DE2157424B2

DE2157424B2 - Therapeutisch wirksame N,N'disubstituierte cyclische Diamine und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE2157424B2
Application number: DE2157424A
Authority: DE
Inventors: Istvan Dr. 6229 Kiedrich Boksay; Alfons Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt Soeder; Rolf-Ortwin Dr. 6200 Wiesbaden Weber
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1971-11-19
Filing date: 1971-11-19
Publication date: 1980-01-31
Also published as: AT327203B; NL7215416A; JPS5253871A; US4374990A; JPS5523831B2; GB1407854A; JPS5253872A; DE2157424A1; DE2240665C2; FR2160611A1; CH613202A5; NL170147B; CH592080A5; SE408423B; CH612430A5; BE791501A; CA1025866A; JPS4861484A; JPS5440555B2; DE2240665A1

Description

R¹—C—N N— V — R²

1 Vh₂),

(D

Wenn die erfindungsgemäßen cyclischen Diamine in Form von Additionsverbindungen physiologisch verträglicher Säuren vorliegen, sind sie zweckmäßig Säureaddukte einwertiger Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, aber auch Salze mehrwertiger Säuren, z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure sind als Addukte geeignet

Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diaminen der Formel I, bei denen

a) eine Verbindung der Formel III

15

Einige monoacylierte cyclische Diamine und ihre chemotherapeutische Wirksamkeit sind bekannt Sie haben z. B. gegen Parasiten Bedeutung erlangt So wird

4-Methylpiperaancarbonsäure-(l)-diäthyIamid-citrat mit Erfolg gegen Filarien- und Dictyocaulus-Infektionen, das Methyl-4-{j3^-tris-(4-chlor-phenyl)-propio- nyl)-piperazin gegen Lanzettegelirticktionen und die Piperazindithiocarbonsäure-fl) gegen Ascariden eingesetzt

Es wurde nun gefunden, daß Ν,Ν'-disubstituierte cyclische Diamine der Formel I

JO

worin

R¹ einen Furyl-, Benzofuranyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Pyranyl-, Dihydropyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thienyl- oder Benzothienylrest der mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit jeweils bis zu 6 C-Atomen substituiert sein kann,

X Sauerstoff oder Schwefel,

Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit I bis 3 C-Atomen in der Kette und bis zu 3 C-Atomen in den jeweiligen Seitenketten, wobei die geradkettige Alkylengruppe durch Phenyl substituiert sein kann,

R² einen Thienyl- oder Phenylrest der ganz oder teilweise hydriert sein oder mindestens eine Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl-, Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy-, Amino- oder Alkoxygruppe mit bis zu 3 C-Atomen tragen kann, und

η 2 oder 3 bedeuten,

oder saure Additionssalze dieser Verbindungen, weitere interessante pharmakologische, insbesondere psychotherapeutische Wirkungen besitzen. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen

R¹ ein Benzofuranyl- oder Benzothienylrest ist, der wie

oben angegeben, substituiert sein kann; X Sauerstoff ist;

Y eine unverzweigte Alkylengruppe mit einem oder zwei C-A tomen bedeutet,

R² ein Phenylringistund η =2 beträgt.

4^r>

fcO Z-N N—Y—R²

\ κ (CHA

(IM)

mit einer Carbonsäure oder Thiocarbonsaure der Formel IV

R¹—C—OH

(IV)

in Gegenwart von die Carbamidbildung fördernden wasserabspaltende-3 Substanzen oder mit einem entsprechenden Säure-Derivat in Form von Anhydriden, Halogeniden, Estern, Amiden, Aziden ohne die wasserabspaltenden Substanzen umgesetzt wird, wobei in den Formeln (III) und (IV) Y, R", R², X und π die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder bei Umsetzung der Carbon- bzw. Thiocarbonsaure (IV) auch eine die Carbamidbildung aktivierende Gruppe in Form einer Phosphorigsäureestergruppe, einer Acylgmppe oder einer Phenoxycarbonylgruppe bedeuten, oder

b) in erster Stufe gemäß Verfahren a) gearbeitet wird, wobei als Verbindung (IV) eine Carbonsäure bzw. deren Derivat eingesetzt wird, worin X Sauerstoff ist, und daß das in Form einer Acylverbindung erhaltene Reaktionsprodukt darauf auf übliche Weise mit einer Schwefelverbindung zu einer Thioacylverbindung umgesetzt wird oder

c) eine Verbindung der Formel V

_Ri —c—N

—Η

(V)

mil einem Alkylhalogenid der Formel Vl

HaI-Y- R² (Vl)

zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, wobei R¹, R², Y und η die zur Formel I genannte Bedeutung haben, oder

d) eine Verbindung der Formel III mit einem Halogenid einer Carbonsäure der Formel IV in einer Lösung von Dimethylformamid umgesetzt wird oder

e) eine Verbindung der Formel VlI

<—χ Il /—\

R¹ Y-N N-C-SH-H-N N-Y-R²

KHA Vha _(V||)

wobei der an die —CSSH-Gruppe gebundene Rest

der Saure identisch ist mit dem das basische Ammoniumsalz bildenden Rest, mit einer Verbindung der Formel VIII

R¹ -C=

(VIII)

wobei Rl R², Y und π die zur Formel I genannten Bedeutungen haben, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck zu einer Verbindung der Formel I, worin X Schwefel bedeutet, umgesetzt wird oder f) eine Verbindung der Formel IX

R¹—C—S—R^A

(IX)

mit einer Verbindung der Formel III, wobei R¹, R², Y und π die zur Formel I genannte Bedeutung haben, Z Wasserstoff und R« einen Alkylrest mit 2 bis 18, vorzugsweise bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis IOC-Atomen im Ringsystem bedeuten, durch Esteraminolyse unter Abspaltung des entsprechenden Mercaptans zu Verbindungen Jer Formel (I), worin X Schwefel bedeutet, umgesetzt werden,

worauf gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit geeigneten Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

