DE1470427A1

DE1470427A1 - 6-Basisch substituierte Morphanthridine

Info

Publication number: DE1470427A1
Application number: DE19641470427
Authority: DE
Inventors: Fritz Hunziker; Kuenzle Franz Martin; Jean Schmutz
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1963-06-14
Filing date: 1964-06-02
Publication date: 1969-12-18
Also published as: FI42561B; NL6406700A; SE331685B; FR3490M; NO115658B; SE331684B; DK115402B; BE649284A; GB1006156A; DE1470427C3; SE318279B; BR6459986D0; DE1470427B2; SE331683B; NL140239B

Description

Dr. A. Wander AG Bern (Schweiz)

6-Baaisch substituierte Morphanthridlne

Die Erfindung betrifft 6-basisqh substituierte Morphanthridine der Formel:

(D

sowie Säure-Additionssalze davon. In Formel I bedeutet R eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen. R, ist Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Hydroxyalkyl, acyliertes niedriges Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl mit höchstens 5 C-Atomen. Rp und R- sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, niedriges Alkyl oder gemeinsam eine

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Aethylengruppe dar. R. und R^ sind gleich oder verschieden ur. bedeuten Wasserstoff oder Halogen. Unt-er "niedrige"." Alkyl us ν/, wird solches mit 1 bis 3 C-Atomen verstanden. Vorzugsweise ist der basische Substituent in 6-Stellung eine 4-Moth,Yl-l-riperaziryI-Gruppe. All fällige Substituenten in den Benzolkernen befir.ier. sich vorzugsweise in 3- oder B-Stellung.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der rbasisch substituierten Morphanthridine gemuss Formel I.

Die genannten Verbindungen (I) werden erhalten, wenn man ein Nitrllium- bzw. Imoniuai-Kationen der Formeln:

worin R. und R₁. die oben genannte Bedeutung haben, enthaltendes Reaktionsgemisch mit einem Amin der Formel:

du).

worin R, R,, R_? und R_ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

Die Nitrilium- bzw. Imonium-Kationpn der Formeln II kennen als Dissoziationsprodukte von Verbindungen der Formel:

(IV)

-*· aufgefasst werden, worin R. und Rj. die oben angegebene Bedeutung

«* haben und X ein Ha löge na tos«, die Sulfhydrylgruppe oder eine ge-

^_n gebenenfalls aktivierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, z.B. eine p-Nitrobenzylthiogruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (IV) erhält man z.B. durch Ueberfuhjung von Lactamen der Formel:

BADOHQINAL,

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worin R. und IU die oben genannten Bedeutungen haben, in die Thiolactame, gewünachtenfalls unter nachfolgender Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (V) mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oier Dimethylformamid. Die Lactame (V) sind ihrerseits z.B. durch Ringschluss entsprechender o-Isocyanatodiphenylmethane mit Aluiiiniumchlorid erhältlich. Je nach der ehe Tischen Natur des Restes X und auch anfälliger Subatituenten R. und R,-sind die Verbindungen IV in den erhaltenen Reaktionsgemischen mehr oder weniger stark in die Nitriliura- bzw. Imoniumkationen dissoziiert, so dass die Reaktionsgemische direkt für die Umsetzung -nit dem Arain der Formel III verwendet werden können. Zum Teil lassen sich die in dieser oder anderer Weise hergestellten Verbindungen der Formel IV in undiesoziierter Form isolieren und liefern dann beim Auflösen in einem geeigneten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen und in Gegenwart des Amins der Formel III, welches auch als Lösungsmittel dienen kann, die gewünschten Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen (II). Kationen der Formeln II enthaltende Reaktionsgemische können fer- ' ner z.B. durch intramolekulare Ritter-Reaktion (Angriff einer Nitrilgruppe auf ein Phenylkation) bei o-Cyanodiphenylraethanen, durch Beckmann¹sehe Umlagerung von gegebenenfalls passend substituiertem Anthronoxim oder durch Schmidt-Reaktion von gegebenenfalls passend substituiertem Anthron mit Stickstoffwasserstoffsäure erzeugt werden. Die beiden letztgenannten Reaktionen führen allerdings, falls man von unsymmetrisch substituiertem Anthronoxim bzw. Anthron ausgeht, zu Isomerengemischen, die nötigenfalls nachträglich getrennt werden müssen. Als anionoide Komponenten können in den genannten Reaktionsgemischen ausser denjenigen, welche sich vom Substituenten X der Formel IV herleiten, je nach

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..'.ViWtMRQ GA«i

der Bildungsweise der Kationen (II) zum Beispiel auch Anionen der Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Flusasäure, Borfluorwasserstoffsäure usw. auftreten.

