DE1300954B - Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiepin- und oxepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiepin- und oxepinenInfo
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Description
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I steht R vorzugsweise in 2-, 3-, 7- oder 8-Stellung. Als
Alkylrest ist R beispielsweise die Methyl-, Äthylin der R Wasserstoff, Chlor- oder . Bromatome, oder Isopropylgruppe, ferner als Alkoxyrest die
niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxyreste, X Schwe- i5 Methoxy-, die Äthoxy- oder die Isopropoxygruppe.
fei oder Sauerstoff, R1 ein Wasserstoffatom oder den R2 ist beispielsweise Wasserstoff, ein Methyl-,
Methylrest, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Äthyl-, n-Propyl-, n-Butylrest und R3 Wasserstoff
niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten oder R2 und oder einer der für R2 genannten Alkylreste. Unter
R3 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenen- sich verbundene Reste R2 und R3 können zusammen
falls unter Einschluß von zweibindigem Sauerstoff, 20 mit dem Stickstoffatom z.B. den 1-Pyrrolidinyl-,
der Iminogruppe oder einer niedrigmolekularen Piperidino-, 1-Hexahydroazepinyl-, Morpholino-,
1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-(2'-Hydroxyäthyl)
-1 - piperazinyl-, 4 - (T - Acetoxyäthyl)-1-piperazinyl-,
4-(2'-Pivaloyloxyäthyl)-1 -piperazinyl-25 oder 4-Methyl-l-homopiperazinylrest bilden.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung tritt im gleichen Arbeitsgang Bromwasserstoffabspaltung und
Ersatz des nicht tertiär gebundenen Broms durch eine definitionsgemäß stickstoffhaltige Gruppe ein. Die
wie z. B. sedative und narkosepotenzierende Wirksam- 30 zweitgenannte Reaktion wird bei Verwendung einer
keit. Sie können oral oder in Form von wäßrigen Verbindung der allgemeinen Formel III als Ausgangs-Lösungen
ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze stoff gegebenenfalls durch einen Überschuß an
auch parenteral angewendet werden, beispielsweise derselben, d.h. durch den Einsatz von insgesamt
zur Behandlung von Spannungs- und Erregungs- mindestens der dreifachmolaren Menge, bezogen auf
zuständen. Sie lassen sich auch mit anderen Phar- 35 die Dibromverbindung, beschleunigt. Die Umsetzunmaka,
z. B. mit Antidepressiva, kombinieren. gen werden beispielsweise in inerten Lösungsmitteln,
Zur Herstellung der neuen Thiepine und Oxepine wie z. B. Benzol, Toluol, niederen Alkanolen oder
der allgemeinen Formel I setzt man eine Dibrom- Alkanonen, vollzogen. Je nach der Bedeutung von
Verbindung der allgemeinen Formel II R und R1 ist die Reaktion mehr oder weniger
40 exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen des
Reaktionsgemisches vervollständigt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise
mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Ammoniak, Methylamin, Äthyl-45
amin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin,
(in Isobutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, 1-Methylpiperazin, l-(/f-Hydroxyäthyl)
- piperazin, 1 - {ß - Acetoxyäthyl) - piperazin, l-(/i-Pivaloyloxyäthyl)-piperazin oder 1-Methylin der R, R1 und X die angegebene Bedeutung haben, 50 homopiperazin umgesetzt werden.
mit der mindestens doppeltmolaren Menge einer Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
mit der mindestens doppeltmolaren Menge einer Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Verbindung der allgemeinen Formel III
Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten
heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden.
