DE1620741A1 - 11-Amino-alkylierte Dibenz-[b,f]-1,4-oxazepine und Dibenzo[b,f]-1,4-thiazepine - Google Patents

Description

Dr, A. Wander AG Bern (Schweiz)

ll-Aminoalkylierte Dihenz[b,f]-ly4-oxazepine und Dibenzo[b,f]-1,4-thiazepine

Gegenstand der Erfindung sind neue ll-aminoalkyiierte Dibenz[b,f]-1,4-oxazepine und Dibenzo!b_rf}-l,4--thiazepine der Formel:

sowie Säure-Additionssalze davon. In Formel I bedeutet A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen, die Reste R stellen Alkylgruppen mit je höchstens 3 C-Atomen dar und Z hat die Bedeutung eines Sauerstoff- oder Schwefelatoms.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Verbindungen entsprechend Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sind pharmakologisch aktive Stoffe und können als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden. Sie besitzen eine stark dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und kommen daher insbesondere alsNeuroleptika, Neuroplegika, Tranquilizer, Anaigetika und auch als Antidepressiva in Betracht. ^

° Die Verwendbarkeit als Neuröleptikum, Neuroplegikum oder Tranquilizer äussert sich pharmakoiogisch in starker Motilitätsdämpfung ^m bei Mäusen, welche -Wirkung bei Verbindungen der Formel I, in

-* welchen A die Methylengruppe bedeutet, sowie deren Säure—Additions-

"oo salzen, insbesondere beim ll-Dimethylaminomethyl-dibenzLb.f j-1,4-

_ _ -, Neue Unterlaflen fArt 7 § I Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderunasfle3. ν. 4,9. lSfi2J Fall 213I

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. ■ a .

oxazepin und seinen Säure-Mditionssalsen, besonders ausgeprägt ist.

Die anaige tische Wirkung ist bei Verbindungen der Formel I, in weichen A die Dimethylengruppe darstellt, sowie deren Säure-Additionssalzen, insbesondere beim ll-{ß-Dimethylamino)~äthyl~ dibenz[b,f]-l,4-oxazepin und seinen Säüre-Mditionssalzen., besonders stark ausgebildet.

Auf die Verwendbarkeit als Antidepressivum kann z.B. aus einem Antagonismus der Versuchssubstanzen gegenüber Tetrabenazin geschlossen werden, welcher sich besonders bei Produkten der Formel I_v in welchen A die Trimethylengruppe bedeutet, sowie deren Säure-Mditionsoalzen, insbesondere beim ll-{y-Dimethylaxaino)-»propyldibenzofb,f]-l,4-thiazepin und seinen Säure-Additionssalzen, zeigt.

Verbindungen gernäss Formel I erhält man, indem man Verbindungen der Formel:

worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet und die Reste R, A und Z die genannte Bedeutung haben, ringschliessend kondensiert. Ώθτ Ringschluss erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen der Verbindung der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Kondenoationsmittels, wie Zinkdichlorid, Aluminiumchloride Zinntetrachlorid, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphor säure , Quecksilber II) Chlorid und dgl., gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel von geeignetem Siedepunkt, wie Benzol, Toluol usw. Für den Ringschiusa der Säureamide (Formel II; Y = 0) eignet sich als Eondensationemlttel insbesondere Polyphosphor- und für denjenigen der Shioamide (Formel II; T=S) iixsbac

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r—

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QueckailberClDchlorid. Die Kondensation der Amidine (Formel II; Y - HH) wird insbesondere mit Hilfe vo^ Hioöphoroxychlorid oder Polyphosphorsäuren durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Säureamide können z.B. erhalten werden, indem man S^ioino-diphenylosid oder 2-Ainino-dlphenylsulf id mit einem basischen Carbonsä'urehalogenid der Formel X-CO-A-N_n^ , worin X Halogen bedeutet« oder— in zwei ,Stufen ^- zunächst mit eineia aliphatischen Halogencarbonsäurehalogenid der Formel X^CO^A-X und dann mit einem Amin der Formel HN(_R umsetzt. j

D„ie als Ausgangsstoffe verwendbar en Thioamida können in analoger Weise durch Umsetzen entsprechender Thioverbindungen erhalten werden. Andrerseits kann man auch zu den Thioamiden gelangen! wenn man die Säureamide mit Ehosphorpentasulfid umsetzt, wobei es gegebenenfalls direkt zum Ringschluss und zur Bildung des Endproduktes der Formol I kommen kann«

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Amidine können z.B. durch Umsetzen eines Säure-Additicnssalzee von 2-Amino-diphenyloxia oder 2-Amino-diphenylsulfid mit einem basisch substituierten Nitril dor Formel NG-A-H^ erhalten werden.

