DE1445997C - Verfahren zur Herstellung von Amiden des Rifamycins B - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Amiden des Rifamycins BInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amiden des Rifamycins B.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Rifamycin B mit einem Amin der allgemein
nen Formel
NH
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-,
Benzyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-[N-Cyclohexyl-N - cyclohexylaminomethyl - amino] - propyl -(I)- rest.
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Azepino- oder Morpholinorest, der durch
eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, in Gegenwart eines Carbodiimids in einem
Lösungsmittel in an sich bekannter Λ Weise umsetzt.
Rifamycin B gehört zur Gruppe der Rifamycin-Antibiotika, die durch Züchtung von Streptomyces mediterranei
ATCC 13 685 erhalten werden (vgl. zum Beispiel die deutsche Patentschrift 1 089 513). Es
stellt eine zweibasische Säure dar (pKu = 2,8; pK/S = 6,7), von deren beiden Säurefunktionen die
eine eine Carboxylgruppe ist. Seine empirische Summenformel lautet Q9H49NO14. In wäßriger Lösung
wandelt sich das Rifamycin B unter Abspaltung der Carbonylgruppe als Glykolsäure in Rifamycin S um,
das die empirische Formel Q7H47NO,2 hat, eine
größere antibiotische Wirkung als Rifamycin B besitzt und durch milde Reduktion in Rifamycin SV
(Q7H49NO12) mit ebenfalls höherer antibiotischer
Wirkung umgewandelt werden kann.
Es wurde nun gefunden, daß man zu antibiotisch wirksamen Substanzen mit noch höherer Wirksamkeit
als Rifamycin SV gelangt, wenn man Rifamycin B in Amidderivate überführt. Die Umsetzung erfolgt
in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Carbodiimiden, insbesondere von Dicyclohexylcarbodiimid
als Kondensationsmittel. Als Lösungsmittel wird Tetrahydrofuran bevorzugt. Bei Raumtemperatur erfordert
die Umsetzung bis zur Beendigung mehrere Stunden. Sie wird daher vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt und benötigt
dann 15 Minuten bis 2 Stunden, je nach dem als Reaktionsteilnehmer verwendeten Amin.
Beim Einengen und Kühlen kristallisiert der während der Umsetzung gebildete Dicyclohexylharnstoff,
der in Tetrahydrofuran kaum löslich ist, aus. Die eingeengte Lösung wird darauf mit Wasser verdünnt,
mit Salz- oder Schwefelsäure angesäuert und mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, wie
Benzol, extrahiert. . .
Anschließend wird auf ein kleines Volumen eingeengt und durch Zugabe eines Lösungsmittels, das
mit dem für die Extraktion verwendeten Lösungsmittel mischbar ist und das Reaktionsprodukt nicht
löst, wie Petroläther, falls Benzol für die Extraktion verwendet wurde, das Rifamycin-B-Amin ausgefällt.
Das Amid kann darauf, falls erforderlich, ,aus einem
geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden. 6S
Die Amide des Rifamycins B stellen gelborangegefärbte
Substanzen dar, die im allgemeinen sehr leicht kristallisieren, keinen genauen Schmelzpunkt
besitzen und sich bei über 250° C unter Dunkelfärbung zersetzen. Sie sind in Methanol, Äthanol,
Benzol, Aceton, Äthylacetat löslich, in Wasser und Petroläther jedoch nur sehr wenig löslich. Sie haben
eine Säurefunktion, die keine Carboxylgruppe ist, vom pK-Wert 3,0 bis 4,0 und bilden daher mit organischen
Basen neutrale Salze.
Das Natriumsalz der Rifamycin-B-Amide ist in Wasser bei neutralem pH-Wert ziemlich löslich. Alle
verfahrensgemäß hergestellten Amide zeigen im UV-Bereich und im sichtbaren Bereich Absorptionsbanden, die denen des Rifamycins B entsprechen;
Maxima bei 220 bis 225 ηΐμ, 304 bis 305Ίημ und
424 bis 430 πΐμ gemessen in einer Pufferlösung bei einem pH-Wert von 7,3.
