NO115658B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 6-basisk substituerte morfantridiner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 6-basisk substituerte morfantridiner av formelen:

samt av syre-addisjonssalter av disse. I formel I betyr R en rett eller forgrenet alkylengruppe med høyst 5 C-atomer. R, er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, acylert lavere hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl med høyst 5 C-atomer. R2og R3er like eller forskjellige og er hydrogen, lavere alkyl eller sammen en etylen-gruppe, og i dette tilfelle er R en etylen-, trime-.tylen- eller propylengruppe, og i dette tilfelle er R en etylen-, trimetylen- eller propylengruppe. R4og R- er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller halogen. Med uttrykket «lavere» alkyl osv. forståes slike med 1 til 3 C-atomer. Fortrinnsvis er den basiske substituent i 6-stilling en 4-metyl-l-piperazinylgruppe. Eventuelle sub-sti tu enter i benzenkjernene befinner seg fortrinnsvis i 3- eller 8-stilling.

De nevnte forbindelser I fåes når en reak-sjonsblanding som inneholder nitrilium-, resp. imoniumkationer av formelen: hvor R4og Rr, har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et amin av formelen:

hvor R, R,, R2og R3 har den ovenfor angitte betydning.

Nitrilium-, resp. imoniumkationene av formelen II kan oppfattes som dissosiasjonsproduk-ter av forbindelser av formelen:

hvor R, og R5har den ovenfor angitt betydning, og X er et halogenatom, sulfhydrylgruppen eller en eventuelt aktivert alkoksy- eller alkyltiogrup-pe, f. eks. en p-nitrobenzyltiogruppe. Slike forbindelser IV får man f. eks. ved overføring av laktamer av formelen: hvor R4og R3har den ovenfor angitte betydning, til tiolaktamene, om ønskes under etter-følgende alkylering av sistnevnte, eller ved om-setning av laktamene V med et halogenerings-middel, som fosforoksyklorid eller fosforpentaklorid, fortrinnsvis i nærvær av katalytiske mengder av dimetylanilin eller dimetylformamid. Laktamene V kan på sin side f. eks. fåes ved rmgslutning av tilsvarende o-isocyanatdifenyl-metaner med aluminiumklorid. Alt etter den kjemiske natur av resten X og også eventuelle substituehter R4og R5 er forbindelsene IV i de oppnådde reaksjonsblandinger mer eller mindre sterkt dissosiert i nitrilium-, resp. imoniumkationene, slik at reaksjonsblandingene kan anvendes direkte for omsetningen med aminet av formel III. Til dels kan de på denne eller annen måte fremstilte forbindelser av formel IV iso-leres i udissosiert form og gir da ved oppløs-ning i et passende, fortrinnsvis polart oppløs-ningsmiddel, eventuelt under oppvarmning og i nærvær av aminet av formel III, som også kan tjene som oppløsningsmiddel, de ønskede nitrilium-, resp. imoniumkationer II. Reaksjonsblandingene som inneholder kationer av formel II, kan videre f. eks. fremstilles ved intramolekylær Ritter-reaksjon (angrep av en nitrilgrup-pe på en fenylkation) ved o-cyandifenylmetaner, ved Beckmann'sk omleiring av eventuelt passende substituert antronoksim eller ved Schmidt-reaksjon av eventuelt passende substituert antron med nitrogenhydrogensyre. De to sistnevnte reaksjoner fører visstnok, i tilfelle man går ut fra usymmetrisk substituerte antronoksimer, resp. antron, til isomerblandinger, som om nød-vendig etterpå må skilles fra hverandre. Som anioniske komponenter kan i de nevnte reaksjonsblandinger foruten de som utledes fra sub-stituenten X i formelen IV, alt etter dannelse-måten for kationene II f. eks. opptre anioner av svovelsyre, toluensulfonsyre, fosforsyre, fluss-syre, borfluorhydrogensyre osv. Forbindelser av formel I fåes videre når urinstoffderivater av formelen

hvor R, R,, R2, R3, R4og R5har den ovenfor angitte betydning, dehydratiseres, eksempelvis ved flere timers innvirkning av dehydratiseringsmid-ler som sinkdiklorid, aluminiumklorid, tinn-te-traklorid, fosforsyre og lignende, fortrinnsvis imidlertid av fosforoksyklorid, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel med passende kokepunkt, som benzen, toluen osv.