Verbindungen der Formel I werden ferner erhalten, wenn man Harnstoffderivate der Formel:

A¹

^N - ft

ίΗ-Αο _ _

(VI),

worin R, R-, Rp, R,, R. und R₁. die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung von Dehydratisierungsmitteln wie Zinkdichlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Phosphorsäure und dergleichen, vorzugsweise aber von PhosphoroxyChlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt wie Benzol, Toluol usw.

Weiterhin erhält man Verbindungen gemäss Formel I, wenn man Sau-

reamide oder Thioatnide der Formel:

-VV

(VII),

worin R, R., R^, R,, R. sowie R die oben genannte Bedeutung haben und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, durch intra· molekulare Kondensation sun Ringschluss bringt. Eine rein thermische Kondensation gelingt bei den Säureatiiden, die ihrerseits zum Beispiel durch Reduktion entsprechender Nitroverbindungen zugäng-

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lieh sind, in der Regel nicht, eher dagegen bei den Thioa.miden, die man zum Beispiel durch Behandeln der Säureamide mit Phosphorpentasulfid erhalt und vor der nachfolgender. Kondensation nicht zu isolieren braucht. Insbesondere bei den Säureämiden ist ea zweckmässig, in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen, Polyphosphoreäure und dergleichen, zu arbeiten. Es ist anzunehmen, das3 der Ringschluss dabei zum Teil Über Zwischenstufen, wie Imidchloride, Amidchloride, Imidophosphate, Amidophosphate oder salzartige Derivate davon, die in der Regel nicht fassbar sind, verlauft. Die Kondensation der Thioamiie kann durch Gegenwart von Quecksilbersalzen oder durch intermediäre Bildung von gegebenenfalls aktivierten ImidothiDäthern begünstigt werden. Erwärmen und gegebenenfalls Benutzung eines inerten Verdünnungsmittels sind angezeigt, beim Arbeiten mit Fhosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid auch Zusatz katalytischer Mengen von Dimethylfor.Ta.mid oder Dimethylanilin.

Schliesslich erhält man Verbindungen gemäss Formel I, indem can Amine der Formel:

(VIII),

worin R, und R,- die angegebene Bedeutung haben, oder in der Amino· gruppe niedrig .r-onoalkylierte Derivate davon mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln:

<o N-CH N-R,

s K »« « ^(IX)·

OH OH OH

worin R, R^, R^ und R, die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metallisierungsait-

' · ^v ■ '■·.·/■ BADORK3WAL

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tels wie Natriumamid, Lithiuraamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylnatrium, Natriumäthylat oder Kalium-t-butylat. Als Ester kommen insbesondere solche von Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren oder Kohlensäure in Betracht. Die benötigten Amine (VIII) und deren niedrig monoalkylierte Derivate erhält man durch Einwirkung von Ammoniak bzw. niedrigem Alkylamin auf Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formeln II enthaltende Reaktionsgemische.

Soweit nach einem dieser Verfahren Verbindungen gemUss Formel I 'erhalten werden, in welchen einer oder mehrere der Reste R,, Rp und R, Wasserstoff bedeuten, können nicht Wasserstoff bedeutende Reste R, und/oder R« und/oder R- nachträglich eingeführt werden, indem man die primären oder sekundären Amine in der oben beschriebenen Weise mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R₁-OH bzw. R₃-OH bzw. R--0H umsetzt.

Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und bilden mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure» Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.

Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika, Neuroleptika und Analgetika in Betracht. Die neuroplegische oder-neuroleptische Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung bei Mäusen, die mit kataleptischer Wirkung einhergehen kann.

