DE2560104B2 - Verfahren zur Herstellung von in 2-und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 1-Benzoyl-2-phenylamino-2-imidazolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 2-und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 1-Benzoyl-2-phenylamino-2-imidazolinderivaten

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

(Ib)
CO
R3
in denen Ri und R2 unabhängig voneinander je ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R3 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß 2-PhenyIamino-imidazolinderivate der allgemeinen Formel II
(H)
mit Benzoylderivaten der allgemeinen Formel III
(Hl)
in der Ri, R2 und R3 wie oben definiert sind, bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Benzoylderivat der allgemeinen Formel III ein solches gewählt wird, in dem Ri und R2 die gleiche Bedeutung haben wie in der als Ausgangsmaterial dienenden Verbindung der allgemeinen Formel II, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel II, bezogen auf die vorhandene Menge an Verbindung der allgemeinen Formel III, im Unterschuß eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß von der Verbindung der allgemeinen Formel II 1/10 Äquivalent, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel III, eingesetzt wird
Aus den österreichischen Patentschriften 248 428,
2 50 344 und 2 50 345 ist bekannt, daß 2-PhenyIamino-2-imidazolinderivate, insbesondere die Verbindung 2- 2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin eine ausgeprägte hypotensive Wirkung besitzen, die vait einer sedativen Wirkung gepaart ist
Aus der belgischen Patentschrift 7 41 947 sind ferner N-Benzoylderivate dieser 2-Phenylamino-2-imidazolinderivate z. B. das 2[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin bekanntgeworden, die ebenfalls diese hypotensive und gleichzeitig sedierende Wirkung zeigen.
Diese N-Benzoylderivate werden dabei durch Benzoylierung der freien 2-Phenylamino-2-imidazoline mit den entsprechenden Säurechloriden aromatischer Carbonsäuren erhalten, wobei der Säurerest gegen das am
Anilinstickstoff gebundene Wasserstoffatom austauscht Es konnte nun gefunden werden, daß bei der Umsetzung dieser 2-Phenylamino-2-imidazoline mit
ihren, nach der BE-PS 7 41947 zugänglichen, am
Anilinstickstoff benzoylierten Derivaten eine Umacylie-
rung eintritt die in sehr guter Ausbeute zu neuen Benzoylverbindungen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften führt, die den Säurerest nicht am Anilinstickstoff, sondern am Imidazolinstickstoff tragen. Die andere Struktur dieser Verbindungen, die sehr rein anfallen, jenen, die in der BE-PS 7 41 947 beschrieben sind, läßt sich durch verschiedene physikalische
Untersuchungen, u. a. durch Mischschmelzpunkt und NMR, beweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach
ein Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten l-Benzoyl-2-phenylamino-2-imidazolinderivaten der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib
45
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(Ia)
(Ib)
in denen Ri und R2 unabhängig voneinander je ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R3 einen Phenylrest darstellt, der
gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 2-Phenylamino-imidazolinderivate der allgemeinen Formel 11
(H)
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mit Benzoyiderivaten der allgemeinen Formel III
(III)
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in der Ri, R2 und R3 wie oben definiert sind, bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel H mit den Benzoyiderivaten der Formel III wird zweckmäßig so durchgeführt, daß zu einer Lösung des Benzoylderivates der Formel III eine Lösung der Verbindung der Formel II zugefügt wird. Vorzugsweise wird dann das Gemisch bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhitzt Als solche Lösungsmittel können beispielsweise Toluol, Benzo!, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran ge- j5 nannt werden. Die Reaktionszeit wird je nach Reaktionstemperatur gewählt und beträgt in der Regel mehrere Stunden.
Wird als Benzoylverbindung der Formel III eine solche verwendet, in der die Substituenten Ri und R2 des Benzoylkernes identisch sind mit jenen in den Verbindungen der Formel II, so ist es nicht nötig, die Verbindung der Formel II in äquimolaren Mengen oder nur einem geringen Unterschuß einzusetzen. In diesem Fall genügt ein wesentlicher Unterschuß, zweckmäßig unter einem halben, vorzugsweise sogar nur ein Zehntel Äquivalent, bezogen auf das Benzoylderivat der Formel III, da ja im Laufe der Acylierung die Verbindung der Formel II aus dem Benzoylderivat der Formel III ständig in Freiheit gesetzt wird. Diese Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt beispielsweise einfach durch Kochen der Ausgangsmaterialien in einem aprotischen, inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol.
Zur Aufarbeitung wird zweckmäßig nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel entfernt, worauf der Trockenrückstand zunächst mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Alkali wie Soda- oder Na-Bicarbonatlösung, digeriert wird, worauf entweder Kristallisation eintritt oder die wäßrige Phase mit einem organischen Lösungsmittel aufgenommen wird, Der Eindampfrückstand bzw. das Kristallisat können dann nötigenfalls noch umkristallisiert werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Benzoylderivate der Formel III werden nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift 7 41 947 erhalten.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib sind einheitliche, gut kristallisierte Produkte. Die Struktur dieser Verbindungen ist insofern nicht eindeutig bestimmbar, als offengelassen werden muß, ob die Doppelbindung im Imidazolinring (Ia) oder exocyclisch (Ib) angeordnet ist Sie weisen sehr interessante pharmazeutische Eigenschaften auf. Besonders hervorzuheben sind hierbei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib, in denen der Phenylring in 2- und 6-SteIlung durch Halogen substituiert ist Solche Verbindungen, in denen R3CO den Benzoyl-, m- oder p-Toluoylrest bedeutet besitzen zwar ebenso eine blutdrucksenkende Wirkung wie die Verbindungen der Formel II, beispielsweise das 2-^6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin und wie die als Ausgangsmaterial dienenden Benzoylderivate, die sedative Wirkungskomponente ist aber wesentlich weniger stark ausgeprägt Ein besonders günstiges Verhältnis zwischen blutdrucksenkender Wirkung und sedativer Wirkung ist an .Jener Verbindung festzustellen, in der R3CO Benzoyl bedeutet so daß bei Anwendung dieser Verbindung als Hypotensivum die u.a. als unangenehme Nebenwirkung auftretende Müdigkeit wegfällt Alle diese Verbindungen werden oral ausgezeichnet resorbiert, insbesondere jene Verbindungen mit R3CO gleich Benzoyl.
Die gleiche Wirkungsrichtung ist auch bei den anderen Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib zu beobachten, wenn auch in verschiedenem Ausmaß.
Das Fehlen der sedativen bzw. zentraldämpfenden Wirkung Iä3t sich hierbei leicht durch Feststellung des Vorhandenseins des Carotissinusreflexes an narkotisierten Kaninchen nach Verabreichung der genannten Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib in Dosen von 100 Mikrogramm/kg ermitteln. Dieser Reflex ist bei der Verabreichung der gleichen Dosis an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin fast völlig unterdrückt. Ferner wird er auch am unveränderten Verhalten von wachen Mäusen nach Verabreichung von 5 oder 10 mg/kg dieser Benzoyl- bzw. p-Toluoylverbindungen der Formeln Ia bzw. Ib sichtbar.
Die genannten Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib mit R3CO mit Bedeutung Benzoyl, m- oder p-Toluol können daher in der Medizin als Hypotensiva in allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen oder Injektionslösungen verabreicht werden.
Dazu können je nach Darreichungsform entweder die freien Basen oder die Salze eingesetzt werden. Als Salze dienen z. B. solche mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrohalonide, Phosphate, Oxalate, 8-Chlorthiophyllinate oder Salze mit sauren synthetischen Harzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll an Hand folgender Beispiele näher erläutert werden.
Die in diesen Beispielen angegebenen NM R-Absorptionen sind in ö- Werten angegeben.
Beispiel 1
200 mg 2-[N-Benzoyl-N-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin werden mit 15 mg 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin in 10 ml absolutem Toluol 32 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 8 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 160 mg reines 1 -Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom Fp. = 160 - 1620C.
Anaiyse:Ci6H
ben:
C57.19. H 338, N 12^5. 0 53. Cl 21.10:
gef.:
C 57.4, H 4,1, N 12,4. O 5,2. Cl 20.8.
pKa: 4,01 (in 70%igem Methyicellosolve bei Raumtemperatur)
UV: λ = 327nm(sh;E = 22 100) in Äthanol
IR: (KBr) 3310 cm1. 1686cm ', lb56cm-! 1612 cm-1,1579 cm-'
NMR: (100 MHz, CDDl3): 3,42 (2H, angenähertes Triple«) 4,01 (2H, angenähertes Triple«), ca. 4,10 (m, breit, NH, tauscht mit D2O aus)
Das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin gemäß belgischer Patentschrift 7 41 947, das als Ausgangsmaterial dieme, besitzt ebenfalls einen Fp. von 160-1610C, die beiden Verbindungen besitzen aber einen Mischschmelzpunkt von 134—143°C.
Die übrigen Kenndaten der Verbindung gemäß belgischer Patentschrift sind:
pKa-Wert: 6,10 (in 70%igem Methylcellosolve bei
Raumtemperatur)
NMR: (100 MHz, CDCl3): 3,66 (s, 4H), 6,43 (m, breit, NH, tauscht mit D2O aus), sind also ebenfalls deutlich verschieden.
Beispiel 2
500 mg 2-[N-m-Toiuoy!-(2'.6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin (1,43 Millimo!) werden mit 33 mg 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-iiTiidazolin (0.143 mMol) in 20 ml absolutem Xylol 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 3,5 ml lsopropanol heiß gelöst und langsam auskristallisieren gelassen.
Man erhält so 342 mg (das sind 68,4% der Theorie) reines 1 -m-Toluoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolinFp. = 157-158° C
pKa: 4,02 (70%iges Methylcellosolve bei Raumtemperatur)
UV: λ = 236 nm (sh, ε = 18 700) in Äthanol
IR: (KBr)3430cm-\ 1680cm ',1654Cm1
NMR: (100 MHz, CDCI3); 3,48 (2H, angenähertes Triplett) 4,07 (2H, angenähertes Triplett) ca. 4,2 (m, breit, N—H, teilweise überlagert).
Das als Ausgangsmaterial dienende 2-[N-m-To!uoyl-
(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin wird durch Umsatz von 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin mitm-Tolylsäurechloridhergestellt.Fp. = 159—164°C.
pKa: = 6,68 (in 70%igem Methylcellosolve bei
Raumtemperatur).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 1 -Benzoy!- 2-phenyIamino-2-inidazolinderivaten der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib
(Ia)
DE2560104A 1974-07-03 1975-05-15 Verfahren zur Herstellung von in 2-und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 1-Benzoyl-2-phenylamino-2-imidazolinderivaten Expired DE2560104C2 (de)

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