NO153434B

NO153434B - Fremgangsmaate og anordning for graving av en groeft.

Info

Publication number: NO153434B
Application number: NO812452A
Authority: NO
Inventors: Ove Waldemar Lundstroem
Original assignee: Lundstroem O W
Priority date: 1979-11-19
Filing date: 1981-07-16
Publication date: 1985-12-09
Also published as: US4438576A; EP0029816B1; BR8008915A; CA1170040A; WO1981001433A1; NO153434C; DE3068066D1; ATE7716T1; DK318781A; SE436434B; SE7909545L; NO812452L; AU542905B2; JPS56501574A; FI812255L; EP0029816A1

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 11-basisk substituerte dibenz [b,f] [1,4]oksazepiner.

Oppfinnelsen vedrøre en fremgangsmåte for

fremstilling av 11-basisk substituerte dibenz [b,

f,]-[l, 4]-oksazepiner av formelen:

som i benzenkjernene eventuelt kan være substituert med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl,

lavere alkoksy eller lavere alkylmerkapto, samt av syre-addisjonssalter herav. I formel I betyr R en rett eller forgrenet alkylengruppe med høyst 5 C-atomer, R, er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl som kan være acylert, eller alkoksyalkyl med høyst 5 C-atomer. R2 og R3 er like eller forskjellige og kan være hydrogen, lavere alkyl eller sammen en etylengruppe, og i dette tilfelle er R en etylen-, trimetylen- eller isopropylen-(metyletylen)-gruppe. Med uttryk-ket «lavere» alkyl osv. forståes slike med 1 til 3 C-atomer. Fortrinnsvis er den basiske substituent i 11-stilling en 4-metyl-l-piperazinylgruppe. Eventuelle substituenter i de to benzenkj erner befinner seg fortrinnsvis i 2-, 4- eller 8-stilling, hvorved halogen er å foretrekke som substituent.

De nevnte forbindelser fåes når en reaksjonsblanding som inneholder i benzenkjernene eventuelt tilsvarende substituerte nitrilium- resp. imonium-kationer av formelen:

hvor R, Rj, R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning.

Nitrilium- resp. imonium-kationene av formelen II kan oppfattes som dissosiasjonspro-dukter av forbindelser av formelen: hvor X er et halogenatom, sulfhydrylgruppen eller en eventuelt aktivert alkoksy- eller alkyl-tiogruppe, f. eks. en p-nitrobenzyltiogruppe. Slike forbindelser IV får mari f. eks. ved overføring av laktamer av formelen:

til tiolaktamene, om ønsket under etterfølgende alkylering av sistnevnte, eller ved omsetning av laktamene V med et halogeneringsmiddel, som fosforoksydklorid eller fosforpentaklorid, fortrinnsvis i nærvær av katalytiske mengder av dimetylanilin eller dimetylformamid. Laktamene V kan på sin side f. eks. fåes ved ringslutning av tilsvarende o-isocyanatdifenyleter med aluminiumklorid. Alt etter den kjemiske struktur av resten X og også eventuelle substituenter i benzenkjernene er forbindelsen IV i de oppnådde reaksjonsblandinger mer eller mindre sterkt dis-sosiert, til nitrilium- resp. imoniumkationene, slik at reaksjonsblandingene kan anvendes di-rekte for omsetningen med aminet av formelen III. Til dels kan de på denne eller annen måte fremstilte forbindelser av formelen IV isoleres i udissosiert form og gir da ved oppløsning i et

passende, fortrinnsvis polart oppløsningsmiddel, eventuelt under oppvarmning og i nærvær av aminet av formelen III, som også kan tjene som oppløsningsmiddel, de ønskede nitrilium- resp. imoniumkationer II. Reaksjonsblandingene som inneholder kationer av formelen II, kan enn videre f. eks. fremstilles ved intramolekylær Rit-ter-reaksjon (angrep av en nitrilgruppe på en fenylkation) ved o-cyandifenoloksyder, ved Beckmann'sk omleiring av eventuelt passende substituert xantonoksim eller ved Schmidt-reaksjon av eventuelt passende substituert xan-ton med nitrogenhydrogensyre. De to sistnevnte reaksjoner fører visstnok, i tilfelle man går ut fra usymmetrisk substituerte oksimer resp. ke-toner, til isomerblandinger, som om nødvendig etterpå må skilles fra hverandre. Som anioniske komponenter kan i de nevnte reaksjonsblandinger foruten de som utledes fra substituenten X i formelen IV, alt etter dannelsesmåten for kationene II f. eks. opptre anioner av svovelsyre, toluensulfonsyre, fosforsyre, flussyre, borfluor-hydrogensyre osv.

