-
Neue Dibenzo-thiepine und -oxepine [Ausscheidung aus Patent . ...
... )Patentanmeldung P 14 93 789.4): Die Erfindung betrifft neue Dibenzo-thiepine
und -oxepine
| der allgemeinen Formel R1 |
| CH - Ef |
| R |
| 1 - R (X) |
in der R Wasserstoff, Chlor- oder Bromatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder alkoxyreste,
X Schwefel oder Sauerstoff, R1 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R2, und
R3 wasserstoffatome oder niedrigmolekulare alkylreste bedeuten oder R2 und R3 zusammen
mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls unter Einschluß von zweibindigem Sauerstoff,
der Iminogruppe
oder einer niedrigmolekularen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino-
oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen
Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden Wie gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen
und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere adrenolytische und zentraldämfende, wie z.B. sedative
und narkosepotenzierende Wirksamkeit. Sie können oral oder in form von wässrigen
Lösungen ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze auch parenteral angewendet werden,
beispielsweise zur Behandlung von spannungs- und Erregunsgzuständen. Sie lassen
sich auch mit anderen Pharmaka, z.B. mit Antidepressiva, kombinieren.
-
Zur Herstellung der neuen Thiepine und Oxepine der allgemeinen Formel
I setzt man eine Dibromverbindung der allgemeinen Formel II
in der R, R1 und X die angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens
doppelt-molaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in der R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, oder mit der mindestens doppelt-molaren
Menge einer Metallverbindung eines N-Acylderivates eines niedrigmolekularen Alkylamins
um, hydrolysiert nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Abspaltung eines an das Stickstoffatom
der Seitenkette gebundenen Acylrestes, behandelt gegebenenfalls eine Verbindung
der allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ringglied mit einem niedrigmolekularen
Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niedrigmolekularen Alkandiols
oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niedrigmolekularen Alkanoyloxyalkanols,
acyliert gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine niedrigmolekulare
Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied enthält, zu einer solchen mit einer niedrigmolekularen
Alkanoyloxyalkyliminogruppe und führt gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen
Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz über.
-
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R vorzugsweise in
2-, 3-, 7- oder 8-Stellung. Als Alkylrest ist R beispielsweise die Methyl-, Aethyl-
oder Isopropylgruppe, ferner als Alkoxyrest die Methoxy-, die Aethoxy- oder die
Isopropoxygruppe. R2 ist beispielsweise Wasserstoff, ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-/.
n-Butylrest und
R3 Wasserstoff oder einer der für R2 genannten Alkylreste.
-
Unter sich verbundene Reste R2 und R3 können zusammen mit dem Stickstoffatom
z.B. den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Hexahydroazepinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-,
4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-(2'-Hydroxy-äthyl)-1-piperazinyl-, 4-(2'-Acetoxyäthyl)-1-piperazinyl-,
4-(2'-Pivaloyloxy-äthyl)-1-piperazinyl- oder 4-Methyl-1-homopiperazinyl-rest bilden.
-
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung tritt im gaetchen Areitsgang
Bromwasserstoffabspaltung und Ersatz des nichttertiär gebundenen Broms durch eine
definitionsgemäss stickstoffnaltige Gruppe ein. Die zweitgenannte Reaktion wird
bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel iI als Ausgangsstoff gegebenenfalls
durch einen Ueberschuss an derselben, d.h. durch den Einsatz von insgesamt mindestens
der dreifach-molaren Menge, bezogen auf die Dibromverbindung, beschleunigt. Die
Umsetzungen werden beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, Toluol,
niederen Alkanolen oder Alkanonen vollzogen. Je nach der Bedeutung von R und Rl
ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen
des Reaktionsgemisches vervollständigt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
II können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, DiXthylamin, Di-n:-propylamin,
Ammoniak, Methylamin, Aethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin,
Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholine 1-Methylpiperazin, 1-(ß-Hydroxy-äthyl)-piperazin,
1-(ß-Acetoy-äthyl)-piperazin,
l-(p-Pivaloyloxy-äthyl)-piperazin
oder l-Me1thylhomopiperazin umgesetzt werden.
-
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer
Metallverbindung eines N-Acylderivates eines niedrigmolekularen Alkylamins, z.B.
mit der Natriumverbindung eines niedrigmolekularen N-Formyl- oder N-Alkoxycarbonyl-alkylamins,
erfolgt z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol
unter wasserfreien Bedingungen in der Wärme. Die Abspaltung des im Reaktionsprodukt
vorhandenen, an das Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Acylrestes erfolgt
beispielsweise durch Behandlung des Verfahrensproduktes mit einem Alkalimetalhydroxyd
bei erhöhter Temperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen
organischen Lösungsmittel, wie z.B.
-
Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder einem ihrer niedrigmolekularen
Monoalkyläther, oder aber in einem niedrigmolekularen Alkanol, im letzteren Fall
vorzugsweise im geschlossenen Gefäss. Ferner kann die Hydrolyse z.B. auch durch
Kochen mit alkanolischer Salzsäure erfolgen.