Videre får man forbindelser i henhold til formel I, når syreamider eller tioamider av formelen:

hvor R, R1;<R>2, Ra, R4samt R5har den ovenfor angitte betydning, og Y er et oksygen- eller svo-velatom, ved intramolekylær kondensering bringes til ringslutning. En rent termisk kondensering lykkes som regel ikke ved syreamider som på sin side f. eks. er tilgjengelige ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelser, snarere derimot ved tioamidene, som man f. eks. får ved behandling av syreamidene med fosforspentasulfid, og som før den etterfølgende kondensering ikke be-høver å bli isolert. Særlig ved syreamidene er det hensiktsmessig å arbeide i nærvær av konden-seringsmidler, som f. eks. fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, fosgen, polyfosforsyre og lignende. Det må antas at ringslutningen herunder tildels forløper over mellom-trinn, som imidklorid, amidklorid, imidofosfat, amidofosfat eller salt-aktige derivater av disse, hvilke som regel ikke kan pågripes. Kondenseringen av tioamidene kan begunstiges ved nærvær av kvikksølvsalter eller ved intermediær dannelse av eventuelt aktiverte imidotioetere. Oppvarmning og eventuell anvendelse av et inert fortynningsmiddel er fordelak-tig og når det arbeides med fosforoksyklorid og fosforpentaklorid også tilsetningen av katalytiske mengder av dimetylformamid eller dimetylanilin. Endelig får man forbindelser av formel I idet aminer av formelen hvor R4og R, har den ovenfor angitte betydning, eller i aminogruppen lav-monoalkylerte derivater av disse, behandles med reaksjonsdyktige estere av alkoholer av formelen:

hvor R, Rj og R2har den ovenfor anførte betydning, om nødvendig etter forutgående eller sam-tidig innvirkning av en basisk katalysator eller et metalliseringsmiddel som natriumamid, liti-umamid, natriumhydrid, butyl-litium, fenylna-trium, natrium-etylat eller kalium-t-butylat. Som estere kommer særlig slike av halogenhy-drogensyrer i betraktning, samt av sulfonsyrer eller karbonsyrer. De nødvendige aminer VIII og deres lav-monoalkylerte derivater får man ved innvirkning av ammoniakk, resp. lavere al-kylamin på reaksjonsblandinger som inneholder nitrilium-, resp. imoniumkationer av formel II.

Såfremt det etter en av disse fremgangs-måter oppnåes forbindelser i henhold til formel I, i hvilke en eller flere av restene R^ R2og R3er hydrogen, kan restene Rx og/eller R2og/eller R3i de ovenfor angitte andre betydninger etterpå innføres hver for seg, f. eks. ved at de sekundære eller primære aminer fremstilt på den ovenfor beskrevne måte omsettes med reaksjonsdyktige estere av alkoholer av formelen R^OH resp. R2-OH resp. R3-OH.

De på den beskrevne måte oppnådde baser er i de fleste tilfeller krystalliserbare og kan de-stilleres uspaltet i høyvakuum. De danner med anorganiske og organiske syrer, eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, toluensulfonsyre og lignende, i vann-bestandige addisjonssalter, i hvilken form produktene likeledes kan anvendes.

De på den beskrevne måte erholdte baser og deres syreaddisjonssalter er nye forbindelser, som kan finne anvendelse som virksomme stoffer i legemidler. Særlig kommer produktene i betraktning som neuroplegika, neuroleptika og analge-tika. Enkelte av dem er egnet til behandling av psykotiske tilstander. Virkningen ytrer seg far-makologisk ved en sterk motilitetsdempning hos mus, som kan innnebære en kataleptisk virk-ning. Motilltetsdempningen påvises ved måling av løpeaktiviteten etter Caviezel og Baillod (Pharm. Acta Heiv., 33, 469 (1958)). Løpeaktivi-tetsverdiene av noen produkter fremstilt i henhold til oppfinnelsen samt deres toksisitet er i følgen tabell I oppført sammenlignet med de tilsvarende tall for klorpromazin.

