AT239439B - Verfahren zur Herstellung von Amiden des Rifamycin B - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Amiden des Rifamycin B

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AT239439B
AT239439B AT420463A AT420463A AT239439B AT 239439 B AT239439 B AT 239439B AT 420463 A AT420463 A AT 420463A AT 420463 A AT420463 A AT 420463A AT 239439 B AT239439 B AT 239439B
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rifamycin
amides
tetrahydrofuran
dicyclohexylcarbodiimide
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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von Amiden des Rifamycin B 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer antibiotischer Substanzen. In der österr. Patentschrift Nr. 221228 wird die Herstellung des Antibiotikums Rifamycin aus einem Stamm der Streptomyces mediterranei ATCC 13685 mittels Fermentation beschrieben. Wie dort angegeben wird, ist Rifamycin eine Mischung aus hochaktiven antibiotischen Substanzen. 



   Rifamycin B ist eine dieser Substanzen mit der empirischen Formel   C39H51N014   es ist eine zweibasische Säure   (pjji   i   =     2, 8, pH, 6, 7)   wobei eine der beiden Säurefunktionen von einer Carboxylgruppe ausgeübt wird. 



   Eine der besonderen Eigenschaften von Rifamycin B ist seine "Aktivierung" in wässeriger Lösung, d. h. seine Umwandlung in eine andere Substanz mit noch höherer antibakterieller Aktivität. 



   Das Aktivierungs"-Produkt, welches als Rifamycin S bezeichnet wird, hat die empirische Formel   CHNO   und kann durch milde Reduktion in Rifamycin SV (C37H49N012) umgewandelt werden, welches ein anderes neues Antibiotikum der Rifamycinfamilie ist. Sowohl Rifamycin S als auch Rifamycin SV fehlt die Carboxylgruppe, welche während der sogenannten Aktivierung in Form von Glykolsäure abgespalten wird. 



   Es wurden nun neue Derivate von Rifamycin B hergestellt, worin die Carboxylgruppe (deren Entfernung in den Rifamycinen S und SV die antibiotische Aktivität beträchtlich erhöht) durch Umwandlung in einfache primäre und sekundäre Amide blockiert wird. 



   Beim Verfahren zur Herstellung der Amide von Rifamycin B wird letzteres mit primären und sekundären Aminen oder Ammoniak in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln, wie von Carbodiimiden umgesetzt In den meisten Fällen wurde Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel angewendet. Die Kondensation von Rifamicyn B mit den primären und sekundären Aminen in Tetrahydrofuran und in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt zwar auch bei Raumtemperatur, jedoch benötigt die Reaktion unter diesen Bedingungen mehrere Stunden. 



   Die Reaktion erfolgt daher vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels und dauert je nach dem erwünschten Rifamycinamid 15 min bis 2 h. 



   Nach dem Konzentrieren und Abkühlen kristallisiert der so erhaltene Dicyclohexylharnstoff, der in Tetrahydrofuran nur wenig löslich ist, aus. 



   Die konzentrierte Lösung wird dann im allgemeinen mit Wasser, welches mit Salz- oder Schwefelsäure angesäuert ist, verdünnt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, extrahiert. 



   Die Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, worauf durch Zugabe eines Lösungsmittels, welches mit dem Extraktionsmittel mischbar ist und in dem das Reaktionsprodukt unlöslich ist, wie z. B. 



  Petroläther bei Anwendung von Benzol als Extraktionsmittel, das Rifamycinamid ausfällt. Die Amide werden dann nötigenfalls aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. 



   Die Amide von Rifamycin B sind gelborange gefärbte Substanzen, die im allgemeinen leicht kristallisiert werden können. Sie haben keine definierten Schmelzpunkte und zersetzen sich unter Dunkelfärbung oberhalb etwa 250   C. Sie sind löslich in Methanol, Äthanol, Benzol, Aceton, Äthylacetat, und sehr wenig löslich in Wasser und Petroläther. Sie weisen eine Säurefunktion auf, die nicht von einer Carboxylgruppe stammt, mit einem PH   !   zwischen 3, 0 und 4, 0 und bilden daher mit organischen und anorganischen Basen Neutralsalze. 