Forbindelser av formelen I resp. disses kjer-ne-substituerte derivater fåes videre når urin-stof f derivater, som i benzenkjernene eventuelt er tilsvarende substituert, av formelen:

hvor R, Rp R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning, dehydratiseres, eksempelvis ved flere timers innvirkning av dehydratiseringsmidler som sinkdiklorid, aluminiumklorid, tdnntetraklo-rid, fosforsyre og lignende, fortrinnsvis imidler-tid ved innvirkning av fosforoksyklorid, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel av passende kokepunkt, som benzen, toluen osv.

Videre får man forbindelser i henhold til formelen I resp. kjernesubstituerte derivater herav, når syreamider eller tioamider, som eventuelt er tilsvarende substituert i benzenkjernene, av formelen:

hvor R, Ry, R2 og R8 har den ovenfor angitte betydning og hvor Y er et oksygen- eller svovel-atom, bringes til ringslutning ved intramolekylær kondensering. En rent termisk kondensering lykkes som regel ikke ved syreamidene, som på sin side er tilgjengelig f. eks. ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelser, lettere derimot ved tioamider som man f. eks. får ved behandling av syreamidene med fosforpentasulfid, og som før den etterfølgende kondensering ikke behøver å bli isolert. Særlig ved syreamidene er det hen-siktsmessig å arbeide i nærvær av kondense-ringsmidler som f. eks. fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, fosgen, polyfosforsyre og lignende. Det er å anta at ringslutningén herunder til dels forløper over mellomtrinn, som imidklorider, amidklorider, imidfosfater, amidfosfater eller saltaktige derivater herav, som som regel ikke kan pågripes. Kondenseringen av tioamidene kan begunstiges ved nærvær av kvikksølvsalter eller ved intermediær dannelse av eventuelt ak-tiverte imidtioetere. Oppvarmning og eventuell anvendelse av et inert fortynningsmiddel er for-delaktig, ved arbeide med fosforoksydklorid og fosforpentaklorid også tilsetningen av katalytiske mengder av dimetylformamid eller dimetylanilin.

Endelig får man forbindelser av formelen I resp. kjernesubstituerte derivater, idet i benzenkjernene eventuelt tilsvarende substituerte aminer av formelen: eller aminogruppen lav-monoalkylerte derivater herav, behandles med reaksjonsdyktige estere av alkoholer av formelen:

hvor R, R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorunder reaksjonsproduktene utvinnes i form av de frie baser eller egnede syre-addisjonssalter. Om nødvendig utføres reaksjo-nen etter forutgående eller under samtidig innvirkning av en basisk katalysator eller et metal-liseringsmiddel som natriumamid, litiumamid, natriumdihydrid, butyllitium, fenylnatrium, na-triumetylat eller kalium-t-butylat. Som estere kommer slike av anorganiske og organiske syrer i betraktning, f. eks. halogenhydrogensyre-, sul-fonsyre- eller karbonsyreestere. De nødvendige aminer VIII og deres lavmonoalkylerte derivater får man ved innvirkning av ammoniakk resp. lavere alkylamin på reaksjonsblandinger som inneholder nitrilium- resp. imoniumkationene av formelen II.

Såfremt det ved en av disse fremgangsmåter oppnåes forbindelser i henhold til formelen I resp. kjernesubstituerte derivater herav, i hvilke en eller flere av restene R1; R2 og R3 er hydrogen, kan restene Ry og/eller R^ og/eller R3 som betyr ikke hydrogen, innføres hver for seg etterpå, idet de sekundære eller primære aminer fremstilt på den ovenfor beskrevne måte f. eks. omsettes med reaksjonsdyktige estere av alkoholer av formelen Rj-OH resp. R2-OH resp. R3-OH.

De på den beskrevne måte oppnådde baser er i de fleste tilfeller krystalliserbare og forøvrig kan de destilleres uspaltet i høyvakuum og dan-ner med anorganiske og organiske syrer, eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, toluensulfonsyre og lignende, i vann bestandige addisjonssalter, i hvilken form produktene likeledes kan anvendes.