Wie gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen und organischen
Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere adrenolytische und zentraldämpfende,
Η —Ν
(III)
Formel II mit einer Metallverbindung eines N-Acylderivats
eines niedrigmolekularen Alkylamins, z. B. mit der Natriumverbindung eines niedrigmolekularen
55 N-Formyl-oderN-Alkoxycarbonylalkylamins, erfolgt
z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, XR"'' wie Benzol oder Toluol, unter wasserfreien Bedin
gungen in der Wärme. Die Abspaltung des im
in der R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, Reaktionsprodukt vorhandenen, an das Stickstoffoder
mit der mindestens doppeltmolaren Menge einer 60 atom der Seitenkette gebundenen Acylrestes erfolgt
Metallverbindung eines N-Acylderivats eines niedrig- beispielsweise durch Behandlung des Verfahrensmolekularen Alkylamins um, hydrolysiert nötigen- Produktes mit einem Alkalimetallhydroxid bei erhöhfalls
das Reaktionsprodukt zur Abspaltung eines an ter Temperatur entweder in einem höhersiedenden
das Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Acyl- hydroxylgruppenhaltigen'organischen Lösungsmittel,
restes, behandelt gegebenenfalls eine Verbindung der 65 wie z. B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, oder
allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ring- einem ihrer niedrigmolekularen Monoalkyläther oder
glied mit einem niedrigmolekularen Alkyienoxid, mit aber in einem niedrigmolekularen Alkanol, im
einem reaktionsfähigen Monoester eines niedrig- letzteren Fall vorzugsweise im geschlossenen Gefäß.
Ferner kann die Hydrolyse z. B. auch durch Kochen mit alkanolischer Salzsäure erfolgen.
Wenn in Verbindungen der allgemeinen Formel I R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom und
einer Iminogruppe einen heterocyclischen Rest bilden, dann handelt es sich vorzugsweise um den 1-Piperazinyl-
oder 1-Homopiperazinylrest. Solche Verbindungen werden zwecks Einführung eines niedrigmolekularen Hydroxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylrestes
in die freie Iminogruppe, d. h. beispielsweise in die 4-Stellung des Piperazin- bzw. Homopiperazinringes,
z. B. mit ß-Bromäthanol, /Hp-Toluolsulfonyloxy)-äthanol,
(/i-Bromäthyl)-acetat, in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie z. B.
Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol,
Aceton oder Butanon, umgesetzt oder mit Äthylenoxid oder Propylenoxid in einem inerten organischen
Lösungsmittel behandelt.
Die Acylierung von 10- bzw. ll-(4'-Hydroxyalkyl-Γ-piperazinylmethyl)-
und 10- bzw. 11-[1'-(4"-Hydroxyalkyl-l"-piperazinyl)-äthyl]-dibenzo[b,f]thiepinen
oder -dibenz[b,f]oxepinen oder entsprechenden Homopiperazinylverbindungen erfolgt z. B. durch
Erwärmen dieser Stoffe im Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure
oder Pivalinsäure, oder durch Behandlung mit den entsprechenden Säurehalogeniden in einer tertiären
Stickstoffbase, wie Pyridin oder seinen Homologen, oder durch Umsetzung der entsprechenden
Natriumverbindung mit einem Säurechlorid.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise ausgehend vom bekannten Dibenzo[b,f]
thiepin-10(l 1Η)-οη bzw. vom Dibenz[b,f]oxepin-10(1 lH)-on und entsprechend der Definition von R
substituierten Derivaten derselben erhältlich. Diese Oxoverbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R und X die angegebene Bedeutung haben, werden mit metallorganischen Methyl- oder Äthylverbindungen,
z. B. mit Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogeniden, in einem Äther oder ätherartigen
Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, die gegebenenfalls mit einem inerten organischen
Lösungsmittel, z. B. mit Benzol bzw. Toluol vermischt sind, zu Hydroxylverbindungen der allgemeinen
Formel V
R1
HO
R-
(V)
in der R, R1 und X die angegebene Bedeutung haben, kondensiert und letztere mit wasserabspaltenden
Mitteln behandelt bzw. wasserabspaltenden Bedingungen ausgesetzt. Beispielsweise kocht man die
Hydroxyverbindungen einige Zeit mit stark verdünnter, z. B. 0,2 η-Salzsäure. Dabei erhält man Gemische
von einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R1
CH
CH
(VI)
und der isomeren Verbindung mit endocyclischer Doppelbindung entsprechend der allgemeinen
Formel VII
"5 Ri
"5 Ri
Der Anteil an der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch schonende Reaktionsbedingungen
und Vermeidung unnötig langer Reaktionszeiten gesteigert werden. Bei der Behandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw. diese enthaltenden Rohprodukten mit Brom in
inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Schwefelkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff in
der Kälte, erhält man die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, während die isomeren Verbindungen
der allgemeinen Formel VII unverändert bleiben. Zweckmäßig wird auch das rohe Bromadditionsprodukt
nicht gereinigt, sondern direkt mit der seinem Gehalt — aus dem Bromverbrauch
ermittelt — an Verbindung der allgemeinen Formel II entsprechenden Menge einer Verbindung der allgemeinen
Formel III umgesetzt. Die dabei entstehende basische Verbindung der allgemeinen
Formel I kann leicht in üblicher Weise vom neutralen Begleitstoff der allgemeinen Formel VII getrennt
werden. Analog erfolgt die Abtrennung des Begleitstoffes, wenn statt einer Verbindung der allgemeinen
Formel III eine Metallverbindung eines N-Acylderivats eines niedrigmolekularen Alkylamins zur
Umsetzung gelangte, nur muß in diesem Fall zuerst durch Hydrolyse die Base der allgemeinen Formel I
freigesetzt werden.
