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6-Basisch substituierte Morphanthridine Die Erfindung betrifft 6-basisch
substituierte Morphanthridine der Formel:
sowie Säure-Additionssalze davon. In Formel I bedeutet R Aethylen, Trimethylen oder
Propylen (Methyläthylon), R1 ist Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Hydroxyalkyl,
acyliertes niedriges Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkylmit höchstens 5 C-Atomen, R2 bedeutet
Wasserstoff oder Methyl, und R3 ist niedriges Alkyls vorzugsweise Methyl. Unter
"niedrigem" Alkyl usw. wird
solches mit 1 bis 3 C-Atomen verstanden.
Vorzugsweise ist der basische Substituent in 6-3tellung eine 1-Piperazinyl-, 4-Nethyl-lpiperazinyl-
oder 4-ß-Hydroxyäthyl-1-piperazinylgruppe.
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Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der 6-basisch
substituierten Morphanthridine gemäse Formel I.
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Die genannten Verbindungen (I) werden erhalten, wenn man ein Nitrilium-
bzw. Imonium-Kationen der Formeln:
worin R3 niedriges Alkyl bedeutet, enthaltendes Reaktionsgemisch mit einem Amin
der Formel:
worin R, R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, umsetst.
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Die Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formeln (II) können als Dissoziationsprodukte
von Verbindungen der Formel:
aufgefasst werden, worin R3 niedriges Alkyl bedeutet und X ein Halogenatom, die
Sulfhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls aktivierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,
z.B. eine p-Nitrobenzylthiogruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (IV) erhält
man z. B. durch Ueberführung von Lactamen der Formel:
worin R3 niedriges alkyl bedeutet,
in die Thiolaotame, gowtlnschtenfalls
unter nachfolgender Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (V)
nit einem Halogenierungsmittel, wie phoshporoxychorid oder Phosphorpentachlorid,
vorzugseise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid4
Die Lactame (V) sind ihrers@its z.B. durch ringschluss entsprechender o-Isocyanatodiphenylmethane
mit Aluminiumchlorid erhältlich. Je nsch der chemischen Natur des Restes X sind
die Verbindungen (IV) in den erhaltenen Reaktionsgemischen mehr oder weniger stark
in die Nitrilium- bzw.
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Imontuikationen dissoziiert, Bo dass die Reaktionsgemische direkt
niir die Umsetzung mit dem Amin der Pormel (III) verwendet werden können. Zum Teil
lassen sich die in dieser oder anderer Weise hergestellten Verbindungen der Formel
(IV) in undissoziterter Form isolieren und liefern dann beim Auflösen in einem geeigneten,
vorzugsweise polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwäruen und in Gegenwart
des Amine der Formel (III). welches auch als Lösungsmittel dienen kann, die gewünschten
Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen (II). Kationen der Formeln (II) enthaltende Reaktionagemische
können ferner z.B. durch intramolekulare Ritter-Reaktion (Angriff einer Nitrilgruppe
auf ein Phenylkation) bei o-Cyanodiphenylmethanen, durch Beckmann'sche Umlagerung
von gegebenenfalls passend substituiertem Anthronoxim oder durch Schmidt-Reaktion
von gegebenenlalls passend sustituiertem anthron mit Stickstoffwasserstoffsäure
erzeugt werden Die beiden letztgenannten Reaktionen führen allerdings zu lsomerengemischen,
die nachträglich getrennt werden müssen. Als anionoide Komponenten können in den
genannten Reaktionsgemischen ausser denjenigen, welche sich vom Substitutenten X
der Formel (IV) herleiten, je nach der Eildungsweise der Kationen (11) eum Beispiel
auch Anionen der Schwefelsäure, Toluosulfonsäure, Phosphorsäure, Fluseäure, Borfluorwasserstoffsäure
usw. auftreten.
