CH450422A - Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine

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CH450422A
CH450422A CH1190763A CH1190763A CH450422A CH 450422 A CH450422 A CH 450422A CH 1190763 A CH1190763 A CH 1190763A CH 1190763 A CH1190763 A CH 1190763A CH 450422 A CH450422 A CH 450422A
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sep
base
smp
carbon atoms
oxazepine
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CH1190763A
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Jean Dr Schmutz
Fritz Dr Hunziker
Martin Kuenzle Franz
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Wander Ag Dr A
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    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung   11-basisch    substituierter Dibenz [b, f]   [1,      4]      oxazepine   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolkernen durch Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder 1 bis 5 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen ein-oder mehrfach substituierten 11-basisch substituierten Dibenz [b, f] [1, 4] oxazepinen der Formel :
EMI1.1     
 sowie von   Säure-Additionssalzen davon.    In Formel I bedeutet R eine Alkylengruppe mit h¯chstens 5 C Atomen.

   R1 ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit   1    bis 5   C-Atomon, und R2    und R3 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen dar oder bilden gemeinsam eine Äthylengruppe, in welch letzterem Falle   Ri    neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung einer 1 bis 5 C-Atome enthaltenden Hy  droxyalkyl-oder Alkoxyalkylgruppe haben    kann. Vorzugsweise ist der basische Substituent in 11-Stellung eine   4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe. AlWällige Substi-    tuenten in den Benzolkernen befinden sich vorzugsweise in 2-, 4-oder   8-SteUung,    wobei Halogen   afis    Substituent bevorzugt ist.



   Die genannten Verbindungen werden erhalten, wenn man ein in den Benzolkernen gegebenenfalls   ent-    sprechend substituierte   Nitrilium-bzw.    Imonium Kationen der Formeln :
EMI1.2     
 enthaltendes Gemisch mit einem Amin der Formel :
EMI1.3     
 worin R, Ri,   Rz      und Rs die    oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von   Säure-Additionssalzen    ge  wonnen    werden.



   Die   Nitrilium-bzw.      Imonium-Kationen    der For  me]inIIkönnenalsDissoziationsprodukte    von Verbindungen, der Formel :
EMI1.4     
 aufgefasst werden, worin X ein Halogenatom, die Sulf  hydrylgruppe    oder eine gegebenenfalls aktivierte   AIkoxy-    oder Alkylthiogruppe, z. B. eine   p-Nitrobienzylthio-    gruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (IV) erhÏlt man z.

   B. durch   tSberführen    von Lactamen der Formel : 
EMI2.1     
 in die   Thiolactame,    gewünschtenfalls unter   nachfolgen-    der Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (V) mit einem   Halogenierungsmittet,    wie Phos  phoroxychlorid    oder   Phosphorpentachlorid, vorzugs-    weise in Gegenwart katalytischer Mengen von   Dimethyl-    anilin oder Dimethylformamid. Die Lactame   (V)    sind ihrerseits z. B. durch Ringschluss entsprechender o-Isocyanatodiphenyläther mit Aluminiumchlorid erhältlich.



  Je nach der chemischen Natur des Restes X und auch allfälliger Substituenten in den Benzolkernen sind die Verbindungen IV in den erhaltenen Reaktionsgemischen mehr oder weniger stark in die   Nitrilium-bzw.    Imonium Kationen dissoziiert, so dass die Reaktionsgemische direkt für die Umsetzung mit dem Amin der Formel III verwendet werden können. Zum Teil lassen sich die in dieser oder anderer Weise hergestellten Verbindungen der Formel IV in undissoziierter Form isolieren und liefern dann beim Auflösen in einem geeigneten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen und in Gegenwart des Amins der Formel   III,    welches auch als Lösungsmittel dienen kann, die gewünschten   Nitrilium-bzw.    Imonium-Kationen   (II).   



  Kationen der Formel II enthaltende Reaktionsgemische können ferner z. B. durch intramolekulare Ritter-Reaktion (Angriff einer Nitrilgruppe auf ein Phenylkation) bei   o-Cyanodiphenyloxyden,    durch   Beckmannsche    Umlagerung von gegebenenfalls passend substituiertem Xanthonoxim oder durch Schmidt-Reaktion von ge  gebenenfalls    passend substituiertem Xanthon mit Stick  stoffwasserstoffsäure    erzeugt werden. Die beiden letztgenannten Reaktionen führen allerdings, falls man von unsymmetrisch substituierten Oximen bzw. Ketonen ausgeht, zu Isomerengemischen, die nötigenfalls   nachträg-    lich getrennt werden müssen.