Die Rifamycin-B-Amide besitzen gegenüber grampositiven Bakterien und gegenüber Mycobacterium
tuberculosis hohe antibiotische Wirksamkeit. Die überlegene Wirkung gegenüber Rifamycin SV geht
aus der nachfolgenden Tabelle hervor, in der die bei intravenöser Verabreichung an Mäuse festgestellte
Toxizität als LD50, die bei subkutaner Verabreichung
an mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen ermittelte ED50 und das Verhältnis LDS0/ED50 aufgeführt
ist.
| — N | XQH5 | — N | Xn-QH7 | LD50 i.v. mg/kg bei Mäusen |
ED50 bei mit Staphylo coccus aureus infizierten Mäusen mg/kg S. C. '' |
LD5(V/ED5„ | 45 | |
| Rifamycin SV | /CH3. | /CH3 — N ■■-■ \ |
550 | 17,7 | 31 | |||
| Amid des Rifamycins B | Ni-C4H9 | |||||||
| Aminogruppe: | —N ' ■■ | 82 ! | ||||||
| -HNQH5 | Xn-QH7 | 719,7 | 21 | 34 | ||||
| -N(CH3J2 | /CH3 —N ■■■-: . |
564 | 15,5 | 36,5 | 60 | |||
| - N(QH5J2 | XCH2 — QH5 | 429 | 2,6 | 165 | ||||
| -N(H-QH7I2 | 175 | 4,5 | 39 | 50 | ||||
| -NO-QH9I2 | 152 | • 4,5 | 34 ' | |||||
| /CH3 | . ■ | 34,6 | ||||||
| 720 | 16 | |||||||
| 368 | 4,5 | |||||||
| 265 | 4,4 | |||||||
| 230 | 4,6 | |||||||
| 222 | 6,4 | |||||||
| Fortsetzung | /C2H5 | — Ν | XQH5 | — Ν | CH3 |
LD50 i.V.
mg/kg bei Mäusen |
ED50 '"£<
mit
Staphylo coccus aureus infizierten Mäusen mg/kg S. C. |
LD50ZED50 |
| ,CH3 — Ν v\ |
X] | |||||||
| /CH3 | 257 | 4.4 | 58.5, | |||||
| CH3 | ||||||||
| 283 | 5.5 | 51,7 | ||||||
| -N-(C | ||||||||
| "1TT \ | CH2NH -<ΓηΛ | 212 | 6 | 35.4 | ||||
| — Ν . . Av |
680 | 9.2 | 74 | |||||
| 233 | 5,35 | 43.6 | ||||||
| —Ν Η | ||||||||
| 285 | 4 | 71 | ||||||
| — Ν Ο | ||||||||
| 230 | 5 | |||||||
| 233 | 5.35 | 46 | ||||||
| /—\ — Ν O |
220 | 4,35 | 43,5 | |||||
| — Ν O ■■ -\—y : |
925 | 22 | 51 | |||||
| CH3 | 42 | |||||||
| 950 | 16 | |||||||
| 695 | 15 | 58 | ||||||
| 46,5 | ||||||||
Als besonders wirksam bei der Behandlung von
mit Staphylococcus pyogenes var. aureus hervorgerufenen Infektionen hat sich das Rifamycin-B-Diäthylamid
erwiesen. Es wurde an drei aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich an Mäuse verabreicht,
die mit der etwa zwanzig- bis zweihundertfachen LD50 des pathogenen Mikroorganismus infiziert
waren. Die ED50 lag bei subkutaner Verabreichung
bei 2,6 bzw. 3,6 mgkg, bei oraler Verabreichung bei 22,5 bzw. 30,5 mg/kg. Die LD50 betrug
bei intravenöser Verabreichung 429 mg/kg.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Rifamycin-B-Monoäthylamid
2 g Rifamycin B wurden in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Dann wurden 0,550g
Dicyclohexylcarbodiimid und nach dem Kühlen auf 5 C wurde eine Lösung von Äthylamin in Tetrahydrofuran
zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann auf ein Fünftel
ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und 3 bis 4 Stunden bei 4' C stehengelassen. Der gebildete
kristalline Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert.