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, /^-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure,
Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure, bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das neue Verfahren.
12 g lO-Brom-lO-brommethyl-lOJl-dihydroxydibenzo[b,f]thiepin
werden in 20 ml absolutem Benzol gelöst und innerhalb 30 Minuten unter Rühren zu
einer Lösung von · 5 g Dimethylamin in 25 ml ab-
solutem Benzol getropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird die
organische Phase abgetrennt und dreimal mit 2 η-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden
mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak phenolphthaleinalkalisch
gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser
gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand
bleibt das 10-Dimethylaminomethyl-dibenzo-[b,f]thiepin
zurück; F. 112 C.
Das für die Umsetzung benötigte 10-Brom-10-brommethyl-10,11
-dihydro -dibenzo[b,f]thiepin war auf folgendem Wege hergestellt worden:
a) Zu einer aus 29,4 g Magnesium, 170 g Methyljodid und 350 ml absolutem Äther bereiteten Grignardlösung
läßt man unter starkem Rühren bei einer Temperatur von —15 bis — 100C innerhalb von
2 '/a Stunden eine Lösung von 135,5 g Dibenzo[b,f]-
-thiepin-10(11 H)-on vom F. 68CC in 300ml absolutem Benzol zutropfen. Unter diesen Bedingungen ist
die Methanentwicklung (Zerewitinoff-Reaktion mit
der Enolform des Ketons) mit etwa 500 ml praktisch ohne Bedeutung. Die Reaktionslösung wird innerhalb
etwa 2 Stunden auf 0 C und innerhalb einer weiteren Stunde auf Zimmertemperatur gebracht. Anschließend
wird sie noch 20 Stunden bei 40 C Innentemperatur
unter Rückfluß weitergerührt, wobei ein grauer Niederschlag ausfallt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 300 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser eingerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten
Lösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die
Lösungsmittel werden im Vakuum vollständig abgedampft, wobei das 10-Methyl-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol
kristallisiert. Durch Kristallisation aus 400 ml Cyclohexan, unter Stehenlassen im
Eisschrank, wird es rein erhalten; F. 109 bis 111 C.
b) 50 g lö-Methyl-10.11-dihydro-dibenzö[b,f]thiepin-10-ol
werden mit 300 ml 0,2 η-Salzsäure unter Rückfluß 12 Stunden gekocht. Hierauf wird das
Gemisch auf 20 C abgekühlt und mit Petroläther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Als Rückstand bleibt das lÖ-Methylen-10,1
l-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin zurück.
c) 8,9 g rohes lO-Methylen-lCll-dihydro-dibenzo[b,f}thiepin
werden in 25 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Bei 5 bis 100C wird unter Rühren eine
Lösung von Brom in Schwefelkohlenstoff(l Gewichtsteil in 5 Volumteilen) zugetropft, bis kein Bromverbrauch
mehr feststellbar ist. (Zum Beispiel Verbrauch von 3,18 g Brom = 50°/o der Theorie bei Vastündigem
Zutropfen.) Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 40'C
eingedampft. Als Rückstand verbleiben z. B. 12 g eines Gemisches aus lO-Brom-lO-brommethyI-10,11-dthydro-dibenzo[b,f]thiepin
und 10-MethyI-dibenzo-[b,f]thiepin.