Bei der Umsetzung a) kann man als Reaktionspartner die freien Säuren und die freien Amine verwenden. In diesem Fall wird in Gegenwart der die CarbamidbiMung fördernden Substanzen gearbeitet Jedoch ist es auch möglich, jeweils einen der Reaktionspartner, also die Säure- oder die Aminkomponente in ihrer aktivierten Form, nämlich in Form der genannten Säure- bzw. Aminderivate zu verwenden. Bei Verwendung der Carbonsäurehalogenide wird vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalicarbonate oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Picolin, bzw. mit einem äquimolekularen Oberschuß des cyclischen Diamins, in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur voi: 15 bis 50⁰C, vorzugsweise bis 25° C, gearbeitet Die Reaktion läßt sich nach Bedarf aber auch bei höheren Temperaturen durchführen. Die als Carbon- bzw. Thiocarbonsäurederivate verwendeten Ester haben zweckmäßig Estergruppen mit bis zu 4 C-Atomen.

Bei dem Verfahren b) erfolgt die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit Di-Phosphorpentasulfid, gegebenenfalls im Gemisch mit Alkali-, insbesondere Kaliumsulfid, zur Thioacylverbindung. Dies kann beispielsweise in Toluol, Xylol oder Pyridin als Lösungsmittel erfolgen, wobei ein Zusatz von Erdalkalicarbonaten oder -oxyden die Ausbeute erhöhen kann. Es ist auch möglich, als Schwefelverbindung z. B. Aluminiumsulfid, vorzugsweise in Gegenwart von Kristallwasser enthaltenden Salzen, zu verwenden.

Bei dem Verfahren c) wird ein N· Monoacyldiamin der Formel V mit einem Alkylhalogenid der Formel VI zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Xylol bei Temperaturen von 80—150⁰C durchgeführt. Auch hierbei werden zweckmäßig die obengenannten Alkalicarbonate oder tertiären Amine bzw. ein der umzusetzenden Aminmenge äquimolekularer Überschuß des zu alkylierenden Amins zum Abfangen der Säure verwendet Hs ist aber auch möglich, die Reaktion

c) bei tieferen Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur, durchzuführen. Dies ist insbesondere der Fall, wenn als Verbindungen der Formel (VI) Jcdide oder Chlormethylthiophen eingesetzt werden.

Gemäß der Ausführungsform d) des erfindungsgemäßen Verfahrens, die im Hinblick auf die Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden eine spezielle AbwandJung der Ausführungsform a) darstellt, kann das Produkt auch als Säurefänger dienen, wobei in einer Stufe

ι ο gleichzeitig das Hydrohalogenid gebildet wird.

Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform d) ist die erhebliche Reinigungswirkung des Dimethylformamids. Die Isolierung des Produkts kann auf übliche Weise, z.B. durch Eindampfen oder Ausfällen, erfolgen.

is Geeignete Fällungsmittel, in denen das Reaktionsprodukt schwer- bzw. unlöslich ist, sind Methyläthylketon, Diäthyläther, Diisopropyläther, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, ein- oder mehrwertige Alkohole mit 1 bis 9 C-Atomen, beispielsweise Methanol, Äthanol, die Propanole, Butanole, Pentanole, Hexanole, Octanole und Nonanole, und gegebenenfalls auch Wasser, vorzugsweise jedoch Aceton, je ;ach der chemischen Natur der eingesetzten Reaktionskomponenten und/ oder der Reaktionsprodukte wird man diese Fällungs mittel variieren, wobei auch andere übliche Lösungsmit- tr! als Fällungsmittel verwendbar sind, sofern die

Reaktionsprodukte in diesen nur un- bzw. schwerlöslich

sind.

Als Säurehalogenide kommen vor allem die Chloride

und/oder die Bromide in F.age. Die nach der Ausführungsform d) primär anfallenden Salze können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. durch doppelte Umsetzung, in andere Säureadditionssalze übergeführt werden.

Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, daß weitere Anteile des Produktes aus der anfallenden Mutterlauge, z. B. durch bloßes Einengen und/oder durch Zusatz von weiterem Fällungsmittel und/oder einer der Reaktionskomponenten gewonnen werden können.

Das Verfahren gemäß der Ausführungsform e) wird im allgemeinen unter erhöhtem Druck bei etwa 100 bis 250, vorzugsweise bis zu 160⁰C durchgeführt. Für die Verbindungen der Formel (VII) wird Benzylpiperazin-

4-, Dithiocarbaminsäure mit dem entsprechenden Amin vorzugsweise verwendet Als bevorzugte Reaktionskomponente VIII verwendet man gewöhnlich Cumarilsäurenitril. Die Umsetzung f) wird gewöhnlich unter verminder tem Druck bei langsamer Temperatursteigerung bis auf etwa 150, vorzugsweise auf 100⁰C durchgeführt. Es ist aber auch möglich, unter Normaldruck zu arbeiten. Besonders vorteilhafte Ausgangsstoffe sind die Dithiocster niedriger Mercaptane, insbesondere von Me- thylmercaptan, wegen dessen leichter Flüchtigkeit. Dadurch kam das bei der Umsetzung entstehende Mercaptan besonders leicht aus de.n Reaktionsgemisch entfernt werden. Bevorzugte Reaktionspartner für diese Ausführungsform sind Dithiocumarilsäure-methylester und Benzylpiperazin, die unter Methylmercaptanabspal tung miteinander umgesetzt werden.

