AT305975B

AT305975B - Verfahren zur herstellung von neuen 4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo(a,f)cyclopropa(c,d)pentalenverbindungen

Info

Publication number: AT305975B
Application number: AT1038571A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-11-26
Filing date: 1971-12-06
Publication date: 1973-03-26
Also published as: BR6914550D0

Description

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cyclopropa :, d] pentalenverbindungen der allgemeinen Formel
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worin alk für eine Niederalkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, Rl Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, durch primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen und/oder Halogene substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Niederalkyl, Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, Halogen, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiertes Amino, Niederalkanoyl oder Niederalkylsulfonyl substituierten araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, und jede der Gruppen Rund Rg Wasserstoff, eine freie,

verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen gegebenenfalls durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, durch primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen und/oder Halogene substituierten aliphatischen Rest darstellt, R4 und Rr unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylniederalkylgruppe, eine Aryl- oder Arylniederalkylgruppe, eine Diniederalkylamino-niederalkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoff einen aushydrierten hetero-mono-oder-bicyclischenRing darstel- len, der als weiteres Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind,

und worin die Phenylenringe jeweils 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Niederalkyl, Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, Halogen, Trifluormethyl oder gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiertes Amino, Niederalkanoyl oder Niederalkylsulfonyl enthalten können, sowie Acylderivaten, N-Oxyden, quaternären Ammoniumderivaten oder Salzen von solchen Verbindungen.

Die obigen 4b, 8b, 8c, 8d-Tetrahydro-dibenzo- [a, f) cyclopropaJc, d] pentalen-Verbindungen können auch als Dibenzo-tricyclo [3. 3. 0. 0 'octa-3, 6-dien- oder Dibenzosemibullvalenverbindungen bezeichnet werden.

Die Bezeichnung "nieder", die im Zusammenhang mit den oben genannten und nachstehenden organischen Resten und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass diese Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die 1, 2-Phenylenreste können gegebenenfalls in den restlichen 4 Stellungen einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche sind Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy ; Niederalkylmercapto, z. B. Methylmercapto oder Äthylmercaptoi Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy ; Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom ; Trifluormethyl ; Amino, insbesondere Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino
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thyl, Amino oder Diniederalkyl-amino substituiert.

Eine Niederalkylengruppe alk steht für 1, 2-Äthylen, oder 1, 2- oder 1, 3-Propylen, sowie 1, 2-, 1, 3-, 2, 3- oder l, 4-Butylen.
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Natur enthält. Solche Aminogruppen sind z. B. Mono- oder Diniederalkyl-amino, wie Methylamin, Äthylamino, Isobutylamino, Dimethylamino, N-Äthyl-N-methylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butylamino ; Cycloalkylämino oder Cycloalkyl-niederalkylamino mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino oder Cyclopropylmethylamino ; Dinieder- alkyl-amino-niederalkyl-amino, wie 2 - Dimethylamino- äthylamino ;

Aryl- niederalkylamino, Aryl-amino, N-Aryl-niederalkyl-N-niederalkyl-amino oder N-Aryl-N-niederalkyl-amino, worin Aryl einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls wie die oben genannten Phenylengruppe substituiert sein kann, z. B. Benzylamino,

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lenamino, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. wie einer der oben genannten Phenylenreste substituierten Phenylrest darstellt, und worin 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z. B.
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4- (Methyl-,- 4-aza-l, 7-heptylamino, Morpholino, 3,5-Dimethyl-morpholino oder Thiomorpholino.

Ein aliphatischer Rest Ri, R oder Ra ist z. B. Niederalkyl, wie oben beschrieben, oder Niederalkenyl, wie
Vinyl oder Allyl, wobei diese Reste funktionelle Gruppen, wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen als Substituenten enthalten können. Substituierte aliphatische
Reste sind z. B. Hydroxy-, Niederalkoxy-, Halogen-und/oder N (R ) R ;-niederalkyl, wie (Hydroxy-, Metnoxy-, Äthoxy-, Chlor oder Dimethylamino) -methyl, 1- oder 2- (Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Chlor- oder Dimethylamino)-äthyl oder propyl.