   Die Natriumsalze der Amide von Rifamycin B sind in neutraler wässeriger Lösung ziemlich gut löslich. 



  Alle hergestellten Amide zeigen im Ultraviolett und in der sichtbaren Region des Spektrums Banden, die 
 EMI1.1 
 sind niedriger als die von Rifamycin B und steigen proportional dem Mol-Gewicht. Sie zeigen gegen grampositive Bakterien und gegen Mycobacterium tuberculosis eine beträchtliche antibiotische Aktivität. 



   In der folgenden Tabelle sind die minimalen Inhibitorkonzentrationen einer Anzahl von Amiden gegen gram-positive und gram-negative Bakterien und gegen Mycobacterium tuberculosis (Stamm H 37 RV) angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> M. <SEP> S. <SEP> B. <SEP> Minimale <SEP> Inhibitorkonzentrationen <SEP> &gamma;/ml.
<tb> 



  Rifamycin <SEP> B <SEP> Amide <SEP> mit <SEP> aureus <SEP> S. <SEP> faec. <SEP> haemol. <SEP> subtilis <SEP> Proteus <SEP> E.coli <SEP> Klebs. <SEP> Pseud. <SEP> H37RV
<tb> pneumon. <SEP> aer.
<tb> 



  Ammoniak.............. <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 009
<tb> Monomethylamin........ <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> Monoäthylamin.......... <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 200 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> Monoisopropylamin....... <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 075
<tb> Dimethylamin...........

   <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100-
<tb> (0, <SEP> 04) <SEP> (0, <SEP> 3) <SEP> (0, <SEP> 037) <SEP> (1, <SEP> 5) <SEP> (100) <SEP> (25) <SEP> (25) <SEP> (100) <SEP> (0, <SEP> 018)
<tb> Diäthylamin............. <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 0075 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 075
<tb> 5-Hydroxypentylamin..... <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> Pyrrolidin <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 01
<tb> Piperidin................

   <SEP> 0, <SEP> 0075 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 005
<tb> Morpholin <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 200 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> 1-Methylpiperazin........ <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 200 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100Dimethylazetidin......... <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 075
<tb> 4-Formyl-4-phenylpiperazin.............. <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 037
<tb> 4, <SEP> 4-Dibuty1-pyrazolidin...

   <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 035 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 01
<tb> Anilin.................. <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 01
<tb> p-Chloroanilin............ <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> p-Bromoanilin............ <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 005
<tb> p-Iodoanilin.............

   <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> p-Nitroanilin <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 005
<tb> m-Carboxyanilin.......... <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> Hydroxyäthylamin........ <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 
<tb> Ephedrin................ <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 02
<tb> Phenäthoxyamin.........

   <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> 4-Formylaminomethyl-4phenylpiperidin......,. <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP> 25 <SEP> > 200 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin................. <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 5 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> 6-Aminopenicillansäure... <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 6
<tb> 3-Aminoxypropanol...... <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> 1-Carbäthoxypiperazin....

   <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> 2-Aminothiazol.......... <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> Aziridin................. <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> Cyclopropylamin <SEP> .................... <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> 2-Aminoheptan.......... <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> ter-Butylamin............

   <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> Propylamin <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> 4-Aminobenzolsulfonamide. <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 25 <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> Dibenzylamin............ <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 015 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 37
<tb> Dipropylamin............ <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> 1-Aminoäthanol..........

   <SEP> 0, <SEP> 075 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> > 200 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> Methylpropylamin........ <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> Äthylpropylamin......... <SEP> 0, <SEP> 0075 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> N-Methylcyclohexylamin <SEP> .. <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 009 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> Diallylamin.............. <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 37
<tb> Methyl-butylamin........

   <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 0025 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 37
<tb> N-Äthylanilin <SEP> ..................... <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> N-Methyl-Benzylamin..... <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 37
<tb> Di-Isobutylamin.........