Verbindungengemäaa Formel I erhält man ferner, wenn man reaktionsfähige Beter von Alkoholen der Formel:

(III)_r

worin A und Z die genannte Bedeutung haben, insbesondere die Halogenwasserstoff säure- oder p-ToluoisuXfonsäiireester, mit sekundären Aminen der Formel HN^ umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionopartner in einem geeigneten organischen lösungsmittel, wie Toluol,

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Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Halogenwasserst off säureester von Alkoholen der Formel III können ihrerseits z.B. erhalten werden, wenn man 2-Amino-diphenyloild oder 2-Amino-diphenylsulfid zunächst mit einem aliphatischen Halogencarbonsäurehalogenid der Formel X-CO-A-X umsetzt und dann einen dehydratisierenden Ringschluss durchführt. Halogenwasserstoff säureester von Alkoholen der Formel III, in welchen A die Methylengruppe bedeutet, können auch durch Halogenieren von ll-Methyl-dibenz[b,f J-l,4-oxazepin oder 11-Methyl-dibenzo-[b,f3-1,4-thiazepin erhalten werden. ·

Die Verbindungen gemäss Formel I werden ferner erhalten» wenn stan primäre oder sekundäre Amine der Formel:

A -

(IV),

worin E* ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 O-Atomen darstellt und A und 2 die genannte Bedeutung haben, alkyllert, z.B. durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R-OH oder durch Hinsetzen mit entsprechenden Aldehyden unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure.

Brimäre oder sekundäre Amine gernäss Formel IV können ihrerseits z.B. durch Umsetzen von reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel III mit Ammoniak oder höchstens 3 C-Atome enthaltendem Monoalkylamin erhalten werden·

Verbindungen gemäss Formel I erhält man schliesslich, indem man eine in 10,11-Stellung gesättigte Verbindung der Formel:

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worin die Reste R, A -und Z die genannte Bedeutung haben, dehydriert, vorzugsweise mit Hilfe toil Quecksilber(II)acetate Chloranil oder Palladium etc. \mter Erwärmen^ gegebenenfalls in einem inertenorganischen lösungsmittel wie Xylole Decälin, Heaityien etc. oder in einer wässerigen Säure, z.B. in wässeriger Essigsäure.

Die nach den beschriebenen "Verfahren erhaltenen Basen sind in vielen Fällen kristallisierbar, sonst meistens im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen genügende Basenstärke, um mit anorganischen und organischen Säuren,beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure , Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure» Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Berösteinsäüre, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Toluolstafonsätiren ii. dgl., in Wasser beständige Salze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können. " ...... '-.■■"-..■... - : ' ■"„■ . ■■■■-. '[ _ ---'■ . _: : - ^;.-> '

Beispiel 1 ' ■ Γ V ^

JJurch Umsetzen von 2^Amino-diphenylsulfid mit γ-Chlorbüttersäure^ chlorid in Gegenwart von Aetnyi^icyclohexylainin erhaltenes 2-"(.γ-(X^orbutyryl)-amino-diphenylgalfi,d (aus Aether/Petroläther farblose Nadeln vom Smp. 54^55⁰C) wird unter Druck m£t Dimethylamine erhitzt zur Bildung von 2-(γ-Dimeth^laaino^bu^ylämino^iph^

16 »5 g dieses Ausgangsmaiierials werden mit 160 g Bolyphosphorsäure 3 £ Stunden unter RühröEL auf 150-16O⁰O erhitzt, worauf man: das Reaktionsgemisch auf Eiö giesstv Man stellt die erhaltene Iiösung mit konzentrierter Ammon irak-ISsung alkali sch und schüttelt die abgeschiedene Base mit Aether ausV Man erhält 14,1 g ll-CV-Diinethylamino)-propyl-dibenzo[b,f]-l,4-thia2epin in iorm eines gelben OeIs vom Siedepunkt 168-172⁰CZOjO?

Durch Auflösen der Base in Aeeton tmd "Versetzen mit einer molaren HetiQe Oxalsäure erhält man sofort kristallines Oxalat. Nach Umkrista3.1isi0ren aus Methanöi/Aether haben die schwach gelblich

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gefärbten Kristalle einen Schmelzpunkt von 173-175⁰O.