In analoger Weise wird das 10-Monomethylaminomethyl
- dibenzofj),f]thiepin (Hydrochlorid,
F. 234 bis 237 C) erhalten.
Unter Verwendung der entsprechenden Basen erhält man ferner in analoger Weise:
A. 10-[4'-^-Hydroxyäthyl-r-piperazinyl)-methyl]-dibenzo[b,f]thiepin;
F. des Dihydrochloride 235 bis 242 C.
B. 10-[4'-/i-Pivaloyloxyäthyl-r-piperazinyl)-methyI]-dibenzo[b,f]thiepin;
F. des Dihydrochlorids 199 bis 2(XFC.
C. 10-[4'-MeUIyI-1 '-piperazinyl)-methyl]-dibenzo-[b.fjthiepin;
F. des Djhydrochlorids 225 bis 228 C.
D. 10-Aminomethyl dibenzo[b,f]thiepin, dessen kristallwasserhaltiges
Hydrochlorid bei 228 bis 231 C schmilzt.
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, sind ferner die folgenden Verbindungen hergestellt
worden:
(Ia)
X | R- |
S | H |
S | H |
S | Cl |
S | CI |
R"
Cl
Cl
R " | ■ R1 |
H | CH3 |
H. | H |
H | H |
H | H |
-N
R3-
— N
CH3
CH3
-N N-CH3 CH3
— N
CH3
— N
F.
116 C
111 bis 112 C
76 bis 77 C
118 C
Kp.
Fortsetzung
R' | R" | R'" | R1 |
H | OCH3 | H | H |
CH3 | H | H | H |
H | H | Cl | H |
H | H | Cl | H |
H | H | H | CH3 |
H | H | H | CH3 |
H | H | H | CH3 |
H | H | H | CH3 |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
— Ν
-N
— Ν
— Ν
— Ν
— Ν
— Ν
/CH3
XCH3 /CH3
^CH3 /CH3
/CH3
SCH3
,H
CH3
— Ν
N N-CH, .'CH3
-N
■Ν
CH3 ,H
CH,
— Ν N-CH2CH2OH
— Ν
N N-CH3
92,5C
245 bis 248 C
7(FC
265 bis 268 C (Zersetzung) (HCl)
251 bis 252" C (HCl)
84 bis 85' C
245 bis 249 C (Di-HCI)
234 bis 236 C (HCl)
185 bis 188 C (HCl)
220bis225cC
(Di-HCl)
193 bis 196°C (HCl)
210 bis 215 C (Di-HCl)
Kp.
15Γ C/0,01 Torr
171 bis 175 C/ 0,001 Torr
160 C/0,012 Torr
128 bis 130 C/ 0,004 Torr
145 CU004 Torr
150 bis 155" C/ 0,01 Torr
909533/385
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiepinen und -oxepinen der allgemeinen Formel I . R1 ■(Din der R und R' Wasserstoff, Chlor- oder Brom- -1.5 atome, niedrigmolekülare Alkyl- oder Alkoxyreste, X Schwefel oder Sauerstoff, R1 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls unter Einschluß von zweibändigem Sauerstoff, der Iminogruppe oder einer niedrigmolekularen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dibromverbindung der allgemeinen Formel II35(H)40 haben, mit der mindestens doppeltmolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 411/R2\
Η —Ν ) (III)in der R, R1 und X die angegebene Bedeutung in der R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, oder mit der mindestens doppeltmolaren Menge einer Metallverbindung eines N-Acylderivats eines niedrigmolekularen Alkylamins umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Abspaltung eines an das Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Acylrestes hydrolysiert, gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ringglied mit einem niedrigmolekularen Aikylenoxid, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niedrigmolekularen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niedrigmolekularen Alkanoyloxyalkanols behandelt, gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formell mit einer niedrigmolekularen Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied zu einer solchen mit einer niedrigmolekularen Alkanoyloxyalkyliminogruppe acyliert und gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
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