-
Wenn in Verbindungen der allgemeinen Formel I R2 und R3 zusammen
mit dem Stickstoffatom und einer Iminogruppe einen heterocyclischen Rest bilden,
dann handelt es sich vorzugsweise um den l-Piperazinyl- oder l-Homopiperazinyl-rest.
-
Solche Verbindungen werden zwecks Einführung eines niedrigmolekularen
Hydroxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylrestes in die freie Iminogruppe, d. h. beispielsweise
in die 4-Stellung des Piperazin- bzw. Homopiperazinringes, z. B. mit B-Bromäthanol,
-(p-Toluolsulfonyloxy)-äthanol, (B-Bromäthyl)-acetat,
in Gegenwart
eines geeigneten säurebindenden Mittels wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat
in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Aceton oder Butanon,
umgesetzt, oder mit Aethylenoxyd oder Propylenoxyd in einem inerten organischen
Lösungsmittel behandelt.
-
Die Acylierung von 10- bzw. ll-(4'-Hydroxyalkyl-l'-piperazinylmethyl)-
und 10- bzw. ll-[l' -(4"-Hydroxyalkyl-1"-piperazinyl)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepinen
oder -dibenz [b,f] oxepinen oder entsprechenden Homopiperazinylverbindungen erfolgt
z.B. durch Erwärmen dieser Stoffe im Anhydrid seiner niederen Alkansäure wie der
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivalinsäure, oder durch Behandlung mit
den entsprechenden SSurehalogeniden in einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin
oder seinen Homologen oder durch Umsetzung der entsprechenden Natriumverbindung
mit einem Säurechlorid.
-
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise ausgehend
vom bekannten Dibenzo[b,f] thiepin-10(11H)-on bzw. vom Dibenztb,f]oxepin-lO(llH)-on
und entsprechend der Definition von R substituierten Derivaten derselben erhältlich..
Diese Oxoverbindungen der allgemeinen Formel IV,
in der R und X- die angegebene Bedeutung haben, werden mit metallorganischen
Methyl- oder Aethylverbindungen, z. B. mit Methyl- oder Aethylmagnesiumhalogeniden,
in einem Aether oder ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
die gegebenenfalls mit einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. mit Benzol
bzw. Toluol vermischt sind3 zu Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel V,
in der R, R1 und X die angegebene Bedeutung haben, kondensiert und letztere mit
wasserabspaltenden Mitteln behandelt bzw. wasserabspaltenden Bedingungen ausgesetzt.
Beispielsweise kocht man die Hydroxyverbindungen einige Zeit mit stark verdünnter,
z.B. 0,2n Salzsäure. Dabei erhält man Gemische von einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI
und der isomeren Verbindung mit endocyclischer Doppelbindung entsprechend
der allgemeinen Formel VII
Der Anteil an der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch schonende
Reaktionsbedingungen und Vermeidung unnötig langer Reaktionszeiten gesteigert werden.
-
Bei der Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw.
diese enthaltenden Rohprodukten mit Brom in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln,
wie s. B. Schwefelkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff, in der Kälte erhält man
die gewünschten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, während die isomeren Verbindungen
der allgemeinen Formel VII unverändert bleiben. Zweckmässig wird auch das rohe Bromadditionsprodukt
nicht gereinigt, sondern direkt mit der seinem Gehalt - aus dem Bromverbrauch ermittelt
- an Verbindung der allgemeinen Formel II entsprechenden Menge einer Verbindung
der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die dabei entstehende basische Verbindung
der allgemeinen Formel I kann leicht in üblicher Weise vom neutralen Begleitstoff
der allgemeinen Formel VII getrennt werden. Analog erfolgt die Abtrennung des Begleitstoffes,
wenn statt einer Verbindung der allgemeinen Formel III. eine Metallverbindung
eines
N-Acylderivates eines niedrigmolekularen Alkylamins zur Umsetzung gelangte, nur
muss in diesem Fall zuerst durch Hydrolyse die Base der allgemeinen Formel I freigesetzt
werden.
-
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure
bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich
sind.
-
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das neue Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen
Ausführungsformen desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
-
Beispiel 1 12 g 10-Brom-10-brommethyl-10, 11-dihydro-dipbenzo[b,f]
thiepin werden in 20 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb 30 Minuten unter Rühren
zu einer Lösung von 5 g Dimethylamin in 25 ml abs. Benzol getropft. Hierauf wird
das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
-
Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird die organische Phase abgetrennt
und dreimal mit 2n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit konz. wässrigem
Ammoniak phenolphthaleinalkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die ätherische
Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und hierauf das
Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand bleibt das 10-Dimethylaminomethyl-dibenzo[b,f]
thiepin zurück, Smp. 1120.