Beispiel 2

Durch umsetzen von 2-Amino-diphenyloxid mit γ-Ohlorbuttersä-arechlorid in Gegenwart von Aethyl-dicyelohexylamin erhaltenes 2-(Y-Ohlorbutyryl)-amino-diphenyloxld wird unter Druck mit DiEiathylsunin erhitzt zur Bildung von 2-(Y-Dimethylamino)-butyrylaiaia0->dlphenyloxid«

17 S dieses Auegangsmaterials werden wie in Beispiel 1 angegeben mit 170 g PolyphoBphorsäure behandelt, wobei man 15 g H-(Y-Di-Ä methylamino)-propyl-dibenz[to_ff 3*l,4-oxazepin in Form eines gelben OeIs vom Siedepunkt 150-160°C/0,07 Torr, erhält. Das in üblicher V/eise hergestellte Bydrochlorid hat den Schmelzpunkt 171-174⁰O (aus Methanol/Aether).

Beispiel 5

30,3 g 2-(Dimethylamino)acetylamino-dlphenyloxid werden mit 454,5 g Polyphosphorsäure unter Rühren rasch auf 150werwärmt, worauf während drei Stunden bei dieser Temperatur weit ergerührt wird. Das noch warme (ca. 70-80⁰C) Reaktionsgemisch wird hierauf auf Eis/Wasser gegossen* Die saure Lösung wird zweimal mit Aether ausgeschüttelt,

»und die Aetherphase wird "unter guter Kühlung mit konzentrierter ■ ■
Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird sofort mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird im Rotationsverdampfer weitgehend eingedampft und mit Petroläther versetzt, worauf die ausgeschiedene Base (Smp. 107-109 Oj Zersetzung) in Methanoi gelöst wird. Die Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure angesäuert, am Rotationsverdampfer eingeengt und dann mit Bssigester/Aether versetzt. Das ausgeschiedene Salz wird aus Hethanol/Aetnex lamkristallisiert, wobei man 19,3 g H-Diisethylaminomethyl~dibsnz[b,£3-l,4-oxazepin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 192-198°C (Zersetzung) erhält. '

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•ν*--"

Beispiel 4

.0,525 g ll*Bromme:tliyl^ii5e^ib._ff]-l,4-o?azeptn._f_" erhalten, durch Bromleren von ll-Hetl^l^diT3ens[b_tf ]-l,4-ozazepin_f und 0,246 g Dimethylamin werden in jO ml toluol zwei Stunden auf 10O⁰O erwärmt . Nach Stehenlassen Über Nacht wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das 3Ütrateingedampft· Der Bückstand wird In Aether aufgenommen rad viermal mit 2n-Salasäure ausgeschüttelt. Die sauren Auszüge werden Merauf asit 30$&5®ζ Natronlauge auf pH 9 eingestellt. Nach fünfmaligem AuascMtteln. ait Aether werden die Aetherauszüge mit Wasser gewaschen, mit Natrlumsülfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhilt man 0^377 g ll-Dimethylaminomethyl-dibenz-[b_ff]-l,4-bxa8eplai in Form eines farblosen Gele« Das nach üblichen Hethoden hergestelltes Eydroohloriä. dieser Base zeigt nach Kristallisation aus Methsnol/Aethör den Schmelzpunkt 192-19S⁰C (Zersetssung) und ist identisch mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt.

Beispiel 5 -^; . - -^: ■ ^;" '■;,■■,."-'.·' -.; ^: v;- ■■■■^;V-

8,3 g ll-(Y-A!nlnöpropyl)Häiben2oCbif]~l₈4-thiazepln werden mit 14 ml 90^iger Ameisensäure und 11 ml 38#igen Formaldehyd 15 Stunden unter leichtem Rückfluss gekocht, liach Einengen im Vakuum wird der sirupbee Rückstand in Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt Die mit konzentrierter Ammoniaklösung gefällte ölige Base wird in Aether aufgenommen» Die Aetherlösung wird mit Wasser gewascnsn. mit Natritunsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird am Vakuum destilliert, wobei man 8,1 g ll-(Y^Dimethylamino)-propyldibenzo[b_Jf]-l,4-thiazepin in Form eines gelben .OeIa- vom Siedepunkt 164-167⁰C/0,03 lorr. erhält. Das in üblicher Weise hergestellte Oxalat dieser Base zeigt nach Kristallisation aus Kethanol/Aether den Scteölspunkt 172-175°G laid ist alt dem gemäss Baispiel 1 er-.

haltenen Produkt identisch»

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16207 4 T

Beispiel'6 ■ '