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Verbindungen der For@el (I) werden ferner erhalten, wenn man Harnstoffderivate
der Fermel:
worin R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, beispielsweise
durch mehratUndige 3inwirkung von Dehydratisierungsmiteln wie zinkdichlorid, aluminiumchlorid,
Zinntetrachlorid, Phosphorsäure und dergleichen, vorzugsweise aber von Phosphoroxychlorid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt
wie Benzol, Toluol usw.
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Weiterhin erhält man Verbindungen gemüse Pormel (I), wenn man Säureamide
oder Thioamide der Formel:
worin R, R1. R2 sowie R3 die oben genannte Bedsutung haben und Y ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom darstellt, durch intramolekulare Kondeneation zum ringschluss
bringt. Eine rein thermische Kondensation gelingt bei den Säureamiden, die ihrerseits
zum Beispiel durch Reduktion entsprechender Nitroverbindungen zugänglich sind, in
der Regel nicht, eher dagegen bei den Thiosmiden, die man zum Beispiel durch Behandeln
der Säureamide mit Phosphorpentasulfid erhält und vor der nachfolgenden Kondensation
nicht zu$ isolieren braucht. Insbesondere bei den Säureamiden ist es zweckmässig,
in Gegenwart von Kondensationsmitteln,m wie Phosphorpentachlorid,
Phosphoroxychlorid,
Phosgen, Polyphosphorsäure und dergleichen, zu arbeitens Ee ist ansunehmen, dass
der Ringsohluss dabei zum Teil über Zwischenstufen, wie Imidchloride. Amidchloride.
Imidophosphate, Amidophosphate oder salzartige Derivate davon, die in der Regel
nicht fassbar sind, verläuft. Die Kondensation der Thioamide kann durch Gegenwart
von Quecksilbersalzen oder durch interiodiäre Bildung von gegebenenfafls aktivierten
Imidothioäthern begünstigt werden, Erwärmen und gegebenenfalls BenUtzung eins inerten
Verdünnungemittels sind angezeigt, beim Arbeiten mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid
auch Zusatz katalytischer Mengen von Dimethylformamid oder Dimethylanilin0 Schliesslich
erhält man Verbindungen gemäss Formel (I), indem man Amine der Pormel t
worin R3 niedriges Alkyl bedeutet, mit reaktionsfähigen Estern won Alkoholen der
Formeln:
worin R, R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, nötigenfalls nach
vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators
oder Metallisierungsmittels wie Natriumamid. Lithiumsmid. Natriumhydrid. Butyllithium,
Phenylnatrium, Natriumäthylat oder Kalium-t@butylat. Als Ester kommen insbesondere
solche von Halogenwasseystoffsäuren, Sulfonsäuren oder Kohlensäure in Betracht.
Die benötigten Amine (VIII)
erhält man durch Einwirkung von Ammoniak
auf Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formeln (II) enthaltende Reaktionsgemische.
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Soweit nach einem dieser Verfahren Verbindungen gemäss Formel (I)
erhalten werden, in welchen der Rest R1 Wasserstoff bedeutet, können nicht Wasserstoff
bedeutende Reste R1 nachträglich eingeführt werden, indem man die sekundären Amine
in der oben beschriebenen Weise mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel
umsetzt.
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Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten
Fäll@n kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillisrbarg und bilden
mit anorganischen und organischen Säuren, beisphielsweisa Salzsäure, Bromwasserstoffsäurs,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure
und derglsichen, in Wasser beständige Additionssalse, in weloher Form dis Produkte
ebenfalls verwendet werden können.