-
Das für die Umsetzung benötigte 10-Brom-10-brommethyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
war auf folgendem Wege hergestellt worden a) Zu einer aus 29,4 g Magnesium, 170
g Methyljodid und 350 ml abs. Aether bereiteten Grignrd1ösung lässt man unter starkem
Rühren bei einer Temperatur von 150 bis-10° innerhalb 2 1/2 Stunden eine Lösung
von 135,5 g Dibenzo[b,f] thiepin-10(llH)-on vom Smp. 680 in 300 ml abs. Benzol zutropfen.
Unter diesen Bedingungen ist die Hethanentwicklung (Zerewitinoff-Reaktion mit der
Enolform des Ketons) mit ca.
-
500 ml praktisch ohne Bedeutung. Die Reaktionslösung wird innerhalb
ca. 2 Stunden auf 00 und innerhalb einer weitern Stunde auf Zimmertemperatur gebracht.
Anschliessend wird sie noch 20 Stunden bei 400 Innentemperatur unter Rückfluss
weitergerührt,
wobei ein grauer Niederschlag ausfällt.
-
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung von 300 g Ammoniumchlorid
in 400 ml Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige
Phase nochmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Lösungen werden zweimal mit
Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die. Lösungsmittel werden im
Vakuum vollständig abgedampft, @wobei das 10-Methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-l0-ol
kristallisiert. Durch Kristallisation aus 400 ml Cyclohexan, unter Stehenlassen
im Eisschrank, wird es rein erhalten. Smp. 109-1110. b) 50 g 10-Methyl-10, 11-dihydro-dibenzo
[b, f] thiepin-10-ol werden mit 300 ml 0,2n Salzsäure unter Rückfluss 12 Stundengekocht.
Hierauf wird das Gemisch auf 200 abgekühlt und mit Petroläther extrahiert ; die
organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
-
Als Rückstand bleibt das 10-Hethylen-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f]
thiepin zurück. c) 8,9 g rohes 10-Methylen-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin
werden in 25 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Bei 5-10° wird-unter Rühren eine Lösung
von Brom in Schwefelkohlenstoff (1 Gewichtsteil in 5 Volumteilen) zugetropft, bis
kein Bromverbrauch mehr feststellbar ist. (Z.B. Verbrauch von 3,18 g Brom = 50%
der Theorie bei halbstündigem Zutropfen). Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum
bei einer Temperatur von höchstens 400 eingedampft. Als Rückstand verbleiben z.
B 12 g einer Mischung von 10-Brom-10-brommethyl
-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
und 10-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin.
-
In analoger Weise wird das 10-Monomethylaminomethyldibenzo[b,f]thiepin,
(Hydrochlorid, Smp. 234-237°) erhalten.
-
Unter Verwendung der entsprechenden Basen erhält man ferner in analoger
Weise A) 10-C4'-ß-Hydroxyäthyl-l'-piperazinyl)-methyl]-dibenzo [b,f]thiepin, Smp.
des Dihydrochlorids 235-242° B) 10-[4'-ß-Pivaloyloxyäthyl-1'-piperazinyl)-methyl]-dibenzo[b,f]thiepin,
Smp. des dihydrochlorids 199-200°; C) 10-[4'-Methyl-1'-piperazinyl)-methyl]-dibenzo[b,f]
thiepin, Smp. des Dihydrochlorids 225-228°; D) 10-Aminomethyl-dibenzo[b, f]thiepin,
dessen kristallwasserhaltiges Hydrochlorid bei 228-231° schmilzt.
-
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben wor den ist, sind
ferner die folgenden Vervindungen hergestellt worden :
| X R1 - R2' Smp. Kp. |
| E o |
| rl |
| CH3 |
| rl |
| CR3 |
| 8 Cl H R H - N 76- 770 |
| CH3 |
| 5 Cl H II H -D 1180 |
| 5 H OCH3 H H - NCH3 92,50 1510/0,01 Torr |
| CH3 |
| s CH3 H H - CH3 24524S0 |
| NCH3 |
| 5 H H Cl H - CH3 700 |
| 5 H H Cl H NCH3 26526S0 171-1750 (0,001 |
| (Zers.)(HCl) Torr |
| 8 H H H CH3 - NCH3 f600/0,012 Torr |
| CH3 |
| S H H H CH3 - H 25l252o |
| NNCH3 CHol) |
| S. lt lt H CH3 - 84- 8O |
| I |
| 5 lt lt lt CH3 - ?ÖN - Clt3 (Di-HCl |
| o lt lt lt lt - NCH3 234236o l28l3O0 |
| NeH |
| 3 (Hol) COh. Torr) |
| o lt lt lt lt - Nlt l85l88O 1450 |
| NcH3 (ltd) (0,004 T?rr) |
| o lt lt lt lt - N-Clt2CH2Olt 22O2250 |
| Di-HCl |
| O lt lt lt lt - N' I c,S |
| holz (0,01 Torr) |
| o lt lt lt lt - Nu/ - CH3 2l02l50 |
| m m m |