in hoher Ausbeute (bis zu 95%) und hoher Reinheit (Gehalt < 99% mittels DC bestimmt) erhal­ ten.

Beispiel

40 kg (207 mol) Iminostilben wurden in 160 l THF suspendiert und die Sus­ pension auf 50°C erwärmt. Anschließend wurden 22 kg (222 mol) Phosgen in­ nerhalb von 2,5 Stunden unter Rühren eingeleitet und nach beendeter Phosgen­ zuführung noch eine weitere Stunde bei 50°C gerührt. Das Reaktionsende wurde mittels DC Kontrolle (Laufmittel Cyclohexan : Benzol : Triethylamin 5 : 5 : 1) festgestellt.

Danach wurde die Reaktionslösung auf 35°C abgekühlt. Die so erhaltene Imi­ nostilbencarbonylchlorid-THF-Lösung wurde in eine Lösung aus 95 l 25-%igem Ammoniak innerhalb von 10 Minuten unter Rühren und Wasserkühlung einge­ tragen.

In einem Reaktionskessel wurde die so erhaltene Reaktionslösung bei 3 bis 4 bar 2 Stunden unter Rühren auf 80°C erhitzt und anschließend bei 45°C abgelas­ sen. Danach wurde bei 20°C mit konz. Schwefelsäure ein pH-Wert von 7 ein­ gestellt. Nach Zugabe von 40 l Wasser wurde auf 50°C erwärmt und eine Pha­ sentrennung durchgeführt.

Die THF-Phase wurde mit 180 l Wasser versetzt, kurz auf 40°C erwärmt und innerhalb von 2 Stunden auf 10°C abgekühlt. Der dabei entstandene Nieder­ schlag wurde abfiltriert und mit THF/Wasser (1 : 1) nachgewaschen. Das so er­ haltene Carbamazepin wurde bei 100°C im Vakuumtrockenschrank bei ca. 20 mbar getrocknet.
Ausbeute: 90% der Theorie) mit Aufarbeitung der 2. Kristallisationsfraktion
Reinheit < 99% DC-Gehalt.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz-(b,f)-azepin-5-carboxamid in hoher Reinheit durch Reaktion von 5H-Dibenz-(b,f)-azepin mit Phosgen und an­ schließender Amidierung mit Ammoniak, dadurch gekennzeichnet, daß 5H- Dibenz-(b,f)-azepin in einem cyclischen Ether suspendiert und bei einer Tem­ peratur von etwa 20 bis 70°C mit Phosgen zu 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz- (b,f)-azepin umgesetzt wird, mit Ammoniak neutralisiert und bei einer Tem­ peratur von 50 - 100°C und bei einem Druck von 1-7 bar zu 5H-Dibenz- (b,f)-azepin-5-carboxamid amidiert wird, worauf 5H-Dibenz-(b,f)-azepin-5- carboxamid isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als cyclischer Ether Tetrahydrofuran eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5H-Dibenz-(b,f)- azepin und Phosgen in einem molaren Verhältnis von 1 : 1,1 bis 1 : 2 einge­ setzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5H-Dibenz-(b,f)- azepin und Phosgen in einem molaren Verhältnis von 1 : 1,2 bis 1 : 1,5 ein­ gesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion von 5H-Dibenz-(b,f)-azepin mit Phosgen bei 40 bis 60°C durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Neutralisation und Amidierung mit einer 10 bis 25-%igen Ammoniaklösung durchgeführt wird, wobei das molare Verhältnis von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz-(b,f)- azepin zu Ammoniak etwa 1 : 2 bis 1 : 6 beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Amidierung bei einem Druck von 2-4 bar durchgeführt wird.