Außer den angegebenen bevorzugten Reaktionskomponenten können jedoch auch ander? Verbindungen der angegebenen Formeln zur Umsetzung kommen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden hohe Ausbeuten erhalten, die z. B. bis über 95% ansteigen können. Die Reaktionen vom Typ a) und d) sind im allgemeinen besonders leicht technisch durch-

führbar, weil sie besonders glatt und in besonders guter Ausbeute verlaufen. So ist keine zusätzliche säureabfangende Substanz erforderlich, das Molverhältnis der Komponenten kann I : 1 gewählt werden — es sind jedoch auch andere Molverhältnisse, z. B. 3 :1 bis I : 3, vorzugsweise 1,5:1 bis 1 :1,5 möglich —, etwa vorhandene Lösungsmittel können wiederverwendet werden, und die Reaktionskomponenten sind günstig verfügbar.

Für die Umsetzung a) unter Verwendung von Carbonsäuren der Formel (IV), worin X = O ist, kommen als wasserabspaltende, die Carbamidbildung fördernde Substanzen vor allem Carbodiimide, z. B.

Dicyclohexylcarbodiimid,
l-CycIohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-

carbodiimid,
N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-äthylcarbodi-

imid-hydrochlorid,
Di-p-tolyl-carbodiimid,
Diisopropylcarbodiimid sowie
Diäthylcyanamid

in Frage. Weiterhin sind sowohl Pyrophosphite, wie

Bis-o-phenylenpyrophosphit.

Tetramethylpyrophosphit,

Diäthyläthylenpyrophospit,

als auch Acetylene, wie
Äthoxyacetylen,

geeignet. Diese Substanzen sind zweckmäßig im Molverhältnis 1:1 bis 1 : 1,5 zu dem jeweiligen Reaktionspartner, d. h. dem Diamin bzw. der Säurekomponente, vorhanden. Dieser Bereich kann zuweilen auch über- oder unterschritten werden, jedoch liegen die optimalen Bedingungen innerhalb dieses Bereichs.

Gemäß der Umsetzung a) eignen sich anstelle der freien Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren auch deren Halogenide oder Ester, z. B. Alkylester, Phenylester oder Ester von N-Hydroxypyridin, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxyphthalimid oder N Hydroxysuccinimid. Die für die Umsetzung a) ebenfalls geeigneten Carbonsäureamide lassen sich z. B. durch Umsetzung von Carbonsäuren und Ν,Ν'-Carbonylimidazol oder N₁N'-Carbonyldi-s-triazin in Gegenwart wasserabspaltender Agentien herstellen.

Die nach der Arbeitsweise a) geeigneten cyclischen Diamine der Formel (III) sind beispielsweise N-Benzylpiperazin bzw. -homopiperazin, N-Benzyl-N'-acylpiperazin wie N-Benzy!-N'-formylpiperazin, N-Benzyl-N'-phenoxycarbonyipiperazin. N-Benzyl-N'-phosphorigsäurediesterpiperazin sowie die jeweils entsprechenden Homopiperazinverbindungen.

Die genannten Phosphor enthaltenden Amine lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von Diäthylchlorophosphonit oder Äthylenchlorophosphit und entsprechenden Aminen, wie Phenoxy-carbonylamine durch Umsetzung von Benzylpiperazin mit Bis-(2,4-dinitrophenyl)-carbonat herstellen.

Ein Vorteil des Verfahrens c) ist die günstige Lagerbeständigkeit der Piperazide.

Mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie kann die Umsatzentwicklung verfolgt und die Synthese bei optimaler Ausbeute abgeschlossen werden. Die hierbei gewonnenen Rf-Werte dienen zugleich zur Charakterisierung und Definition der neuen Diamine, wobei man unter Rr-Wert den Wert versteht, den man erhält, wenn man den Abstand zwischen dem Startpunkt der Substanz und dem Fleckenmittelpunkt durch den Abstand zwischen Startlinie und der Fließmittelfront dividiert.

Geeignete cyclische Diamine gemäß Formel (III) sind in den Grenzen der in Anspruch 1 angegebenen Definitionen, beispielsweise Aralkyipiperazine oder Aralkylhomopiperazine, wie Benzylpiperazin, Phenyläthylpiperazin, Phenylpropyl-2-piperazin, Diphenylpiperazin, sowie die jeweils entsprechenden Homopiperazinverbindungen: Cyclohexylmethylpiperazin, Cyclohexyläthylpiperazin sowie die entsprechenden Homopiperazinverbindungen; ferner Heteroalkylpiperazine, wie Thenyl-piperazin, sowie die entsprechenden Homopiperazinverbindungen ferner jeweils im aromatischen Kern halogenierte, nitrierte, alkylierte, alkoxylierte oder OH-Derivate der obengenannten Verbindungen.

Geeigneie Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren der Formel (IV) sind beispielsweise Furan-, Benzofuran-, Dihydrobenzofuran-, Pyran-, Dihydropyran-, Tetrahydropyrane Thiophen- oder Benzothiophencarbonsäure bzw. die entsprechenden Thiocarbonsäuren der vorstehenden Verbindungen bzw. die Substitutionsprodukte der obengenannten Säuren mit den unter R¹ beschriebenen Substituenten.

Anstelle der Säuren kann jeweils unter den gesonder „'n Bedingungen des Verfahrens a) auch das entsprechende Säurehalogenid. vorzugsweise das Bromid oder Chlorid, oder die entsprechenden Alkylester von Alkoholen mit ! bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyi-ester oder dergleichen verwendet werden.

Als Reaktionskomponente für die Umsetzung der Acylverbindung zur Thioacylverbindung gemäß Verfahren b) ist als Schwefelverbindung insbesondere Diphosphorpentasulfid geeignet.