De på den beskrevne måte oppnådde baser og deres syreaddisjonssalter er nye forbindelser, som kan finne anvendelse som virksomme stof-fer i legemidler. Særlig kommer produktene i

betraktning som neuroplegika, neuroleptika og

analgetika. Enkelte av dem er egnet til behandling av psykotiske tilstander. Virkningen ytrer seg farmakologisk ved en sterk motilitetsdemp-ning hos mus, som kan innebære en kataleptisk virkning. Motilitetsdempningen påvises ved mål-ing av løpeaktiviteten etter Caviezel og Baillod's metode (Pharm. Acta Heiv. 33, 469 (1958)). Løpe-aktivitetsverdiene av noen produkter i henhold til oppfinnelsen samt deres toksisitet er i den følgende tabell I oppført sammenlignet med de tilsvarende tall for klorpromazin.

Eksempel 1:

10 g 2-klor-10,ll-dihydro-ll-okso-dibenz-[b, f] [1,4]-oksazepin overhelles med 3 ml N,N-dimetylanilin og etter tilsétning av 80 ml fosforoksyklorid opphetes i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Residuet suspenderes i absolutt xylen. Det ved for-nyet inndampning i denne suspensjon i vakuum oppnådde residuum opptas i 300 ml eter og helles på is/vann. Eter-fasen fraskilles og vaskes tre ganger med fortynnet saltsyre, hvorunder de saltsure vaskevann tilbakevaskes med eter. De forente eter-faser vaskes etter hverandre med vann, natriumbikarbonatoppløsning, vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, behandles med aktivt kull, filtreres gjennom leirjord og inndampes i vidtgående grad. Ved tilsetning av petroleter får man 9,3 g (85,5 % av teorien) 2,ll-diklor-dibenz[b,f][l,4]-oksazepin i form av gule nåler av smeltepunkt 131-^134° C.

9,3 g av det på denne måte oppnådde 2,11-diklor-dibenz[b,f][l,4]-oksazepin opphetes i 100 ml absolutt xylen med 10 ml N-metylpiperazin i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og konsentrert natronlut. Den vandige fase forenes med xylenfasen. Den organiske fase ekstraheres med fortynnet eddiksyre og derpå fullstendig med fortynnet saltsyre. De forente sure uttrekk vaskes med eter, innstilles

alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres derpå med eter. Eter-uttrekkene vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Residuet opptas i petroleter. Oppløsningen filtreres gjennom leirjord og inndampes i vidtgående grad. Ved avkjøling av den konsentrerte oppløsning dannes svakt gul-aktige, kornede krystaller. Man får 8,9 og 2-klor-11 - (4-metyl-1 -piperazinyl) -dibenz [b,f ] [ 1,4] - oksazepin av smeltepunkt 109-110° C.

Eksempel 2:

8 g 8-klor-10,ll-dihydro-ll-okso-dibenz-[b,f][ 1,4]-oksazepin blandes med 8 g fosforpentaklorid og etter tilsetning av 50 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Fra reaksjonsblandingen avdestilleres i vakuum overskudd av fosforoksyklorid. Residuet tilsettes xylen som avdampes, opptas påny i xylen og tør-kes over natriumsulfat, behandles med aktivt kull, inndampes i vakuum til 100 ml og etter tilsetning av 10 ml N-metylpiperazin oppvarmes 14 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen

tilsettes vann og konsentrert natronlut. Xylenfasen fraskilles og ekstraheres fullstendig med fortynnet saltsyre. Det sure uttrekk vaskes med eter, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og tørkes derpå med eter over natriumsulfat, behandles med aktivt kull, filtreres gjennom leirjord og inndampes. Residuet krystalliseres fra metanol. Man får 5,9 g 8-klor-ll-(4-metyl-l-piperazmyl)-dibenz[b,f][l,4]-oksazepln i form av gule prismer, smeltepunkt 165—166° C.

Eksempel 3:

13,4 g o-[(4-metyl-l-piperazinyl)-karboks-amido]difenyleter oppvarmes med 150 ml fosforoksyklorid i 30 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet tilsettes under kjøling med vann og gjøres alkalisk med konsentrert natronlut. Det ved to rystninger med eter oppnådde eter-uttrekk vaskes to ganger med vann og ekstraheres derpå fullstendig med fortynnet saltsyre. De forente saltsure uttrekk vaskes med eter, gjøres

alkalisk med konsentrert natronlut og rystes

to ganger med eter. Eter-uttrekket vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tør-kes over natriumsulfat, filtreres gjennom leirjord og inndampes. Residuet krystalliserer fra petroleter. Man får 6,2 g ll-(4-metyl-l-piperazi-nyl)-[b,f][l,4]-oksazepin av smeltepunkt 97— 98° C.