Eksempel 1 :

En blanding av 4,9 g 5,6-dihydro-6-okso-morfantridin, 37 ml fosforoksyklorid og 1,5 ml dimetylanilin oppvarmes i 3 timer under til-bakeløp. Den ved inndampning av reaksj onsblandingen i vakuum ved 60° C oppnådde seigt-f ly tende olje fortynnes med 20 ml absolutt dioksan og oppvarmes etter tilsetning av 30 ml N-metylpiperazin i 4 timer under tilbakeløp. Den oppnådde klare oppløsning inndampes i vakuum ved 60° C til tørrhet. Residuet fordeles mellom eter og ammoniakkvann. Eteroppløsningen fraskilles, vaskes med vann og ekstraheres derpå med ln eddiksyre. Det eddiksure uttrekk tilsettes ammoniakkvann og ekstraheres derpå med eter. Eter-oppløsningen vaskes med vann, tør-kes over natriumsulfat, filtreres gjennom leirjord og inndampes. Residuet bringes til krystal-lisering fra eter/petroleter og omkrystalliseres fra aceton/petroleter. Man får 6,0 g (88 % av teorien) 6-(4-metyl-l-piperazinyl)-morfantridin med smeltepunkt 138—138,5° C.

Det som utgangsmateriale anvendte 5,6-di-hydro-6-okso-morfantridin fåes hensiktsmessig på følgende måte.

Man oppløser 30,2 g o-aminodifenylmetan i 65 ml absolutt toluen og lar ved 0 til — 10° C under omrøring tildryppe 140 ml av en 20%'s fosgenoppløsning i toluen. Den melkeaktige blanding oppvarmes under langsom gjennomledning av fosgen i løpet av 30 minutter til tilbakeløps-temperatur og denne opprettholdes i ca. 20 minutter. I den kokende reaksj onsblanding inn-ledes i løpet av 10 minutter under kraftig om-røring tørr nitrogen. Etter avdampning av opp-løsningsmidlet får man ved vakuumdestillasjon 29,7 g (86% av teorien) o-isocyanatodifenyl-metan med kokepunkt 169° C/12 Torr.

Man oppvarmer 21,1 g aluminiumklorid i 110 ml o-diklorbenzen til 80° C og lar under om-røring tildryppe en oppløsning av 29,7 g o-isocya-natodifenylmetan i 60 ml o-diklorbenzen, hvorunder blandingen oppvarmes til 120° C. Denne temperatur opprettholdes i 1 time under omrør-ing. Etter avkjøling heller man reaksj onsblandingen i 200 ml 2n saltsyre, hvorunder det dannes en bunnfelling. Etter vanndampdestillasjon isolerer man residuet ved filtrering og krystalli-serer fra aceton/vann. Man får 28,6 g (97 % av teorien) 5,6-dihydro-6-oksomorfantridin med smeltepunkt 201—203° C.

Eksempel 2:

33,5 g 5,6-dihydro-6-okso-morfantridin over-helles med 10 ml N,N-dimetylanilin, og etter tilsetning av 300 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Reaksj onsblandingen inndampes i vakuum. Residuet suspenderes i absolutt xylen. Det ved inndampning av denne suspensjon i vakuum oppnådde residuum opptas i eter og heller på is/vann. Eter-fasen fraskilles og vaskes tre ganger med fortynnet saltsyre, hvorunder de saltsure vaskevann tilbakevaskes med eter. De forente eter-faser vaskes etter hverandre med vann, natriumbikarbonatoppløs-ning, vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, behandles med aktivt kull, filtreres gjennom leirjord og konsentreres i vidtgående grad. Ved tilsetning av petroleter får man 30,2 g (83 % av teorien) 6-klor-formantridin i form av svakt gulaktig fargede prismer med smeltepunkt 49—51° C.

7,5 g av på denne måte oppnådd 6-klormor-fantridin blir i 100 ml absolutt xylen oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp med 15 ml N,N-dime-tylaminoetylamin. Reaksj onsblandingen tilsettes vann og konsentrert natronlut. Den vandige fase fraskilles og vaskes med eter og den til vaskin-gen anvendte eter forenes med xylenfasen. Den organiske fase ekstraheres fullstendig med fortynnet saltsyre. De forente sure uttrekk vaskes med eter, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres derpå med eter. Eter-uttrekket vaskes med vann og mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Residuet opptas i petroleter. Oppløsningen filtreres gjennom leirjord og inndampes i vidtgående grad. Ved avkjøling av den konsentrerte oppløsning dannes hvite prismatisk-tavleaktige krystaller. Man får 7,2 g 6-(|3-dimetylaminoetylamino)-morfantridin med smeltepunkt 92—94° C.