Wenn Monoacylamine der Formel (V) gemäß der Arbeitsweise c) umgesetzt werden, wird man beispielsweise von den Piperaziden bzw. Homopiperaziden der vorgenannten Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren ausgehen.

Wenn man z. B. als erfindungsgemäße Verbindung N-Benzylcumarilsäure-piperazid erhalten will, kann diese Substanz nach verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Gemäß Verfahren a) werden beispielsweise Cumarilsäure und Benzylpiperazin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Anstelle der Säure kann auch das entsprechende Chlorid oder der entsprechende Methylester umgesetzt werden. Nach dem Verfahren c) wird Cumarilsäurepiperazid mit Benzylchlorid umgesetzt.

Verbindungen gemäß der Erfindung sind beispielsweise solche gemäß Formeln i bis 36 (siehe Tabelle 2). Die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen wurde auf verschiedene Weise, nämlich durch den Schmelzpunkt, durch Dünnschicht-Chromatographie. UV- und IR-Spektroskopie bestimmt. Die Schmelzpunkte sind ebenfalls auf beigefügtem Formelblatt angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie können beispielsweise als psychotherapeutische Heilmittel, welche frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind, verwendet werden. Einige antidepressiv wirksame Verbindungen zeigen in therapeutisch interessanter. Dosen weder eine Sedation noch eine zentrale Erregung. Durch diese Verbindungen wird das vegetative Nervensystem praktisch nicht beeinflußt Herzschädigende Wirkungen treten nicht auf. Damit unterscheiden sie sich vorteilhaft

von den vergleichbaren bekannten antidepressiven Substanzen. Hingegen weisen verschiedene Verbindungen auch schmerzstillende, entzündungshemmende, krampflösende, gefäßerweiternde sowie Antifieberwirkungen auf. Ferner zeigen die Verbindungen wegen ihrer niedrigen Toxizität gute Verträglichkeit. Die Stabilität der zumeist kristallin erhaltenen Verbindungen erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereituhgen, z. B. für orale, parenteral und rektale Verabreichung.

Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischung passender und verträglicher Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihre Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse, Chlori-

Tabelle 1

IO

10

den, Phosphaten und Carbonaten, z. B. Natriumbicarbonat, erfolgen, und zwar in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Suspensionen.

Vergleichsversuche

Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemä-Ben Substanzen wurde mittels des Reserpin-Antagonismus (B. Rubin u. a., »J. Pharmacol. Exp. Therap.«, Band 120 [1957], Seite 125) und durch die Beeinflussung des Kampfverhaltens von Kampfmäusen in der Versuchsanordnung von G. Y. Yen u. a. (Arch. Int. Pharmacodyn.. Band 123 [1959], Seite 179) geprüft.

Die bei dem Reserpintest erhaltenen Werte sind der nachstehenden Tabelle 1 zu entnehmen.

jutiauui/ -ill.	Reserpin-	mg/kg i.p.
	Ptosis in %	Maus
	1 h nach
	25 mg/kg
	Substanz per os
1	-50	320
		(2050 per os)
3	-22	1000-1500
5	-50	100-250
15	-54	100-250
		(1980 per os)
18	-32	100-150
20	-23	250-500
36	-49	100-250
5-(3'-Dimethyl-	-76	130
aminopropyl l-		(380 per os)
10,ll-dihydro-5-H-
dibenz-b,f-azepin-
hydrochlorid (Ver
gleichssubstanz)

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine günstigere LD₅₀ aufweisen als die Vergleichssubstanz, die zwar eine hohe Wirksamkeit, aber auch eine hohe Toxizität zeigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden außerdem auf ihre Wirksamkeit in bezug auf den Koronardurchfiuß, auf das Herzmechanogramm und auf ihre spasmolytische Wirkung geprüft. Die zuletzt genannte Prüfung wurde am isolierten Meerschwein- 4-, chendarm nach R. Magnus (»Pflügers Archiv«, Band 102 [1904} Seite 123) vorgenommen. Hierbei wurde die spasmolytische Wirkung jeweils gegenüber 10"⁷g/ml Acetylcholin, 10 ⁷ g/ml Histamin und 10~⁴ mg/ml Bariumchlorid ermittelt und die effektive Dosis (EDw) in

.ο μg/ml zusammengestellt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle la ersichtlich. Zum Vergleich ist auch die Wirkungsweise des Handelsproduktes Imipramin als Vergleichssubstanz aufgeführt

Tabelle 1 a Substanz-Nr.

Dosis in Koronardurchfiuß •■^ Änderung Dauer

% min.

Vergleichssubstanz Imipramin

10 20 30

+ 19/-18 +28Z-29 +84/-22

0,5/21 0,6/26 Wirkung auf das Herzmechano gramm*)

Spasmolytische Wirkung gegenüber Acetyl- Histamin BaCl₂

cholin

ED50 in

μg/ml

0,01-0,1 0,001

0,1-1,0

Fortsetzung Substanr-Nr.

Dosis in Koronardurchfluß •^ug Änderung Dauer

% min.

Wirkung auf das Herzmechano- gramm*)

Spasmolytische Wirkung gegenüber Acetyl- Mistamin BaCIi

cholin

ED₅₀ in

μβ/ιη!

Erfindungsgemäße Substanzen

100

+ 10

+38

+ 120

0,5

1,0

26,0

1-10 1-10

IO	25 % Abnahme; = 50% Abnahme; - praktisch keine	IU 30	-t-8 +25	ι,υ 1,0
18	10 50	+25 +50
19
22
23	6 30	+ 18 +31	8,0 27,0
24	30 100	+ 13 +21	5 12
26
27
0	Wirkung.