5,2g 11- (γ-Dimo thylamino) -pr opyl-10,11-dihydr o-dlbonzo [ b, f ] -1,4-thlazepin vom Schmelzpunkt 85-87⁰C (aus Aether/Petroläther) worden · mit 13 g Quecksilbar(II)acetat in 90 ml Eisessig und 270 ml Wasser 2 1 Stunden auf HO⁰C erwärmt. Nach dem Erkalten wird die filtrierte Lösung mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt, und die ausgeschiedene Base wird in Aether aufgenommen. Die Base wird entsprechend Beispiel 5 aufgearbeitet, destilliert und in das Oxalat Übergeführt, wobei man 3,2g ll-(Y-Dimethylamino)-propyldibenzo[b,f]-l,4-thiazepin-0xalat vom Schmelzpunkt 173-175⁰C (aus Methanol/Aether) erhält, welches mit dem gemäss Beispiel 1 oder 5 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 7

6,45 g ll-(Y-Dimethylaiflino)-propyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-l,4-thlazepin vom Schmelzpunkt 85-87⁰C (aus Aether/Petroläther) werden mit 7,25 g Chloranil in 200 ml Xylol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die basischen Anteile werden hierauf durch erschöpfende Extraktion mit verdünnter Essigsäure abgetrennt, mit konzentrierter Ammoniaklösung aus den Extrakten freigesetzt und in Aether aufgenommen. Die Base wird entsprechend Beispiel 5 aufgearbeitet, destilliert und in das Oxalat übergeführt, wobei man 4,5 g 11-(γ-Dimethylamino-propyl-dibenzo[b,f ]-l_r4-thiazepin-0xalat vom Schmelzpunkt 173-175⁰C (aus TSethanol/Aether) erhält, welches mit dem gemäss Beispiel 1$ 5 oder 6 erhaltenen Produkt identisch ist.

Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin z.B. die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Produkte. Darin haben -?.io Reste E, Z und A die genannte Bedeutung. In der'Kolonne recht .3 bedeutet Ac Aceton, Ae Aether, Me methanol und Pe Petroläther.

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8AD ORlGiNAt

ΪΌΔΌ I * I ..

TiSBJ % I

Beispiel	2	A	-Ii(CH3J2	Schmelzpunkt * unter Zersetzung
8			-NCCH^Jg	Hydrochloric 182-19O0C *(aun lie/Ae Bases 110-1220C * (aus Ae/Pe)
9	> Q^"		-N(CO^)2	Maleati HO-Ho0C *(aus Ac/Ae)
10			-W(Cf2H5) 2	Maleat: 134-137°C *(aus Essi^ester/ Me/Ae)
11		-CC^)2.		M Hydrochlorid:>120°C *(aus Eseig- ester/He/Ae)
12		—fa-	Hydrochloridi 175-1940C * (aus Aethanol/Ae)

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Claims (5)

Patentansprüche

1. 11-Aminoalkylierte Dibenz[b,f]-1,4-oxazepine und Dibenzo[b,fJ-1,4-thiazepine der Formel:

worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, die Reste R Alkylgruppen mit je höchstens 3 C-Atomen darstellen und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie Säure-Additionssalze davon«

2. Verfahren.zur Herstellung 11-aminoalkylierter Dibenz[b,f]-1,4-oxazepine und Dibenzo[b_ff]-l,4~thiazepine gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeli

(II),

worin T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet und die Reste R, A und Z die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, ringschliessend kondensiert, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert. _}

3. Verfahren zur Herstellung 11-aminoalkylierter Dibenz[b,f]-1,4-oxazepine und Dibenzo!b,f]-l,4-thiazepine gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formeli

Neue Unterlagen lArt.7 Sl Abfe2NraSat23dMÄndmineefle3.v.4.9.iafia

0098357 1889 bad

Cm),

worin A und Z die in Patentanspruch 1 genannte· Bedeutung besit-

- R zen, mit einem sekundären Amin der Formel HN:Ct> »worin die Reste R die in Patentanspruch 1 erwähnte Bedeutung haben, umsetzt, worauf man das erhaltene Reaktiorisprödukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert,

4. Verfahren zur Herstellung 11-aminoalkylierter Dibenztbyf]—1,4-oxazepine und Dibenzo[b,f]-l,4-thiä2epine gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres oder sekundäres Amin der Formel:

worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet und Z und A die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, alkyliert, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliertν

5. Verfahren zur Herstellung 11-raminoalkylierter I)ibenz[b,f]-l,4-· oxa2epine utnd DibenzoEb,f^3-l,4-thiazepine gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 10,11-St ellung gesättigte Verbindung der Formel: r '_:./. \ /

I b Z U /

worin die Reste R, A und Z die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, dehydriert, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert,

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