„•V

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Beispiel 1

Ein Gemisch aus 4,9 g 5,6-Dihydro-6-oxo-morphanthridin, 37 rr.l Fhosphoroxychlorid und 1,5 ml Di-nethylanilin wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das durch Eindampfen des HeaktionsßeT.i3ches im Vakuum bei 60 C erhaltene zähflüssige Gel wird mit ?0 ml absolutem Dioxan verdünnt und nach Zugabe von 30 ml N-Methylpiperazin während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum bei 60 C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Aether und Ammoniakwasser verteilt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, f mit Wasser gewaschen und dann mit 1-n Essigsäure extrahiert. Der essigsaure Auszug wird mit Ammoniakwasser versetzt und dann mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Tonerde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether/Petrolöther zur Kristallisation gebracht und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 6,0 g (88 % der Theorie) 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-morphanthridin vom Schmelzpunkt 138-138,5°C

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5,6-Dihydro-6-oxo-morphanthridin wird zweckmässig auf folgendem Wege erhalten:

Man löst 30,2 g o-Aminodiphenylfflethan in 65 ml absolutem Toluol ( und lässt bei 0 bis -10⁰C unter Rühren 140"ml einer 20#igen Fhosgenlösung in Toluol zutropfen. Das milchige Gemisch wird unter langsamem Durchleiten von Phosgen innert 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, die während etwa 20 Minuten beibehalten wird. In das siedende Reaktionsgemisch wird während 10 I'inuten unter kräftigem Rühren trockener Stickstoff eingeleitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Vakuumdestillation ?9|7 g (86 -% der Theorie) o-Isocyanatodiphenylmethan vom Siedepunkt 169°C/12 Torr.

auf 80 C und lässt unter Rühren eine Lösung von 29,7 g o-Iso-

Man erhitzt 21,1 g Alurainiumchlorid in 110 ml o-Dichlorbenzol

er Rühren eine Lösung von 29,7 g o-Isoin 60 ml o-Dichlorbenzol zutropfen, v;obei

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sich das Gemisch auf 12O⁰C erhitzt. Diese Temperatur wird während 1 Stunde unter Rühren beibehalten. Nach den: Abkühlen giesst man das Reaktions^emisch in 200 ml 2-n Salzsäure, wobei sich ein brauner Niederschlag bildet. Nach Wasserdampfdestillation isoliert man den Rückstand durch Filtrieren und kristallisiert aus Aceton/ Wasser. Man erhält 28,6 g (97 % der Theorie) 5,6-Dihydro-6-oxomorphanthridin vom Schmelzpunkt 201-203⁰C.

Beispiel 2

33»5 g 5,6-Dihydro-6-oxo-raorphanthridin werden mit 10 ml N,!1-Dimethylanilin übergössen und nach Zusatz von '500 nl Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsfremisch wird am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Xylol suspendiert. Der durch Eindampfen dieser Suspension am Vakuum erhaltene Rückstand wird in Aether aufgenoxxen und auf Eis/Wasser gegossen. Die ätherische Phase wird abgetrennt und dreimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wobei die salzsauren Waschwässer mit Aether zurückgewaschen werden. Die vereinigten Aetherrhasen werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriuitchloridlftsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert und weitgehend eingeengt. Auf Zusatz von Petroläther erhält man 30,2 g (83 i» der Theorie) 6-Chlormorphanthridin in Form von schwach gelblich gefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 149-151⁰C.

7»5 g in dieser Weise erhaltenes 6-Chlormorphanthridin werden in 100 ml absolutem Xylol mit 15 ml Ν,Ν-Dimethylaminoäthylaain 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und konzentrierter Natronlauge versetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Aether gewaschen, und der zum Waschen verwendete Aether wird mit der Xylol-Phase vereinigt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit Aether gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Aether extrahiert. Der ätherische Auszug wird mit Was-

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ser und gesättigter NatriumehloridlHsung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen. Die Lösung wird durch Tonerde filtriert und weitgehend eingedampft. Beim Abkühlen der. konzentrierten Lösung bilden sich weisse, prismatisch-tafelige Kristalle. Man erhält 7,2 g 6-(fJ-Dimethylaminoäthylaoino)-!norphan~ thridin vom Schmelzpunkt 92-94⁰C.