>1 1-10 1-10

0 0 0

0.3

0	10	0,1	0
0	0	0
I-	1-10

Wie aus den Tabellen ersichtlich, zeigt die Vergleichssubstanz bei der Koronargefäßwirkung zwar zunächst eine kurzfristige Steigerung, die dann jedoch in eine langfristige Verengung umschlägt und damit eine Herzschädigung zur Folge hat

Im Gegensatz dazu zeigen erfindungsgemäße Verbindungen, sofern sie überhaupt eine Koronarwirkung aufweisen, keine Verengung der Koronargefäße, sondern nur eine Erweiterung.

Bei der Wirkung auf das Herzmechanogramm zeigt die Vergleichssubstanz bei einer Dosis von 10 bzw. 20 \ig eine Herabsetzung der Herzmuskelkraft von 25% und bei einer Dosis von 30 μg eine Herabsetzung von 50%. Im Vergleich dazu weisen die erfindungsgemäßen Substanzen bei diesem Test praktisch keine Wirkung auf, mit Ausnahme der Verbindung 1, die erst bei einer Dosis von 100 μg eine 25%ige Herabsetzung zeigt Da aber andererseits bei dieser Dosis gleichzeitig eine starke Erhöhung des Koronardurchflusses ohne anschließende Gefäßverengung erhalten wird, ist damit keine Schädigung verbunden, wie bei der Vergleichssubstanz. Die Verbindung 25 hat nur bei einer Dosis von 30 μg eine geringe Wirkung von weniger als 25%.

Auch die spasmolytische Wirkung der erfindungsgc·.-iüäSen Substanzen ist gering.

Aus Tabelle la ergibt sich also, daß das periphere vegetative Nervensystem von den erfindungsgemäßen antidepressiven Substanzen praktisch nicht beeinflußt wird. Sie bewirken in therapeutischen Dosen weder eine

4-, Erregung noch eine Sedation. Außerdem hemmen sie die Agressivität der Kampfmäuse. Trotz der guten antidepressiven Eigenschaften erhält man keine unerwünschten Nebenwirkungen -vie anticholinerge, Antihistamin-, sympatholytische, sympathomimetische,

->o Antiserotonin- usw. Wirkungen.

Aus den Wirkungen der bekannten tricyclischen Verbindungen war nicht zu erwarten, daß erfindungsgemäße Substanzen neben dem Reserpinantagonismus, d.h. also einer antidepressiven Wirkung und der gleichzeitigen tranquillierenden Wirkung, nur eine schwache oder keine Beeinflussung des peripheren vegetativen Nervensystems sowie keine ungünstigen Herz- und Kreislaufwirkungen zeigen. Sie haben also ein neues Wirkungsspektrum und außerdem eine

bo günstigere Toxizität als die Vergleichssubstanzen.

Beispiel 1 N-(2,4,6-TrimethyIbenzyl)-N-2-methyl-5,6-dihydro-

pyran-(3)-carbonyl-piperazin-hydrochlorid (Nr. 24, siehe Tabelle 2)

Eine Lösung von 43,6 g 2,4,6-TrimethyIbenzyl-piperazin (0,2 Mol) in 250 ml Xylol wird mit 30,4 g fein

gepulvertem wasserfreien Kaliumcarbonat (0,22 Mol) versetzt. Unter starkem Rühren werden 32.Ί g 2-Methyl-S.S-dihydro-pyran-pJ-carbonsäurechlorid (0,2 Mol) vom Siedepunkt 106⁰C bei vermindertrm Druck von 10 mm Hg in 200 ml Xylol innerhalb von 5 Minuten bei Raumtemperatur zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Sieden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung vom Festprodukt abgesaugt und das Filtral im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 ml Methanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird mit Aceton und Äther gewaschen. Die Ausbeute an dem obengenannten Hydrochlorid beträgt 68,0 g, was einer Ausbeute von 89,8% entspricht. Zur weiteren Reinigung wird die Substanz aus Isopropanol umkristallisiert.

Auf dieselbe Weise lassen sich auch die Verbindungen N-Benzyl-cumarilsäurepiperazid (Nr. 1, siehe Tabelle 2), und N-Benzyl-thiophen(2)-carbonsäure-piperazid (Nr. 28) ur<i deren Hydrochloride sowie die Verbindungen Nr. 33 bis 36 (siehe Tabelle 2) herstellen.

Beispiel 2

N-Benzyl-cumarilsäurepiperazid ( = Nr. I.S.Tabelle 2)

Eine Lösung von 902,5 g (5 Mol) frisch destilliertem Cumarilsäurechlorid vom Siedepunkt 138°C bei einem Druck von 12 mm Hg in 2 Liter Benzol wird der Lösung von 1760 g N-Benzylpiperazin (10 Mol in 10 Liter Benzol) in einem Guß unter sehr starkem Rühren zugesetzt, damit möglichst vor dem Ausfallen des Niederschlages ein homogenes Gemisch vorliegt. Es bildet sich schnell ein dicker Niederschlag, der das Reaktionsgemisch erstarren läßt. Es wird über einen Zeitraum von ca. 2 Stunden häufig umgeschüttelt bzw. umgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Festprodukt auf einer Nutsche abgesaugt, mit Benzol und anschließend mit Aceton gewaschen. Die Festsubstanz besteht aus N-Benzylpiperazin-hydrochlorid, aus dem die Base zurückzugewinnen ist. Das Filtrat (Benzol-Aceton-Lösung) wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Nach einem geringen Vorlauf von N-Benzylpiperazin destilliert das gewünschte N-Benzylcumarilsäurepiperazid bei 220—270⁰C und 0,1 Torr über, das alsbald kristallin erstarrt

Ausbeute: 1445 g (90% der Theorie); zuweilen kann die Ausbeute auch 95% betragen.