Das Filtrat wurde in Wasser gegossen, das mit HCl bei 5 bis 10" C angesäuert worden war, dann mit
Benzol extrahiert und die BenzoHösung auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Dann wurden 20
bis 30% η-Hexan zugegeben, und das Gemisch wurde erneut eingeengt, bis praktisch vollständige Kristallisation
eintrat. Durch Umkristallisation aus Benzoln-Hexan wurden 1,4 g Monoäthylamid des Rifamycins
B erhalten. Ausbeute 70°,o.
Analyse für C41H54N2O13:
Berechnet ... C 62,90, H 6,95, N 3,58;
gefunden .... C 62,38, H 7,33, N 3,73.
gefunden .... C 62,38, H 7,33, N 3,73.
UV-Absorption:
j-max = 305 ma; e = 19 730;
/.max = 430 πΐμ; F = 15 030.
/.max = 430 πΐμ; F = 15 030.
Rifamycin-B-Piperidid
5 g Rifamycin B wurden in 200 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Dann wurden 1 375 g
Dicyclohexylcarbodiimid und anschließend 0,7 ecm Piperidid zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und daraufhin eingeengt, wodurch wie in Beispiel 1 Dicyclohexylharnstoff abgeschieden
wurde. Das Filtrat wurde in etwa das Zehnfache seines Volumens an η-Hexan gegossen, so daß
ein Niederschlag des rohen Produktes ausfiel, der isoliert und aus Cyclohexan umkristallisiert wurde.
Analyse für C44H58N2O13:
Berechnet ... C 64,21, H 7,10, N 3,40;
gefunden .... C 63,03, H 7,62, N 3,68.
gefunden .... C 63,03, H 7,62, N 3,68.
UV-Absorption:
>.max = 302 m*; , = 19 216:
).max = 418 m;x; , = 14 605:
/._ = 220 ma; , =41 150.
Bc i s ρ i c 1 3 Rifamycin-B-Pyrrolidid
10 g Rifamycin B wurden in 250 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Dann wurden 1,1 ecm
Pyrrolidin und anschließend 2.75 g Dicyclohexylcarbodiimid
zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Dicyclohexylharnstoff
wurde wie im Beispiel 1 und 2 entfernt. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen, das
mit Salzsäure angesäuert worden war, die Lösung wiederholt mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, die
organische Phase auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 3 bis 4 Volumtcilcn Cyclohexan versetzt.
Der Niederschlag wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 90°,,.
Analyse für C43H56N2O13:
Berechnet ... C 63.84. H 6.98, N 3,46;
gefunden C 63,63. H 7.40, N 3,03.
UV-Absorption:
/•«,«χ = 302 m-x;., = 19 575;
/.„,„ = 420m:x: / = 15 895;
'max = 220 m:x: f = 44 650.
B e i s ρ i e I 4 Rifamycin-B-Anilid
5 g Rifamycin B wurden in 250 ecm Tetrahydro-10
furan zusammen mit 0.625 ecm frisch destilliertem Anilin und 1,375 g Dicyclohcxylcarbodiimid suspendiert.
Das Gemisch wurde unter Rühren 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde nach
dem Verfahren des Beispiels 2 isoliert und aus CCI4 '-s umkristallisicrt. Ausbeute 40o„.
Analyse für C45H54N2O13:
• Berechnet ... C 65.21. H 6.52. N 3,35; gefunden C 64.70. H 6.X8. N 3.35.
20
'max = 306 mi: / = 19 345:
:x: , = 15 305.
}.max = 42
25 Ferner wurden die folgenden Rifamycin-B-Amidc hergestellt:
An Rifamycin B gebundene
Aminogruppe
N(CH3U2
N(C2H5J2
N(n-C3H7)2
N(I-C4H9),
N(C2H5J2
N(n-C3H7)2
N(I-C4H9),
Ausbeute
Summenforme!
20 C41H54N2O13
C2H5
CH3
CH3
n-C3H7
/CH3
/CH3
^n-C4H,
/C2H5
i
\
H-C3H7
/C2H5
/C2H5
!' 55
n-QH,
/CH3
/CH3
C43H58N2O13
C45H12N2O13
C47H66N2O13
C42H56N2O13
C43H58N2O13
C44H60N2O13
C44H60N2O13
berechnet: 62.90 6.95 3.58
gefunden: 63,00 7.47 3.58
berechnet: 63.66 j 7.21 3.45
gefunden: 63.25 7,40 3.43
UV-Absorption
420 303 220
14 020/ 17 690 39 540 i
222 302 421 :42 820 20 770
I 16200
berechnet: 64.38 j 7.44 3.34 303 421 220 19 500 14 840
gefunden: 64.36 7.89 3.70 j 41 780
berechnet: 65.10 ι 7.67 ; 3.23
gefunden: 64.20 j 7.76 3.37 .
gefunden: 64.20 j 7.76 3.37 .
berechnet: 63.30 ,7.08 < 3.51
j gefunden: 62.73 j 7.19 j 3.64
302 422 220 18 220, 14 570 ! 40 200
302 420 220 19 380 15 400 ; 43 300
berechnet: 63.68 7.21 3.45 302 422 220 \ 18 490, 14 650
gefunden: 63.42 7.58 ' 3.49 ! 41 280
> I
^CH2-Q1H5 i
C45H62N2O13
C4-H58N2O13
berechnet: 63.59 , 7.28
gefunden: 63.06 7.77
gefunden: 63.06 7.77
berechnet: 63,59 : 7.28
gefunden: 63.97 7.59
gefunden: 63.97 7.59
berechnet: 64.42 j 7.45
gefunden: 63.99 7.46
gefunden: 63.99 7.46
3.37;302 420 220 18 970 15 050
3.44
42 490
3.37 j 302 422 220 ; 19 300 , 15 280
3.20
3.34 ; 302 420 220 3.53
43 060
18 460 14 650 41 280
berechnet: 65.42 6.81 i 3.26 302 420 220 18 470 14 670 gefunden: 65.14 7.39 ! 3.71 ' 41 230
An fUbaiyctn B gebundene
ν; . Aronognippc
Awbente
Suncnenfonnel
UV-Absorption in πΐμ
—Ν Ο
-N-(CH2
ch
), j
63
68
78
75
56
C47H58N2O13
Q5H60N2C13
C43H56N2O14
QtH58N2C14
Q5H60N2O14
berechnet: 65,72 gefunden: 64,80
berechnet: 64,57 gefunden: 65.20
berechnet: gefunden:
38
70
Q5H60N2O13
QA2N2O13
berechnet: 63.00 gefunden: 62.98
berechnet: 6336 gefunden: 61.64
berechnet: 64.57 gefunden: 64.00
berechnet: 64.92 gefunden: 64.57
6,81
7,01
7,23
7,29
6,84
6.22
7,02
7,33
7,33
7,09
7.02
7,23
7,75
7,34
8.01
3,26
3,55
3,35
3,45
3,40
3,37
3,37
3.34
3,37
3,37
3.28
Z95
3,35
3.60
3.29
3.51
302 421 220
302 423 220
220 302 422
428 302 220
420 302 220
303 420 220
70
CH3 ! 52
82
C56H84N4O13
Q5H60N2O13
C45H60N1O13
berechnet: 69.80 gefunden: 63.70 7.74
7.71
7.71
.berechnet: 64.59 < 7.17
gefunden: 64.60 | 7.67
berechnet: 643» j 7.I9 gefunden: 64.37 ] 735
5.80
5.70
5.70
3,34
3.24
3.24
3.33
3.38
3.38
322 422 220
18 380/ 14 590 41 150
17 740/ 14 100 39 760
41 000/ 18310 14 520
14 200/ 17 900 40 000
14 100/ 17 800 39 800
17 600/.13 500 38 000
18 100/ 14400 40 700
422 302 220
422 302 220
421 302 220
17 600/22 200 49 600
14 400/ 18 100
40 500
15 100/ 19000
42 400
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Amiden des fo Rifamycin B, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin B mit einem Amin der allgemeinen Formel „R.vNH *5in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-. Benzyl-. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, - £N - Cyclohexyl - N - cyclohexylaminomethyl -amino]-propyHIrrest oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-. Piperidino-, Azepino- oder Morpholinorest. der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten. in Gegenwart eines Carbodiimids in einem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt.009 510 190
Family
ID=
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