CH469726A - Verfahren zur Herstellung 6basisch substituierter Morphanthridine - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung 6basisch substituierter Morphanthridine    Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur     Herstellung     Formel:  
EMI0001.0002     
    substituierter  sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I  bedeutet R Äthylen, Trimethylen oder Propylen (Me  thyläthylen), R1 ist Wasserstoff, eine höchstens 3     C-          Atame    enthaltende Alkylgruppe, eine Nächstens 3     C-          Atome    enthaltende Hydraxyalkylgruppe, welche acyliert    sein kann, oder eine Alkoxyalkylgruppe mit höchstens 5  R2 bedeutet Wasserstoff oder Methyl,

   und  C-  
EMI0001.0007     
    6basische substituierter Morphanthridine der      R3 ist eine höchstens 3 C-Atome enthaltende     Alkyl-          ppe,    verzugsweise eine Methylgruppe.  



  g  Verzugsweise ist der basische Substituent in     6-Stel-          lung    eine 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder  4-ss-Hydraxyäthyl-l-pperazinylgruppe.  



  Die gewünschten Verbindungen (I) werden erhalten,  wenn man Säureamide oder Thioamide der Farmei:      worin R, R1, R2 sowie R3 die oben genannte Bedeu  tung haben und Y     ein.    Sauerstoff- oder Schwefelatom  darstellt, durch intramolekulare Kondensation zum  Ringschluss bringt. Eine rein thermische Kondensation  gelingt bei den Säureamiden, die ihrerseits zum Bei  spiel durch Reduktion entsprechender     Nitroverbindun-          gen        zugänglich    sind, in der Regel nicht, eher dagegen  bei den Thioamiden, die man zum Beispiel durch  Behandeln der Säureamide mit Phosphorpentasulfid er  hält und vor der nachfolgenden     Kondensation    nicht zu  isolieren braucht.

   Insbesondere bei den Säureamiden  ist es zweckmässig, in Gegenwart von Kondensations  mitteln, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid,  Phosgen, Polyphosphorsäure und dergleichen, zu ar  beiten. Es ist anzunehmen, dass der Ringschluss dabei  zum Teil über Zwischenstufen, wie Imidchloride,     Amid-          chloride,    Imidophosphate, Amidophosphate oder salz  artige Derivate davon, die     in    der Regel nicht fassbar  sind, verläuft. Die Kondensation der Thioamide kann  durch Gegenwart von Quecksilbersalzen oder     durch     intermediäre Bildung von     gegebenenfalls        aktivierten     Imidothioäthern begünstigt werden.

   Erwärmen und ge  gebenenfalls Benützung eines inerten     Verdünnugsmit-          tels    sind angezeigt, beim Arbeiten mit     Phosphoroxy-          chlorid    und Phosphorpentachlorid auch Zusatz kataly  tischer Mengen von Dimethylformamid oder     Dimethyl-          anilin.     



  Die in der     beschriebenen    Weise erhaltenen     Basen     sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im  Hochvakuum     urzersetzt        destillierbar;    und bilden mit       anorganischen    und organischen Säuren, beispielsweise  Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sal  petersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Wein  säure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser       beständige        Additionssalze,    in welcher     Form    die Pro  dukte ebenfalls verwendet werden können.  



  Die in der     beschriebenen    Weise erhaltenen Basen  und ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindun  gen, die als     Wirkstoffe    in     Arzneimitteln    oder als Zwi  schenprodukte zur Herstellung von     solchen    Verwen  dung finden.     Insbesondere        fallen    die     Produkte    als  Neuroplegika, Neuroleptika und Analgetika in. Betracht.  Die neuroplegische bzw. neuroleptische Wirksamkeit  äussert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämp  fung bei der Maus.

   Die Motilitätsdämpfung wird durch  Messung der     Laufaktivität    nach     der        Methode    von  Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469  (1958)] erfasst. Beispielsweise     setzt    das erfindungsge  mäss erhältliche 6-(4-Methyl-1-piperazinyl) - 8 -     methyl-          morphanthridin    bei einer Toxizität an der Maus, von  230 mg/kg p. o. (LD 50) in. einer Dosis von 0,062 mg/kg  p. o. (ED 50) die Laufaktivität der Versuchstiere  (Mäuse) auf 50 % der Kontrollen     herab,    während ver  gleichsweise die entsprechenden Zahlen für     Chlorprom-          azin    3,5 mg/kg p. o.

   (Laufaktivität ED 50) und  135 mg/kg p. o. (Toxizität LD 50) lauten.    <I>Beispiel</I>  6,65 g     2-Amino-2'-(4''-methyl-1''-piperazinyl-thio-          carbonyl)-4'-methyldiphenylmethan    werden mit 6,8 g  fein pulverisiertem Mercuriacetat in 100 ml Xylol 24  Stunden unter Rückfluss gekocht.

   Nach Filtrieren des  Reaktionsgemisches wird die im Filtrat enthaltene starke  Base durch Ausschütteln mit verdünnter     Essigsäure          extrahiert.    Die aus den     essigsauren    Extrakten mit kon  zentrierter     Natronlauge    freigelegte Base wird in Äther       aufgenommen.    Der dreimal mit Wasser gewaschene    und mit     Natriumsulfat    getrocknete ätherische     Auszug     wird     eingeengt    und durch     Aluminiumoxyd    filtriert. Das  zur Trockne eingeengte Filtrat lässt sich aus Äther/  Petroläther kristallisieren.

   Man erhält 3,5 g     6-(4-Methyl-          1-piperazinyl)-8-methyl-morphanthridin    in Form von  prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 113     bis     115  C.  



  Bei analogem Vorgehen wie in obigem Beispiel  erhält man ausgehend von den entsprechenden Aus  gangsstoffen weiterhin z. B.     6-(1-Piperazinyl)-8-methyl-          morphanthridin,    vom Schmelzpunkt 182 bis 183  C (aus  Aceton/Petroläther) und     6-(4-ss-Hydroxyäthyl-1-pipera-          zinyl)-8-methyl-morphpanthridin,    welches in der Form  seines Maleinates den Schmelzpunkt 157 bis 161  C  (aus Aceton/Äther) aufweist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 6basisch substituierter Morphanthridine der Formel: EMI0002.0059 <I>35</I> worin R Äthylen, Trimethylen oder Propylen, R1 Was serstoff, eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyl-!! gruppe, eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Hy- droxyalkylgruppe, welche acyliert sein kann, oder eine Alkoxyalkylgruppe mit höchstens. 5 C-Atomen, R2 Was serstoff oder Methyl, und R3 eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkylgruppe bedeuten, sowie von davon, dadurch gekennzeichnet, da,ss man Säureamide oder Thioamide der Formel:

   EMI0002.0065 worin, R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeu- tung haben und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, intramolekular kondensiert, wobei die Reak tionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigne ter Säure-Additionssalze gewonnen werden.