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Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihr. Säure-Additionssalse
sind neue Verbindungen, die ale Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte
zur Berstellung von solchen Verwendung finden. insbesondere fallen die Produkte
ale Neuroplegika, Neuroleptika und Analgetika in Betracht. Die neuroplegische bzw.
neuroloptische Wirksamkeit äussert @ich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung
bei der Maus. Die Motilitätedämpfung wird durch Messung der Laufaktivität nach der
Methode von Caviezel und Baillod [Pharm. Acta helv. 33, 469 (2958)] erfasst. Beispielsweise
setzt das erfindungsgemäss erhältliche 6-(4-Methyl-lpiperaxinyl)-8-methyl-morphanthridin
bei einer Toxizität an der Maus von 230 mg/kg p.o. (LD 50) in einer Dosis Von 0,062
mg/kg p.o. (ED 50) die laufaktivität der Versuchstiere (Mäuse) auf 50 % der Kontrollen
herab, während vergleichsweise die entasprechenden Zahlen für Chlorpromaxin 3,5
mg/kg p.o. (Laufaktivität ED 50) und 135 mg/kg p.o. (Toxizität LD 50) lauten.
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Beispisl l 8 g 5,6-Dihydro-6-oxo-8-methyl-morphanthridin werden mit
2,5 ml N,N-Dimethylandilin und 80 ml Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluse
erhitzt. Darauf destilliert man im Vakuum das überachüssige Phosphcroxycvhlorid
vollstäandig ab und löst den Rückstund in 150 ml xylol. Die Lö@ung wird auf Eis-Wasser
gegossen.
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Die or ganische Phase wird abgetrennt, je zweimal mit verdünnter Salzsäure,
Sodelösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die so erhalten@
Lösung des Imidchlkorides in Xylol wird mit 15 ml N-Methyloiperazin 5 Stunden unter
Rückfluss erhitzt, Nach dem Abkülen schüttelt man erschöpfend mit verdünnte Sal@@äure
aus, stellt die sauren Auszüge mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und schüttelt
die abgeschiedene Base mit Aether aus Die Astherauazüge werden mit Wasser gewaschen
und über natriumsulfat getrocknet. Der Aetherrückstand gibt aus Aether/Petroläther
7,6 g 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-8-methylmorphanthridin in Form von prismatischen
kristallen vom Schmelzpunkt 113-115°C, Beispiel 2 10 g 2-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carboxamido]-4'-methyl-diphenylmethan
werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid 30 Stunden unter RUckfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis-Wasser zersetzt
und mit Konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Der durch Ausschüteln mit
Aether erhaltene Auszug wird mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Salzsäure
orschöpfend ausgeschüttelt. Die aslzsaure wässerige Phase wtrd dann mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch gestellt. Die dabei sich ausscheidende Base wird mit Asther
ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschene ätherische Phase wird mit Natriumsulfat
getrocknet, Der Aetherrückstand gibt aus Aether/Petroläther 6,3 g 6-(4-Methyl-l-pipenasinyl)-8-methyl-morphanthridin
in Form von priomatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 113-1115°C. Das Produkt erweist
sich mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen als identisch.
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Beispiel 3 Zu einer auf 60°C arwärmten Lösung von 5,82 g 6-(1-Piperazinyl)-8-methyl-morphanthridin
in 50 ml Benzol wird eine Lösung von 1,42 g Methyliodid in 30 ml Benzol getropft.
Dae Gemisch wird während 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt Nach dem Abkühlen nutscht
man das Hydroiodid des Ausgangsmaterials ab und dampft das Piltrst im Vakuum zur
Trockne ein Der Rückstand wird aus Asther/Petroläter umkristallisiert, wobei man
2,5 g 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-8-methyl-morphanthridin in Form von prismatischen
Kristallen vom Schmelzpunkt 115-115°C erhält. Das Produkt ist mit der gemäss Beispiel
1 erhaltenen Verbindung identisch.
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Bei analogem Vorgehen wie in den vorstehend beschriebenen Verfahren
erhält nan bei Verwendung der entsprechenden ausgangsstoffe weiterhin beispielsweise
6-(1-Piperazinyl)-8-methyl-morphanthridin vom Schmelzpunkt 182-183°C (aus Acfeton/Petroläther)
und 6-(4-ß-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-8-asthyl-morphanthridin, welches in der Form
seines Maleinates den Schmelzpunkt 157-161°C (aus Aceton/Acther) aufweist.