Nach starkem Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure fällt aus der erhaltenen Lösung ein farbloser Niederschlag aus. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag auf einer Nutsche abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das N-Benzyl-cumarilsäurepiperazid-hydrcchlorid kann durch Umkristallisation aus Methanol bzw. aus Dimethylformamid-Aceton aber auch durch Vakuumsublimation gereinigt werden.

Ausbeute: 1600 g (fast quantitativ) Schmelzpunkt: 238°C unter Zersetzung (Sublimation abca.l70°Q

Auf dieselbe Weise lassen sich auch die Säure-Additionsprodukte anderer ein- oder mehrwertiger Säuren herstellen, wobei bei Verwendung mehrwertiger Säuren in der Regel saure Salze entstehen.

Gemäß vorliegendem Beispiel lassen sich auch die Verbindungen 2 bis 14,15 bis 23 und 25 bis 27 herstellen.

Beispiel 3

N-Benzyl-cumarilsäurepiperazid
(Nr. 1, siehe Tabelle 2)

Eine Lösung von 18,0 g Cumarilsäurechlorid (0,1 Mol) in 180 ml Pyridin wird in einer Lösung von 17,6 g (0,1 Mol) N-Benzylpiperazin in 70 ml Pyridin versetzt. Man läßt das Gemisch 30 Minuten lang unter RUc¹PuB sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird

ίο der Niederschlag, ein Pyridin-Addukt. abgetrennt und mit 200 ml Wasser aufgekocht.

Nach dem Erkalten isoliert man das erstarrte N-Benzylcumarilsäurepiperazid und nimmt es in Methylenchlorid auf. Darauf wird die Lösung zweimal mit

r, Wasser extrahiert und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Methylenchlorids erhält man durch Anreiben mit Äther 26 g N-Benzylcumarilsäure-piperazid vom Schmelzpunkt 85° C. Aus der Pyridin-Mutterlauge läßt sich ein weiterer Anteil des

zn gewünschten Endproduktes isolieren.

Die Ausbeute beträgt über 85% der Theorie.

Beispiel 4

N-Benzyl-cumarilsäurepiperazid-hydrochlorid
^2j (Nr. !,sieheTabelle2)

2,3 g Cumarilsäurepiperazid (0,01 Mol) werden in 10 ml Xylol suspendiert und mit einer Lösung von 0,6 g Benzylchlorid (0,005 Mol) in 5 ml Xylol versetzt. Man jo hält das Gemisch 1 Stunde auf Siedetemperatur, kühlt ab, trennt das Cumarilsäurepiperazid-hydrochlorid ab und versetzt das Filtrat mit ätherischer Salzsäure. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und aus Methanol oder Wasser umkristallisiert.

^h Schmelzpunkt: 238°C unter Zersetzung
Ausbeute: über 95%

Das isolierte Cumarilsäurepiperazidhydrochlorid kann nach Freisetzung der Base bei weiteren Ansätzen jo verwendet werden.

Beispiel 5

N-Benzyl-thiocumarilsäurepiperazid-hydrochlorid
(Nr. 29)

32,0 g N-Benzyl-cumarilsäurepiperazid (0.1 Mol) werden in 300 ml Toluol am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt und portionsweise mit 11,5g Diphosphorpentasulfid (0,052 Mol) versetzt Es wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend wird die Reaktion lösung von wenig ungelösten harzig angefallener. Nebenprodukten abdekantiert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Äther aufgenommen.

Die Lösung der Base wird durch Filtration geklärt und mit ätherischer Salzsäurelösung versetzt. Das N-Benzylthiocumarilsäurepiperazid-hydrochlorid weist nach der Umkristallisation aus Äthanol einem Schmelzpunkt von 204 bis 205° C auf.
Analog Beispiel 7 werden erhalten:

N-Benzyl-furan-(2)-thiocarbonsäur2piperazid
(Nr. 30, siehe Tabelle 2)

N-Benzyl-N'-[6-methyl-2,3-dihydropyran(5)-thiocarbonyl]-piperazin
(Nr. 31, siehe Tabelle 2)

N-3,4-Dichlorbenzyl-N'[6-methyl-23-dihydropyran(5)-thiocarbonyl]piperazin
(Nr. 32, siehe Tabelle 2 sowie die Hydrochloride dieser Verbindungen).

Beispiel 6

Eine Lösung von 17,6 g (0,1 Mol) N-Benzyl-piperazin in 40 ml Dimethylformamid wird unter starkem Rühren mit einer Lösung von 18,1 g Cumarilsäurechlorid (0,1 Mol) in 30 ml Diniethylformamid versetzt Aus der anfangs homogenen Lösung fällt nach exothermer Reaktion ein weißer Niederschlag aus, der beim Kochen am Rückflußkühler wieder in Lösung geht Das hellbraune Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gekocht und noch heiß unter Rühren in 150 ml Aceton gegossen. Aus der zuerst homogenen Lösung fällt das gewünschte Produkt aus. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 3 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert Der Niederschlag wird abgesaugt mit Aceton gewaschen und getrocknet Die Substanz fällt hierbei in einem besonders hohen Reinheitsgrad an.

Ausbeute: 33,5 g farbloses Produkt (94% der Theorie)

Die Substanz läßt sich aus Wasser oder Methanol Umkristallisieren.

Schmelzpunkt: 238—243° C (unter Zersetzung)

Nach dem Eindampfen der ursprünglichen Dimethylformamid-Mutterlauge kann noch ein weiterer geringer Anteil Endprodukt isoliert werden.

Wird statt des N-Benzylpiperazins die äquimolare Metige an (20,4 g) N-(2-Phenyl-propyl)-piperazin umgesetzt, so erhält man das N-(2-Phenyl-propyl)-cumariI- säure-piperazidhydrochlorid in gleich guter Ausbeute.