Eksempel 4:

8,3 g 2-amino-difenyloksyd-2'-tiokarbonsyre-(4-metyl)-piperazid kokes med 8,5 g finpulveri-sert kvikksølv-II-acetat i 100 ml xylen i 24 timer under tilbakeløp. Etter filtrering av reaksjonsblandingen for å fraskille et dannet mørkt salt ekstraheres den i xylenoppløsningen oppnådde base ved utrysting med fortynnet eddiksyre. Den fra de eddiksure ekstrakter med ammoniakk fri-gjorte base opptas i eter. Det tre ganger med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede eter-uttrekk inndampes og filtreres over aluminium-oksyd. Det til tørrhet inndampede filtrat kan krystalliseres fra petroleter. Man får 4,5 g 11-(4-metyl-1-piper azinyl) -dibenz [b,f] [ 1,4] -oksazepin av smeltepunkt 97—98° C, som var identisk med produktet ifølge eksempel 3.

Eksempel 5:

10,4 g ll-amino-dibenz[b,f][ 1,4]-oksazepin kokes med 4,0 g pulverisert natriumamid i 100 ml absolutt dioksan 1 time under tilbakeløp. Under fortsatt tilbakeløp tildryppes i løpet av 30 minutter en løsning av 8,0 g metyl-bis-|3-klor-etylamin i 25 ml absolutt dioksan. Etter ytter-ligere 15 timer tilbakeløp inndampes til tørrhet i vakuum, og inndampningsresten fordeles mel-

lom eter og vann. Etter to gangers utvasking av eterfasen med vann fraskilles de basiske ande-ler ved uttømmende ekstraksjon med fortynnet eddiksyre. Eddiksyre-uttrekket tilsettes ammoniakk-vann og ekstraheres deretter med eter. Eterløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres gjennom leirjord og inndampes. Inndampningsresten gir etter krystalli-sasjonen fra petroleter 6,8 g (47 % av teorien) ll-(4-metyl-l -piper azinyl) - dibenz [b,f ] [ 1,4] - oksazepin med smeltepunkt 97—98° C, hvilket er identisk med det ifølge eksemplene 3 og 4 oppnådde produkt.

På analog måte som i de ovennevnte eksem-pler får man av tilsvarende utgangsstoffer de i den følgende tabell II nevnte produkter. R, R1, R2 og R;1 har her den tidligere angitte betydning. I høyre kolonne betyr Ac aceton, E betyr eter, Me metanol og Pe petroleter.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 11-basisk substituerte dibenz [b,f][l,4]oksazepiner av formelen:

med et amin av formelen:

hvor R, R1; R2 og R3 har den ovenfor nevnte betydning, eller at man b) dehydratiserer i benzenkjernene eventuelt

tilsvarende substituerte urinstoffderivater av

hvor R, Rj, R2 og R3 har den ovenfor nevnte betydning, eller at man c) intramolekylært kondenserer i benzenkjernene eventuelt tilsvarende substituerte syre-

amider eller tioamider av formelen:

hvor R betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med høyst 5 C-atomer, Rt betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, som kan være acylert, eller alkoksyalkyl med høyst 5 C-atomer, og R2 og R3 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, lavere alkyl eller sammen en etylengruppe og i dette tilfelle er R en etylen-, trimetylen eller metyletylengruppe, som i benzenkjernene eventuelt kan være substituert med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy eller lavere alkylmerkapto, samt av syre-addisjonssalter av dissse baser, karakterisert ved at man enten a) omsetter en reaksjonsblanding som inneholder i benzenkjernene eventuelt tilsvarende substituerte nitrilium- resp. imoniumkationer av formelen:

hvor R, Rj, R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning, og hvor Y betyr et oksygen- eller svovel-atom, eller at man sluttelig d) behandler i benzenkjernene eventuelt tilsvarende substituerte aminer av formelen:

eller i aminogruppen lavmonoalkylerte derivater herav med reaksjonsdyktige estere av alkoholer av formelen:

hvor R, Rj og R2 har den ovenfor anførte betydning, hvoretter man eventuelt i forbindelser fremstilt ifølge a) til d) hvor Rx og/eller R2 og/ eller R3 er hydrogen, innfører substituentene Rt og/eller R2 og/eller R3, hver for seg, med de ovenfor angitte andre betydninger, hvoretter reaksjonsproduktene utvinnes i form av de frie baser eller egnede syre-addisjonssalter.