Beispiel 3

6,7 g o-tU-Methyl-l-piperazinylJcarboxamidoldiphenylmethan werden mit 75 ml Phosphoroxychlorid 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Kühlen mit Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Der durch zweimaliges Ausschütteln mit Aether erhaltene ätherische Auszug wird zweimal mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit Aether gewaschen, mit konzentrierter Katronlauge alkalisch gestellt und zweimal ait Aether ausgeschüttelt. Der ätherische Auszug wird mit Wasser und gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Tonerde filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Fetroläther. Man erhält 3,0 g 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-morphanthridin vom Schmelzpunkt 138-138,5⁰C, welches mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 4

16,6 g 2-Amino-diphenylmethan-2'-thiocarbonsäure-(4-methyl)piperazid werden mit 17,0 g fein pulverisiertem Mercuriacetat in 200 ml Xylol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches wird die im Filtrat enthaltene starke Base durch Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die aus den essigsauren Extrakten mit Ammoniak freigelegte Base wird in Aether aufgenommen. Der dreimal mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat -ge trocknete ätherische Aus?u# wird eingeengt und über

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Alueiniumoxyd filtriert. Das sur Trockne eingeengte Piltrat lasst sich aus Fetroläther kristallisieren. Han erhält 8,7 g Bit dem Produkt von Beispiel 1 identisches 6-(4-Methyl-lpiperazinyl)-morphanthridin vom Schmelzpunkt 138-130,5°C.

In analoger Weise vie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle IZ genannten Produkte. Darin haben R₉ R₁, R₂, R-, fl. und R_ die früher angegebene Bedeutung· In der rechten Kolonne bedeutet Ac Aceton, Ae Aether, Ch Chloroform, Ke Methanol und Pe Petroläther.

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Tabelle II

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Bei spiel	-N K-R₁ .. R, .. R₂	R₄. R₅	Physikalische Konstanten
5	-N N-CH,	8_rCl	Smp. der Base: 155-157 C (aus Ae/Pe)
6	-N N-CH-	3-Cl	Smp. der Base: 202-204 C (aus Ch/Pe)
7	/—\ -K j*-CH₃	2-01	Smp. der Base: 163-164,5 C (aus Ae/Pe)
8	-KH-(CH₂)₃-K(CH₃)₂	H	Smp. der Base: 110-111⁰C (aus Ae/Pe)
9	-N N-(CH₂)₂-0H	H	Smp. der Base: 145-145 C (aus Ac/Fe)
10	-N K-(CH₂)2-0-CO-CH-	H	Smp. der Base: 105-107⁰C (aus Ac/Fe)
11		H	Smp. des Hydrochlorids: 223-225 C (aus Me/Ae)
12	-N NH	H I	Smp. der Base: 110-111⁰C (aus Ac/Ae)
13	-NH-(CH₂)₂-NH₂	η ; I	Smp. der Base: 122-125 C (aus Essigester, Ae*

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Claims

U70A27 Patentansprüche

1. 6-Basisch substituierte Morphanthridine der Formel:

worin R eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, R₁ Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Hydroxyalkyl, acyliertes niedriges Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl mit höchstens 5 C-Atomen darstellt, R_? und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedriges Alkyl oder gemeinsam eine Aethylengruppe darstellen, und R. und R,. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, sowie Säure-Additionssalze davon.

2. Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrilium- bzw. Iraonium-Kationen der Formeln:

Θ Θ

worin R. und R,- die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, enthaltendes Reaktionsgeiiisch mit einem Amin der Formel:

•N

—h

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worin R, R,, R,

und R, die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung

haben, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionssalze gewonnen werden.

3. Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Korphanthridine gennss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass za.n Harnstoffderivate der Forrael:

worin R, R,, R-, R,, R. und R,- die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionssalze gewonnen werden.

4. Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine gemass Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass xan Säureamide oder Thioamide der Formel:

worin R_t R-, Rp, R.., R. und R,- die in Patentanspruch 1 erwähnte Bedeutung haben und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, intramolekular kondensiert, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionsoalze gewonnen werden.

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5. Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel:

worin R. und R₁. die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder in der Aminogruppe niedrig monoalkylierte Derivate davon mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln:

R₁ R₁

H-CH₀ N- τ?..

A Ah* ^bss"· i

I I ² S

OH OH OH

worin R, R., Rp und R- die in Patentanspruch 1 genannte Be deutung haben, behandelt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionosalze ge wonnen werden.

RFB-KRu/RuA 31.3.1969

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