Beispiel 7

20,8 g Dithiocumarilsäuremethylester (0,1 Mol) und y-, 17,6 g N-Benzylpiperazin (0,1 MoI) werden gut vermischt und auf dem siedenden Wasserbad erhitzt Es entweicht Methylmercaptan. Die Temperatur wird bis zur vollständigen Umsetzung bis 150°C gesteigert. Im Vakuum wird das restliche Methylmercaptan entfernt. Nach Überführung in das Hydrochlorid gemäß Beispiel 1 wird das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert Man erhält eine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207° C

Beispiel 8

423 g N-Benzyl-piperazino-dithiocarbaminsaure« N-Benzylpiperazin (0,1 MoI) und 14,3 g Cumarilsäurenitril werden im Autoklav etwa 8 Stunden auf 150°C erhitzt Nach Überführung in das HydrochioridgemäC Beispiel 1 wird die erhaltene Substanz aus Äthanol ίο fraktioniert umkristallisiert Die Substanz vom Schmelzpunkt 205 bis 207° C ist das gewünschte Endprodukt

Bestimmung der Kenndaten

Die Struktur und Zusammensetzung der erfindungsgemäßen cyclischen Diamine wurden durch Elementaranalysen und spektrographische Untersuchungen im UV-, IR-, Kernresonanz- und Massenbereich gesichert Zur Charakterisierung der gewonnenen Substanzen (siehe Tabelle 2) wurden sie mittels Dünnschicht-Chromatographie geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt

Dünnschicht-Chromatographie der in der Tabelle 2 angeführten Substanzen

Sorptionsmittel: Kieselgel F254 (Fertigplatten der Firma Merck, Darmsladt)

Platte: 20 χ 20 cm

Füeßmittel: 1 a. Chloroform-Methanol-Ameisensäure = 96:3:l (Kammersättigung) I b. Chloroform-Methanol-Ameisensäure = 96 :3 :1 (ohne Kammersättigung) II. Chloroform

(ohne Kammersättigung) IH. Äthylacetat-Hexan - 80 :20

(ohne Kammersättigung) IV. Chloroform-Methanol-Ameisensäure = 80:15:5 (ohne Kammersättigung) Laufstrecke: 15 cm

Schmp. Rf-Werte Herge. Ia Ib II III IV gem.

Beisp.

Cumarilsäure-Derivate

C-N N-CH₂ -< V HCI

Cl HCl

238° C Z·) 0,11 0,28 0,19 0,58

230⁰CZ 0,19 0,48 0,21 0,56

N-CH₂^f V-CIHCI Cl

21 TC Z 0,35 0,59 0,25 0,58

Il ^-x j-K

C-N N-CH₂^ >CI HCI

Cl

235°CZ 0,41 0,73 0,35 0,76

909 585/9;

17

Fortsetzung

Schmp. Rf-Werte Herge. Ia Ib II III IV gem.

Bcisp.

Cumarilsäure-Derivate O

( YVc-N^N-CH₁ O

FHQ

-Br-HCl

Hj · HQ

C-N N—CH₂-(Τ V-CH₃ HCl

C-N N-CH,

H₃C

C-N N—CH₂-<f >—O-CH₃ HCI

O—CH₃

C-N N-CH₂-<^ V-O-CH₃-HQ O-CH₃

C-N N-CH₂—ζ V-OH HCI H₂O

\/

V¹-

NO₂ HCI

Il V-C-N N-C-H HCI

250°CZ 0,13 036 0,19 0,49 2

232° C Z 0,21 0,45 0,21 0,53 2

219°C 0,11 0,25 0,19 0,47 2

250-CZ 033 0,79 Ö.63 0,86 2

224°C 0,10 0,25 0,13 039

280° C Z 0,09 0,30 0,09 0,20

248°C/ 0,02 0,03 Ο,ΠΙ 0,24 2

231-33°C 0,36 0,69 0,31 0,51 2

208-10°C 0,58 0,84 0,64 0,87 2

C-N N-CHj-CH; O

C —N^^N —CH₂

HCI

KCI

HCI

C-N 'N-CH₁-< >HCI

243° C Z 0,11 0,30 0,14 032 2

255° C Z 0,20 0,49 0,26 0,63 2

I35°C 0,06 0,15 0,10 0,28 2

257CZ 0,11 0,25 0,21 0/.'» 2

220-21 °C 0,35 0,64 0,18 0,39 2

Fortsetzung

1

Furancarbanäure-Derivatc

ο

21 57 424

>HC1

Schmp.

20

0,17

II

III IV

Herge.
gem.
Beisp,

19

Nr.

ι

O

1 21
■■ί

f~\— r—ι/~—κτ—γη -V~~*>

c7
Pyran carbonaäure-Derivate

>—Cl · HCI

Rf-Werte
Ia Ib

0,64

i

O

237° C Z

0,19

039

2

19

Ο—C-N^/r~^NN—CH₁-<f~^

/\-C—N^-Ν—CH,-/"^

ΐ 22

α

CH,

>—Cl · HQ

143°CZ

0,07

0,47

03

0,63

2

20

O

/Vc-N^N-CHi-O

035

$

CH, α

>HCI

240°CZ

031

032

0,65

2

ο ^CH>
Il J

030

I 24

CH, CH₃

>—Cl · HCl

233° C

0,36

0,10

0,17

2

I

O
η

ί

0,07

i ²⁵

CH,

>—CH₃ · HCI V₁ H₁O

105-07°C

0,39

0,17

0,17

2

O

I

^Vc-N^N-CHi-^·

0,21

ί 26

CH,

>-NOjHCl H₂O

238° C Z

0,37

0,21

0,54

I

O

^Vc-N^N-CHj-O

0,22

27

CH,

HCI

2O4-O5C

0,21

0,IK

0,13

2

Thiophencarbonsaure-Dcrivale

O
η

0^3

> HCI

209-1O"C

0,08

0,13

0,17

2

28

Th jocarbonfä ureamide

S

0,13

29

/?_oyj -On-CHj-O

250-52"C

0,05

0,10

2

30

> HCI

0,27

0,05

\=/

0,73

>HCI

237"CZ

0,57

0,14

-

I

204-05"C

0,09

0,51

0,86

5,7,8

2II-12°C

0,51

0,84

5

0,43

0,29

21

Fortsetzung

Schmp. Rf-Werte Herge. Ia Ib Il III IV gem.