   <SEP> 0, <SEP> 0012 <SEP> 0, <SEP> 012 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> Di-Pentylamin <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> Äthyl-butylamin.......... <SEP> 0, <SEP> 0015 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> Methyl-propylamin....... <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> Methyl-äthylamin........

   <SEP> 0, <SEP> 009 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 009 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 37
<tb> Methyl-ter-butylamin..... <SEP> 0, <SEP> 0025 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 37
<tb> 2, <SEP> 5-Dihydroxymethylpyrroladin <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > <SEP> 0, <SEP> 18
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> M. <SEP> S. <SEP> B. <SEP> Minimale <SEP> Inhibitorkonzentrationen <SEP> &gamma;/ml.
<tb> 



  Rifamycin <SEP> B <SEP> Amide <SEP> mit <SEP> aureus <SEP> S. <SEP> faec. <SEP> haemol. <SEP> subtilis <SEP> Proteus <SEP> E.coli <SEP> Klebs. <SEP> Pseud. <SEP> H37Rv
<tb> 'pneumon. <SEP> aer. <SEP> 
<tb> 



  NI-Cyclohexyl-Nl-cyclohexylaminomethyl-N2methylpropylendiamin <SEP> .. <SEP> 0,009 <SEP> 0,06 <SEP> 0,009 <SEP> 0,75 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> 0,15
<tb> 2-Methylaminoäthanol..... <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 5 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> 2,6-Dimethylpiperidin <SEP> .... <SEP> 0,003 <SEP> 0,02 <SEP> 0,005 <SEP> 0,18 <SEP> 12,5 <SEP> 6,2 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> N-Methylammoäthyl-N,
<tb> N2, <SEP> N-triäthyläthylendiamin <SEP> 0,03 <SEP> 0,75 <SEP> 0,09 <SEP> 0,75 <SEP> > 100 <SEP> 25 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> 0,18
<tb> 4-Methylaminophenol..... <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> > 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> > 100 <SEP> 0,18
<tb> 2-Äthylaminoäthanol <SEP> ......

   <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> > 100 <SEP> 0,09
<tb> 4-Methylpiperidin........ <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 
<tb> 2-Methylpiperidin........ <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> Dibutylamin <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 012 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> N1, <SEP> N1,N2-Triäthyläthylendiamin <SEP> ........................... <SEP> 0,12 <SEP> 0,5 <SEP> 0,03 <SEP> 3,1 <SEP> 200 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 075 <SEP> 
<tb> 2,5-Dicarbäthoxypyrrolidin.

   <SEP> 0,005 <SEP> 0,2 <SEP> 0,012 <SEP> 0,75 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 
<tb> 
 
Besonderes Interesse verdient das Diäthylamid von Rifamycin B (im folgenden als M-14 bezeichnet), welches bei der Verhinderung des Todes von Mäusen, die experimentell mit Staphylococcus pyogenes var. aureus infiziert waren, äussest wirksam waren. Die Substanz wurde einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen, welche der Infektion mit dem pathogenen Organismus in Dosen, entsprechend dem 20- und 200-fachen der   LDo folgten,   verabreicht. Die wirksame subkutane Dosis von M-14 zur Ver- 
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 von M-14 in Mäusen betrug bei intravenöser Anwendung 429 mg/kg. 



   Bei Menschen wird M-14 am besten in Ampullenform, welche 100-250 mg aktive Substanz enthalten, angewendet. Z. B. werden Ampullen für intramuskuläre Anwendung hergestellt aus 250 mg M-14,25 mg Ascorbinsäure, 3 mg Kaliummetabisulfit,   NaHCOs   bis zu pH 6,300 mg Polyvinylpyrrolidon K-17 und destilliertes Wasser auf 3 ml. Weitere Beispiele verwendbarer Zusammensetzungen sind folgende : 
250 mg-Ampullen 
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M-14 kann auch in Form von Tabletten, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden und 50 bis 500 ml aktive Sustanz enthalten, oral angewendet werden. 