   Als   anionoide Komponen-    ten können in den genannten Reaktionsgemischen   amuser    denjenigen, welche sich vom Substituenten X der Formel IV herleiten,   js    nach der Bildungsweise der Kationen   (II) zum Beispiel    auch Anionen der Schwefelsäure,   Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Flusssäure, Borfluor-    wasserstoffsäure usw. auftreten.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt   destilirbar,    und bilden mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise SalzsÏure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SalpetersÏure, PhosphorsÏure,   Essigsäure, Oxalsäure, Wein-    säure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika,   Neuro ! sptika    und Analgetika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung   psychotischer    Zustände.



     Dièse    Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in   starker Motilitätsdämpfung    bei Mäusen, die mit kata  leptischer    Wirkung einhergehen kann. Die   Motilitäts-    dämpfung wird-durch Messung der   Laufaktivität    nach der Methode von   Caviezel    und Baillod [Pharm. Acta   Helv.    33, 469 (1958)]   erfabt.    Die   Laufaktivitätswerte    einiger erfindungsgemässer Produkte sowie deren   Toxi-      zität werden    in der folgenden Tabelle 1 mit den entsprechenden Zahlen für Chlorpromazin verglichen.



   Tabelle   1   
Wirkstoff ToxizitÏt Maus LaufaktivitÏt Maus
LD50 mg/kg p. o. ED50 mg/kg p. o.



  Chlorpromazin 135 3, 5 11- (4-Methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f]   [1,    4] oxazepin 230 2, 7 2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f]   [1,    4] oxazepin 47 0, 05   2-Brom-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b,    f] [1, 4] oxazepin 95 0, 05   2-Fluor-11- (4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz    [b, f] [1, 4] oxazepin 120 0, 13   4-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenztb,    f] [1, 4] oxazepin 800 5, 4 8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b, f]   [1,    4] oxazepin   410    10, 5
Beispiel 1
10 g   2-Chlor-10, 11-dihydro-I1-oxo-dibenz    [b, f]   [1,    4]oxazepin werden mit 3 ml N,

     N-Dimethylanilin      über-    gossen und nach Zusatz von 80 ml   Phosphoroxycblorid    3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Xylol suspendiert.   DerdurcherneutesEin-    dampfen dieser Suspension am Vakuum erhaltene Rückstand wird in 300 ml   Ather    aufgenommen und auf Eis/ Wasser gegossen.

   Die ätherische Phase wird abgetrennt   undf dreimal    mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wobei die salzsauren Waschwässer mit   Ather    zurückgewaschen werden ; Die vereinigten   Atherphasen    werden   nachein-    ander mit Wasser, Natriumbicarbonatl¯sung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung   gewaschen, über     Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert und weitgehend eingeengt. Auf Zusatz von   Petroläthererhält    man 9, 3 g (85,   5 %    der Theorie) 2, 11-Dichlor-dibenz[b,f][1, 4] oxazepin in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 131-134  C.



     9, 3    g in dieser Weise erhaltenes 2,   11-Dichlor-    dibenz   [b,    f][1, 4] oxazepin werden in 100 ml absolutem Xylol mit 10 ml N-Methylpiperazin 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und konzentrierter Natronlauge versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ather gewaschen, und der zum Waschen verwendete ¯ther wird mit der Xylol Phase vereinigt. Die organische Phase wird mit ver  düanter Essigsäure, dann mit verdünnter Salzsäure    erschöpfend extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit ¯ther extrahiert.



  Der ätherische Auszug wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridl¯sung gewaschen,  ber Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle-behandelt und eingedampft.



  Der Rückstand wird in   Petroläther    aufgenommen. Die Lösung wird durch Tonerde filtriert und weitgehend eingedampft. Beim Abkühlen der konzentrierten Lösung bilden sich schwach gelbliche, körnige Kristalle. Man erhält 8, 9 g 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz  [b,    f] [1, 4] oxazepin vom Schmelzpunkt 109-110  C.



  Beispiel 2
8 g 8-Chlor-10, 11-dihydro-11-oxo-dibenz [b, f]   [1,    4]oxazepin werden mit 8 g Phosphorpentachlorid vermischt und nach Zusatz von 50   ml PhosphoroxycMorid    4 Stunden   umtsi Rückfluss erhitzt..    Aus dem   Reaktions-    gemisch wird überschüssiges Phosphoroxychlorid am Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Xylol versetzt, welches abgedampft wird,   erneutinXylol    aufgenommen und auf Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt am Vakuum auf 100 ml eingeengt und d nach Zusatz von 10 ml   N-Methylpiperazin    4 Stunden   untel      Rückfluss erhitzt.    Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und konzentrierter Natronlauge versetzt.