Beisp.

Thiocarbonsäureamide S

CH₃

C-N N-C

CH₃

HCl

Cl · HCI

Cl

CF₃

216-1T C 0,31 0,55 0,40 OJJ 5

201-02⁰C 0,55 0,79 0,55 α«) 5

220°C 034 0,71 0,24 0,63 0,88 I

34 Il ^C-N N-CH₂

Cl

—CH₂-^V HCI

g^^*C N N Cn₂ \§/ ) Z = unter Zersetzung.

HCI 235⁰C 0,37 0,76 0,26 0,65 0,90 1

227⁰C 0,12 0,21 0,13 0,41 — 1

240°C 0,15 0,25 0,15 0,51 — 1

Claims

Patentansprüche:

1. Ν,Ν'-disubstituierte Formel I

cyclische Diamine der

R¹—C—N N—Y—R²

Il ^{x /} " (CH₂)„

(I)

worin

R¹ einen Furyl-, Benzofuranyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Pyranyl-, Dihydropyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thienyl- oder Benzothienylrest, der mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy oder Alkylgruppen mit jeweils bis zu 6 C-Atomen substituiert sein kann,

X Sauerstoff oder Schwefel,

Y eine geradkettigc oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen in der Kette und bis zu 3 C-Atomen in den jeweiligen Seitenketten, wobei die geradkettige Alkylengruppe durch Phenyl substituiert sein kann,

R² einen Thienyl- oder Phenylrest, der ganz oder teilweise hydriert sein oder mindestens eine Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl-, Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy-, Amino- oder Alkoxygruppe mit bis zu 3 C-Atomen tragen kann, und

η 2 oder 3 bedeuten,

oder saure Additionssalze dieser Verbindungen. 2. Die Verbindung der Formel II

C-N N-CH₂

(M)

oder dessen saures Additionssalz.

3. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diaminen gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der Formel III

Z-N N—Y —R²

(III)

mit einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure der Formel IV

einer Phosphorigsäureestergruppe, einer Acylgruppe oder einer Phenoxycarbonylgruppe bedeuten, oder

b) in erster Stufe gemäß Verfahren a) gearbeitet wird, wobei als Verbindung (IV) eine Carbonsäure bzw. deren Derivat eingesetzt wird, worin X Sauerstoff ist, und daß das in Form einer Acylverbindung erhaltene Reaktionsprodukt darauf auf übliche Weise mit einer Schwefelverbindung zu einer Thioacylverbindung umgesetzt wird oder

c) eine Verbindung der Formel V

R^l—C—N Ν—Η

(V)

mit einem Alkylhalogenid der Formel VI Hal— Y-R² (VI)

zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, wobei R', R², Y und .7 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, oder

d) eine Verbindung der Formel IH mit einem Halogenid einer Carbonsäure der Formel IV in einer Lösung von Dimethylformamid umgesetzt wird oder

e) eine Verbindung der Formel VII

R²-Y-N N-C-SH · H-N N-Y-R²

(CH₂I_n (CH₂I_n

(VII)

wobei der an die —CSSH-Gruppe gebundene Rest der Säure identisch ist mit dem das basische Ammoniumsalz bildenden Rest, mit einer Verbindung der Formel VIII

R¹ -C = N

(VIII)

wobei R¹, R², Y und η die zur Formel I genannten Bedeutungen haben, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck zu einer Verbindung der Formel I, worin X Schwefel bedeutet, umgesetzt wird oder f) eine Verbindung der Formel IX

Il

R¹ C- S- R⁴

(IX)

R¹ C- OH

(IVi

in Gegenwart von die Carbamidbildung fördernden wasserabspaltenden Substanzen oder mit einem entsprechenden Säure-Derivat in Form von Anhydriden, Halogeniden, Estern, Amiden, Aziden ohne die wasserabspaltenden Substanzen umgesetzt wird, wobei in den Formeln (III) und (IV) Y, Ri, R², X und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder bei Umsetzung der Carbonbzw. Thiocarbonsäure (IV) auch eine die Carbamidbildung aktivierende Gruppe in Form mit einer Verbindung der Formel III, wobei R', R², Y und η die zur Formel I genannte Bedeutung haben, Z Wasserstoff und R⁴ einen Alkylrest mit 2 bis 18 oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis IOC-Atomen im Ringsystem bedeuten, durch Esteraminolyse unter Abspaltung des entsprechenden Mercaptans zu Verbindungen der Formel (I), worin X Schwefel bedeutet, umgesetzt werden,

worauf gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit geeigneten Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung b) in einem inerten Lösungsmittel mit Diphosphorpentasulfid zur Thioacylverbindung erfolgt

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung a) der Carbon- oder Thiocarbonsaure in Gegenwart von Carbodiimiden oder die Umsetzung der Carbonsäurehalogenide in Gegenwart eines Alkalicarbonate oder eines tertiären Amins erfolgt

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung c) in Gegenwart von Alkalicarbonat oder einem tertiären Amin durchgeführt wird.