   In jedem Fall gewährleistet die sehr niedrige Toxizität von M-14 eine sichere Anwendung bei Menschen in täglichen oralen Dosen von einigen Gramm, ohne dass ungünstige Wirkungen auftreten. Auf parenteralem Weg können tägliche Dosen von 1 g und mehr mit Sicherheit 10 Tage oder länger verabreicht werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzugrenzen. 



   Beispiel 1 : Amid des Rifamycin B. 



   10 g Rifamycin B werden in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf 2, 73 g Dicyclo-   hexylcarbodiimid und schliesslich 35 ml mit NHg gesättigtes Tetrahydrofuran zugefügt werden. Die Mischung wird 20 min unter Rückfluss erhitzt, auf etwa 100 C gekühlt und 10-15 min stehen gelassen,   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 wobeieinekristallinezitronengelbeMasseausfällt. SiewirdfiltriertundmitetwasTetrahydrofurangewaschen. 



  Das so erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 
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   Beispiel 2 : Monoäthylamid des Rifamycin B. 



   2 g Rifamycin B werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf 0, 550 g Dicyclohexylcarbodiimid und nach dem Abkühlen auf 5   C eine Lösung von Äthylamin in Tetrahydrofuran zugefügt werden. Die Lösung wird 30 min unter Rückfluss erhitzt, worauf sie auf   1/5   ihres Anfangsvolumens konzentriert und 3-4 h bei 4   C stehen gelassen wird. Der   auskristal@isierte Dicyclohexylharnstoff   wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei 5-10 C in salzsaures Wasser gegossen und dann mit Benzol extrahiert. 



  Die Benzollösung wird auf etwa die Hälfte eingedampft. Dann wird 20-30% n-Hexan zugegeben und die Mischung wieder konzentriert, bis eine praktisch vollständige Kristallisation erfolgt. Durch Kristallisieren aus Benzol-n-Hexan werden 1, 4 g des Monoäthylamids von Rifamycin B erhalten. 



   Analyse, berechnet für C41H56N2O13: 62,72% C,   7, 20%   H,   3, 57% N ;   gefunden : 62, 38% C,   7, 33%   H,   3, 73%   N. 



   Beispiel 3 : Piperidid des Rifamycin B. 



   5 g Rifamycin B werden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf 1, 375 g Dicyclohexylcarbodiimid und anschliessend   0, 7   ml Piperidin zugegeben werden. Die Lösung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt und dann konzentriert, wobei wie in Beispiel 2 beschrieben, der Dicyclohexylharnstoff ausfällt. Das Filtrat wird in das etwa   10fache   Volumen n-Hexan gegossen, wodurch das Rohprodukt ausfällt, welches aus Cyclohexan umkristallisiert wird. 
 EMI4.2 
 
C44H6oNzOl. : 64, 06%gefunden : 63,03% C,   7, 62%   H,   3, 68%   N. 



   Beispiel 4 : Pyrrolidid des Rifamycin B. 



   10 g Rifamycin B werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf 1, 1 ml Pyrrolidin und nachfolgend 2, 75 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben werden. Die Mischung wird 1, 5 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Dicyclohexylharnstoff wird wie in Beispiel 2 und 3 beschrieben, abgetrennt. Das Filtrat wird in salzsaures Wasser gegossen und die Lösung wiederholt mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organische Phase wird auf ein kleines Volumen konzentriert, worauf 3-4 Volumina Hexan zugefügt werden. Der Niederschlag wird aus Cyclohexan umkristallisiert. 



   Analyse, berechnet für C43H58N2O13:63,68% C,   7, 21%   H,   3, 45% N ;   gefunden : 63,63% C,   7, 40%   H,   3, 03%   N. 



   Beispiel 5 : Anilid des Rifamycin B. 



   5 g Rifamycin B werden zusammen mit 0, 625 ml frisch destilliertem Anilin und 1, 375 g Dicyclohexylcarbodiimid in 250 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Mischung wird unter Rühren 1, 5 h am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird wie in Beispiel 3 isoliert und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. 



   Analyse, berechnet für C45H56N2O13: 64,89% C,   6, 78%   H, 3,36% N; gefunden : 63, 79% C,   6, 88%   H,   3, 33%   N. 
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