   Die Xylol-Phase wird abgetrennt und ersch¯pfend mit verd nnter SalzsÏure extrahiert. Der salzsaure Auszug wird mit   Ather    gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit ¯ther  ber Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol   knistallisient. Man erhält    5, 9 g 8-Chlor-11-(4  methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b,    f] [1,4]oxazepin in Form von gelben Prismen, Schmelzpunkt 165-166¯C.



   In analoger Weise wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die   in der nachfolgenden Tabelle II genannten    Produkte.



  Darin haben R, Ri, R2 und R3 die früher angegebene Bedeutung. In der rechten Kolonne bedeutet Ac Aceton, Ae Ather, Me Methanol und Pe   Petroläther.   



  Tabelle   II   
EMI3.1     


<tb>  <SEP> /R\ <SEP> Substituenten
<tb> Beispiel-N <SEP> N-Ri <SEP> in <SEP> den <SEP> Benzol-Physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  <SEP> kernen
<tb>  <SEP> R3---R2
<tb>  <SEP> 3-N <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 97-98  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 4-NH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 108-109 <SEP>  C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 5-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 88-89 C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 6. <SEP> eN\ <SEP> N-CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 147-148  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 7 <SEP> N <SEP> NC} <SEP> It <SEP> 2, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 130-13I  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> U
<tb>  <SEP> 8-N <SEP> NCE3 <SEP> 4, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 134-135  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 9-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 43-45  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 10-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 179-182  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 11 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 130-131  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 12 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 173-174  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 13-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 96-97  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 14-N <SEP> N-CH$ <SEP> 6-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 83-87  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  
EMI4.1     


<tb> 15-N <SEP> N-CHs3-CHsSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 103-105 C <SEP> {aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 16-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-Br <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 95-99 C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> 17-N <SEP> N-CH3 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 167-168  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 18-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 81-86 C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> 19-N <SEP> N-CHs <SEP> 1, <SEP> 4-Dimethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 143-144  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 20 <SEP> N\ <SEP> XN-CH3 <SEP> 3-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 122-124  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 21-NH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CHs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 126-127  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> 22-N <SEP> (CHa) <SEP> 4CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 201-203  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Essigester/Me/Ae)
<tb> 23-N <SEP> N- <SEP> (CH2) <SEP> r-OH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids <SEP> : <SEP> 197-237  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> 24-NH-CH <SEP> (CH3)-(CH2) <SEP> rN <SEP> (C2HÏ) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 200-210  <SEP> C/0, <SEP> 05 <SEP> Torr
<tb> 25-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 2-NH2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 133-135  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> 26-N <SEP> N-CHs4-CH3 <SEP> ;

   <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 151-152  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 27-N <SEP> NH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 178-180  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 28-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 107-108  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 29-nez <SEP> N/N-CH3 <SEP> 4-C2HÏ <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 128-130  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 30-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 135-138  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 31-NN-CHs4-CHs <SEP> ; <SEP> 7-ClSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 167-168  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> /\ <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 180-181  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ae)
<tb> \ <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> :

   <SEP> 198-201 <SEP>  C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ac/Ae)
<tb> 34-N <SEP> NH <SEP> 2SCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 114-116  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 35-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-SC2H5 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 117-119  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 161-162  <SEP> C
<tb>  <SEP> 2-SCHS
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Ac/Me/Ae)
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzol'kernen durch Halogenatome, Trifluormethyl- gruppen oder l Ms 5 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen ein-oder mehrfach substituierten 11-basisch substituierten Dibenz [b, f] [1, 4]oxazepinen der Formel :
    EMI5.1 worin R eine Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, Rl ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam eine Athylengruppe bilden, in welch letzterem Falle Ri neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung einer 1 bis 5 C-Atome enthaltenden Hydroxyalkyl-oder Alkoxyalkyllgruppe haben kann, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekenn- zeichnet, d'ass man ein in den Benzolkemen gegebenenfalls entsprechend substituierte Nitrilium-bzw. Imonium Kationen der Formeln :
    EMI5.2 enthaltendes Gemisch mit einem Amin der Formel : EMI5.3 worin R, Rl, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säure-Additionssalzen gewonnen werden.
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