Eksempel 3:

6,7 g o-[(4-metyl-l-piperazinyl)karboksami-do]difenylmetan oppvarmes med 75 ml fosfor-syreklorid i 30 timer under tilbakeløp. Reaksj onsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet tilsettes under kjøling med vann og gjø-res alkalisk med konsentrert natronlut. Det ved to gangers utrystning med eter oppnådde uttrekk vaskes to ganger med vann, og ekstra heres derpå fullstendig med fortynnet saltsyre. De forente saltsure uttrekk vaskes med vann, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ut-rystes to ganger med eter. Eter-uttrekket vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløs-ning, tørkes over natriumsulfat, filtreres gjennom leirjord og inndampes. Residuet krystalliseres fra petroleter. Man får 3,0 g 6-(4-metyl-l-piperazinyl)-morfantridin med smeltepunkt 138

—138,5° C, som er identisk med produktet ifølge eksempel 1,

Eksempel 4:

16,6 g 2-amino-difenylmetan-2'-tiokarbon-syre-(4-metyl)-piperazid kokes i 24 timer under tilbakeløp med 17,0 g finpulverisert kvikksølv-II-acetat i 200 ml xylen. Etter filtrering av reaksj onsblandingen ekstraheres den sterke base som inneholdes i filtratet ved utrystning med fortynnet eddiksyre. Den fra de eddiksure ekstrak-ter med ammoniakk frigjorte base opptas i eter. Det tre ganger med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede eter-uttrekk inndampes og filtreres over aluminiumoksyd. Det til tørrhet overførte filtrat kan krystallisere fra petroleter. Man får 8,7 g 6-(4-metyl-l-piperazinyl)-morfantridin med smeltepunkt 138—138,5° C, som er identisk med produktet ifølge eksempel 1.

På analog måte som ved de foran anførte

eksempler får man fra tilsvarende utgangsstof-fer de i følgende tabell II anførte produkter. Her har R, Rx, R2, R3, R4og Rri den tidligere angitte betydning. I høyre kolonne betyr Ac aceton, E eter, K kloroform, Me metanol og Pe petroleter.

Eksempel 5:

10,3 g 6-amino-morfantridin kokes med 4,0 g pulverisert natriumamid i 100 ml absolutt dioksan 1 time under tilbakeløp. Under fortsatt til-bakeløp tildryppes i løpet av 30 minutter en løs-ning av 8,0 g metyl-bis-|3-kloretylamin i 25 ml absolutt dioksan. Etter ytterligere 15 timer til-bakeløp inndampes til tørrhet i vakuum, og inn-dampningsresten fordeles mellom eter og vann. Etter to gangers utvaskning av eter-fasen med vann adskilles de basiske andeler ved uttømmen-de ekstraksjon med fortynnet eddiksyre. Det eddiksure uttrekk tilsettes ammoniakkvann og ekstraheres deretter med eter. Eterløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres gjennom leirjord og inndampes. Inn-dampningsresten krystalliseres fra eter/petroleter og omkrystalliseres fra aceton/petroleter. Man får 7,1 g (49 % av teorien) 6-(4-metyl-l-piperazinyl)-morfantridin med smeltepunkt 137,5—138,5° C, som er identisk med det ifølge eksemplene 1 og 3 oppnådde produkt.

Claims (1)

1. Patentkrav : Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 6-basisk substituerte morfantridiner av formelen

   hvor R er en rett eller forgrenet alkylengruppe med høyst 5 C-atomer, R, er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, acylert lavere hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl med høyst 5 C-atomer, R2 og R3er like eller forskjellige og betyr hydrogen, lavere alkyl eller sammen en etylen-gruppe, og i dette tilfelle er R en etylen-, trimetylen- eller propylengruppe, og R4og R5er like eller forskjellige og kan bety hydrogen eller halogen, samt syre-addisjonssalter herav,karakterisert vedat man enten a) omsetter en reaksj onsblanding som inneholder nitrilium-, resp. imoniumkationer av formelen:

   hvor R4og R5har den ovenfor anførte betydning, med et amin av formelen:y•_ *>,< i

   hvor R, RlfR2og R3har den ovenfor anførte betydning, eller at man b) dehydratiserer urinstoffderivater av for- melen:

   hvor R, R1( R2, R3, R4og R5har den ovenfor an-førte betydning, eller at man c) intramolekylært kondenserer syreamider eller tioamider av formelen: