AT401174B

AT401174B - Verfahren zur herstellung von 5h-dibenz-(b,f)-azepin-5-carboxamid

Info

Publication number: AT401174B
Application number: AT110294A
Authority: AT
Inventors: Walter Dipl Ing Dr Raml; Guenter Dipl Ing Dr Eichberger
Original assignee: Chemie Linz Gmbh
Priority date: 1994-05-30
Filing date: 1994-05-30
Publication date: 1996-07-25
Also published as: ATA110294A

Description

In der Literatur sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz- (b, f) -azeprn-5-carboxa- mid, das unter dem Handelsnamen Carbamazepin als Arzneimitteiwirkstoff bekannt ist, beschrieben. So wird beispielsweise nach US 2, 948, 718 5H-Dibenz- (b, f) -azepin (Iminostilben) In der 1. Stufe In Toluol suspendiert und phosgeniert. Die Phosgenierung ist dabei zweigeteilt in eine Phase der Kaltphosgenierung und In eine Phase der Heissphosgenierung, in der gebildetes Iminostilben-Hydrochlorid thermisch wieder zu Imlnostllben zersetzt wird, sodass Iminostilben möglichst vollständig phosgeniert werden kann. Anschliessend an die Isolierung des Zwischenproduktes 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz- (b, f) -azepin durch Auskristallisieren erfolgt in der 2.

Stufe die Amidierung des Zwischenproduktes zu Carbamazepin. Der Nachteil dieses
Verfahrens liegt in der Heissphosgenierungsphase, bei der Temperaturen über 90*C erreicht werden, da dabei eine Vielzahl von Nebenreaktionen, wie beispielsweise die oberhalb 90'C verstärkt stattfindende
Umlagerung von Iminostilben unter Bildung von unerwünschtem 9-Methylacridin und Acridin, sowie Dunkelfärbung des Zwischenproduktes, auftreten, die letzten Endes zu entscheidenden Qualitätsverminderungen von Carbamazepin führen.

In US 5, 110, 923 wird der Nachteil der Heissphosgenierung dadurch vermieden, dass in eine Suspension von Iminostilben in Toluol oder Chlorbenzol Phosgen eingeleitet wird, bis das Iminostllben zu einem annähernd äquimolaren Gemisch aus 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz (b, f) azepin und
Iminostilben-Hydrochlorid umgesetzt ist, worauf, unter ständigem weiteren Einleiten von Phosgen, durch Zusatz einer wässrigen Base aus dem gebildeten Iminostilben-Hydrochlorid Iminostilben freigesetzt und so der vollständigen Phosgenierung ohne thermische Dissoziation zugänglich gemacht wird. Anschliessend wird 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz- (b, f)-azepin auskristaliisiert und gegebenenfalls zu Carbamazepin weiterverarbeitet.

Der Nachteil bei dieser Verfahrensvariante ist jedoch die aufwendigere Verfahrensdurchführung, da während der Phosgenierung eine Base zugesetzt werden muss, um aus dem ausknstalllsierten IminostilbenHydrochlorid wieder Iminostilben freizusetzen. Ein weiterer Nachteil ist, wie auch bei US 2, 948, 718, die Verwendung von Toluol als Lösungsmittel, da sich Phosgen zum Teil in Toluol löst und so der Verbrauch an Phosgen gesteigert wird. Auch ist die anschliessende Amidierung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz- (b, f) - azepin zu Carbamazepin In Toluol nur schlecht durchführbar, sodass die Isolierung des Zwischenproduktes vor der Amidierung notwendig ist.

Unerwarteterweise konnte nun ein Verfahren zur Herstellung von Carbamazepin gefunden werden, bei dem eine nahezu vollständige Phosgenierung von Iminostilben ohne die bei der Helssphosgenierung auftretenden Nachteile und ohne Zusatz einer Base während der Phosgenierung gewährleistet wird, wodurch ohne Isolierung des Zwischenproduktes, Carbamazepin auf einfache Weise In hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz- (b, f) - azepin-5-carboxamld in hoher Reinheit durch Reaktion von 5H-Dibenz- (b, f) -azepln mit Phosgen und anschliessender Amidierung mit Ammoniak, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 5H-Dibenz-(b,f)-azepin In einem cyclische Ether suspendiert und bei einer Temperatur von etwa 20 bis 70'C mit Phosgen zu 5- Chlorcarbonyl-5H-dibenz- (b, f) -azepin umgesetzt wird, mit Ammoniak neutralisiert und bei einer Temperatur von 50 bis 100.

C und einem Druck von 1 - 7 bar zu 5H-Dibenz- (b, f) -azepin-5-carboxamid amidiert wird, worauf 5H-Dibenz- (b, f) -azepin-5-carboxamid isoliert wird.

Bel dem erfindungsgemässen Verfahren wird 5H-Dibenz- (b, f) -azepin (Iminostilben) in einem cyclische Ether suspendiert. Cyclische Ether, die sich als Verdünnungsmittel eignen, sind beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), oder Dioxan. Bevorzugt wird THF als Verdünnungsmittel eingesetzt. Die Konzentration der so erhaltenen Suspension kann dabei in einem grossen Bereich variieren und wird hauptsächlich durch die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens und durch die Handhabbarkeit bzw. Rührbarkeit der Suspension, sowie durch die Löslichkeit von Iminostilben beschränkt. Bevorzugt beträgt die Obergrenze der Konzentration der Suspension 25 %.

Anschliessend wird in die Suspension bei einer Temperatur von etwa 20 bis 70'C, bevorzugt von 40 bis 60'C, Phosgen unter Rühren eingeleitet oder eine Lösung von Phosgen in dem für die Suspension verwendeten cyclische Ether zulaufen gelassen. Pro Mol Iminostilben ist ein Mol Phosgen notwendig, je nach verwendeter Apparatur wird jedoch üblicherweise ein geringer Überschuss an Phosgen verwendet. Das molare Verhältnis von Iminostilben zu Phosgen ist daher bevorzugt 1 : 1, 1 bis 1 : 2, besonders bevorzugt von 1. 1, 2 bis 1 : 1, 5. Ein grösserer Überschuss an Phosgen kann gewünschtenfalls auch eingesetzt werden, ist jedoch wirtschaftlich nicht sinnvoll. Die Dauer der Phosgenzufuhr beträgt etwa 2 bis 3 Stunden.

Nach beendeter Phosgenzufuhr wird noch etwa 30 bis 120 Minuten, bevorzugt 50 bis 80 Minuten bel der Reaktionstemperatur weitergerührt.

Das Ende der Reaktion mit Phosgen kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie (DC) ontrol- hert werden. Neben 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz- (b, f)-azepin (Iminostilbencarbonylchlorid) bildet sich dabei in geringen Mengen, durch den bei der Reaktion freiwerdenden Chlorwasserstoff Iminostilbenhydrochlond, das

jedoch In Lösung bleibt und so nicht zu unerwünschten Nebenprodukten, sondern zu Iminostilbencarbonyl- chlorid weiterreagiert. Die so erhaltene Lösung von 5-Chorcarbonyl-5H-dibenz- (b, f) -azepln kann gegebenenfalls noch einige Minuten mit N2 gespült werden und überschüssiges Phosgen kann gegebenenfalls rückgewonnen werden, beispielsweise nach Kondensation über eine Tieftemperaturanlage.

Eine Entgiftung der Reaktionslösung bzw. Rückgewinnung von Phosgen ist jedoch nicht unbedingt notwendig, da eventuell vorhandenes überschüssiges Phosgen bei der anschliessenden Amidierung mit Ammoniak zu Harnstoff abreagiert. Nach erfolgter Phosgenierung wird die Reaktionslösung auf etwa 30 bis 40. C abgekühlt und ohne Isolierung von Iminostilbencarbonylchlorid m eine wässrige Lösung von 10 bis 25 %Igen, bevorzugt von 25 %igen Ammoniak, unter Rühren eingetragen. Die Zugabe kann aber auch In umgekehrter Reihenfolge stattfinden, sodass die wässrige Ammoniak-Lösung in die Reaktions-Lösung eingebracht wird. Das
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wird dann bel einem Druck von 1 bis 7 bar, bevorzugt von 2 bis 4 bar, auf etwa 60 bis 90. C erhitzt.

Nach 2-stündigem Rühren bei Reaktionstemperatur wird auf etwa 40 bis 50. C abgekühlt und auf Normaldruck entspannt.

Die Isolierung des gebildeten Carbamazepins erfolgt beispielsweise über eine Neutralisationsstufe und über eine Phasentrennung.

Dazu wird das Reaktionsgemisch mittels konzentrierter Schwefelsäure oder Salzsäure neutralisiert und anschliessend soviel Wasser zugegeben, dass sich das gebildete Carbamazepin bel Erwärmung auf etwa 35 - 55. C löst. Bei der anschliessend stattfindenden Phasentrennung verbleiben das bel der Reaktion anfallende Ammonchlond, sowie gegebenenfalls vorhandener Harnstoff in der wässrigen Phase. Nach erfolgter Phasentrennung wird Carbamazepin anschliessend aus der organischen Phase mittels Wasser bel 5 bis 15. C ausgefällt, wobei ein Verhältnis von cyclische Ether : H20 von 1 : 1 bevorzugt ist.

Das ausgefallene Carbamazepin wird dann isoliert, etwa durch Abzentrifugieren oder Abfiltrieren, mit einem Gemisch aus cyclische Ether und Wasser (1 : 1) gewaschen, gegebenenfalls durch geeignete Reinigungsverfahren wie etwa Umkristallisation gereinigt und bel 100. C im Vakuum getrocknet.

Die wässrige Phase und die Mutterlauge können beispielsweise destillativ aufgearbeitet und eine 2.

Kristallisationsfraktion an Carbamazepin isoliert werden. Weiters kann der cyclische Ether rückgewonnen und nach Trocknung wieder in den Prozess rückgeführt werden.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird Carbamazepin in hoher Ausbeute (bis zu 95 %) und hoher Reinheit (Gehalt > 99 % mittels DC bestimmt) erhalten.

Beispiel
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CAnschliessend wurden 22 kg (222 moi) Phosgen innerhalb von 2, 5 Stunden unter Rühren eingeleitet und nach beendeter Phosgenzuführung noch eine weitere Stunde bei 50 C gerührt. Das Reaktionsende wurde mittels DC Kontrolle (Laufmittel Cyclohexan : Benzol : Triethylamin 5 : 5 : 1) festgestellt.

Danach wurde die Reaktionslösung auf 35. C abgekühlt. Die so erhaltene Iminostilbencarbonylchlorid-THF- Lösung wurde in eine Lösung aus 95 ! 25 %igem Ammoniak innerhalb von 10 Minuten unter Rühren und Wasserkühlung eingetragen.

In einem Reaktionskessel wurde die so erhaltene Reaktionslösung bei 3 bis 4 bar 2 Stunden unter Rühren auf 80. C erhitzt und anschliessend bei 45. C abgelassen. Danach wurde bei 20 * C mit konz. Schwefelsäure ein pH-Wert von 7 eingestellt. Nach Zugabe von 40 I Wasser wurde auf 50. C erwärmt und eine Phasentrennung durchgeführt.

Die THF-Phase wurde mit 180 I Wasser versetzt, kurz auf 40. C erwärmt und innerhalb von 2 Stunden auf 10. C abgekühlt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit THFWasser (1 : 1) nachgewaschen. Das so erhaltene Carbamazepin wurde bei 100. C im Vakuumtrockenschrank bei ca. 20 mbar getrocknet.

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Claims

Ausbeute : 90 % d. Theorie) mit Aufarbeltung der
2. Kristallisationsfraktion Reinheit 99 % DC-Gehalt Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz- (b, f)-azepin-5-carboxamid in hoher Reinheit durch Reaktion von suspendiertem 5H-Dibenz-(b,f)-azepin mit Phosgen und anschliessender Amidierung mit Ammoniak, dadurch gekennzeichnet, dass 5H-Dlbenz- (b, f) -azepin in einem cyclische Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, suspendiert und bel einer Temperatur von etwa 20 bis 70. C mit Phosgen <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als cyclischer Ether Tetrahydrofuran eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass SH-Dibenz- (b, f)-azepin und Phosgen In einem molaren Verhältnis von 1 : 1, 1 bis 1 : 2 eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 5H-Dibenz- (b, f) -azepin und Phosgen In einem molaren Verhältnis von 1 : 1, 2 bis 1 : 1, 5 eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion von 5H-Dibenz- (b, f) -azepin mit Phosgen bei 40 bis 60. C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Neutralisation und Amidierung mit einer 10 bis 25 %igen Ammoniaklösung durchgeführt wird, wobei das molare Verhältnis von 5- Chlorcarbonyl-5H-dibenz-(b,f)-azepin zu Ammoniak etwa 1 : 2 bis 1 : 6 beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Amidierung bei einem Druck von 2 - 4 bar durchgeführt wird.