Ein araliphatischer oder aromatischer Rest Ri ist z. B. Aryl-niederalkyl bzw. Aryl, worin Aryl einen gegebenenfalls wie einer der oben genannten Phenylenreste substituierten Phenylrest darstellt, z. B. Benzyl oder 1oder 2-Phenyläthyl ; Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Aminophenyl oder Acetylphenyl.

Der Rest R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Rs (R ) N-nie- deralkyl, sowie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Diniederalkyl-amino substituiert ist. Jeder der Reste R2 und Rg bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Halogenniederalkyl, z. B. Trifluormethyl.

Acylderivate von primären oder sekundären Aminverbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise solche mit Acylresten von aliphatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Niederalkancarbon-, Nieder- alkansulfon-, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino substituierte Phenylniederalkancarbon- oder Benzolcarbon- oder -sulfonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Pivalin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzoe-, Phenylessig-oder p-Toluolsulfonsäure.

Quaternäre Ammoniumderivate und Salze von Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise ihre Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate, wobei Phenyl durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino substituiert sein kann, bzw.

Säureadditionssalze.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antidepressive, sowie Amphetamin-potenzierende Effekte auf. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung werden den Tieren enteral, z. B. oral, oder parenteral, z. B. subkutan oder intraperitoneal, vorzugsweise in Form von Kapseln oder wässerigen Lösungen und Suspensionen verabreicht. Der tägliche Dosisbereich liegt zwischen etwa 0, 0001 und etwa 0, 075 g/kg, vorzugsweise zwischen etwa 0, 001 und etwa 0, 05 g/kg und in erster Linie zwischen etwa 0, 01 bis etwa 0, 025 g/kg, wobei die enteral verabreichte Dosis üblicherweise höher als die parenterale Dosis liegt.

Die antidepressive Wirkung kann festgestellt werden, z. B. bei Mäusen, durch Antagonisieren entweder der durch3-Isobutyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-9, 10-dimethoxy-2-oxo-llbH-benzo[a) quinolizin (Tetrabenazine) hervorgerufenen Ptosis oder durch Reserpin erzeugte Hypothermie, sowie bei Ratten durch die Potenzierung von Amphetamin. Dieser Test kann nach Carlton, Psychopharmakologia Bd. II [1961] S. 364, mit 8 Monate alten männlichen Ratten durchgeführt werden, die so trainiert sind, dass sie alle 30 sec einen Hebel betätigen, um einen durch den Gitterrostverabreichten elektrischen Schock zu vermeiden.

Erhalten die Versuchstiere eine tägliche Dosis von 0, 00025 g/kg Amphetamin, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks während einerTestperiode von 21/2 h höher als bei Tieren, die nur eme physiologische Natriumchloridlösung erhalten. Falls die Versuchstiere die Verbindungen der Erfindung in den oben genannten Dosen erhalten und nach etwa 45 min mit dem Amphetamin behandelt werden, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks grösser als die bei Tieren, die nur die physiologische Natriumchloridlösung, die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit Amphetamin oder die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit einer Verbindung der Erfindung erhalten.

Bei Affen, wie Totenkopfäffchen (squirrel monkeys) oder Rhesusäffchen, kann die antidepressive Wirkung ohne Sedation festgestellt werden. So muss z. B. ein Affe auf Grund eines Vermeidungsplanes innerhalb eines

Zeitintervalls einen Hebel drücken, um die Auslösung eines elektrischen Schocks auf die Extremitäten zu vermeiden. Jedesmal, wenn der Hebel gedrückt wird, verzögert sich der Schock um 20 sec ; falls der Affe vergisst den Hebel zu betätigen, werden Schocks von 0, 5 sec Dauer in 20-Sekunden-Intervallen verabreicht, es sei denn, das Versuchstier drückt den Hebel. Nach einem zweiten Plan muss das Versuchstier den Hebel innerhalb von 20 sec 15mal in Gegenwart eines neutralen Stimulus, z. B. eines bleibenden weissen Lichts über dem Hebel, betätigen, um sich Futter zu verschaffen.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung bewirken in dieser Versuchsreihe eine Erhöhung der Regelmässigkeitsrate, die während mehreren, z. B. 4 h, durchgehalten wird.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können deshalb als antidepressive Mittel in der Behandlung von exogenen oder endogenen Depressivzuständen, ferner auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern wertvollen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Verwendung finden.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressiven Wirkungen sind Verbindungen der Formel (I), worin jeder der Phenylenreste gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Diniederalkyl-amino substituiert ist, alk Niederalkylen darstellt, welches 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, - N (RJR für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino,monocyclisches Niederalkylenamino,monocyclisches Monoaza, Monooxa- oder monothia-niederalkylen-amino, oder monocyclisches N- (Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen Ri, R, und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, sowie ihre N-Oxyde,

Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate oder Säureadditionssalze.

Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere antidepressive Wirkungen zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin-N(R4')R5' Mono- oder Diniederalkyl-amino, oder monocyclisches Niederalkylenamino, ferner Amino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oder monocyclisches N- (Niederalkyloder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R'RundR Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste R"und R'"für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht und n für 2 oder 3 steht. oder Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressive Wirkung sind Verbindungen der Formel (la), worin
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thyl-piperazino oder 4- (2-Hydroxyäthyl)-piperazino darstellt, jeder der Reste RI, Rj, R und Rafür Wasserstoff und Ra" Wasserstoff oder Chlor bedeuten und n für 2 oder 3 steht, oder Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R. und R ; die oben angegebenen Bedeutungen haben, und A eine Niederalkenylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydriert, und, wenn erwünscht, in einem erhaltenen primären oder sekundären Amin eine Gruppe R4 und/oder Rg einführt, und/oder eine erhaltene Base in ein Acylderivat, ein N-Oxyd, eine quaternäre Ammoniumverbindung, oder in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennt.

Die Reste-A-N (R ) Rg werden reduktiv in die gewünschte Aminoniederalkylgruppe der Formel -alk-N- (R4) Rs überführt, wobei eine Reduktion unter milden und kontrollierten Bedingungen durchgeführt wird, um eine Öffnung des Cyclopropanrings zu verhindern. Die Niederalkenyl-Ausgangsstoffe werden vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, reduziert.

Erhaltene Verbindungen können innerhalb des definierten Rahmes nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So können z. B. erhaltene primäre, sekundäre und tertiäre Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, mit Niederalkylenoxyden, z. B. Äthylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von reduzierenden Mitteln, wie Ameisensäure oder funktionellen Derivaten davon, oder chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) umgesetzt werden, wobei man sekundäre bzw. tertiäre Amino-, sowie quaternäre Ammoniumverbindungen erhält. Erhaltene primäre oder sekundäre Amine können, z. B. durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder-anhydriden, auch acyliert werden. Erhaltene Acylverbindungen können, z. B. durch Behandeln mit Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert oder, z.

B. durch Behandeln mit einfachen oder komplexen Leichmetallhydriden, reduziert werden. Erhaltene tertiäre Amine können, z. B. durch Behandeln mit oxydativen oder acylierenden Mitteln, wie Wasserstoffperoxyd oder Persäuren bzw. Säurehalogeniden oder-anhydriden, z. B. aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren bzw. Halogen-ameisensäureestern, in N-Oxyde oder sekundäre Amine übergeführt werden.

Erhaltene Hydroxyverbindungen, z. B. diejenigen der Formel (I), in welchen Rl für einen Hydroxy-niederalkylrest steht, können verestert und/oder veräthert werden, z. B. durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder - anhydriden, inklusive Thionylhalogeniden, z. B. -chloriden, oder Phosphorhalogeniden oder-oxyhalogeniden, z. B. -chloriden, wenn erwünscht, gefolgt von der Reaktion mit Niederalkanolen oder Alkalimetall-niederalko- xyden.

Eine erhaltene Verbindung mit einer basischen Gruppe kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, sowie einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden ; ein Säureadditionssalz kann z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen, wie pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen Säureaddtitionssalzen, sind z.

B. anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, insbesondere organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyc1ohexylsulfaminsäure.
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und andere Salze, z.

B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungenwerden ; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte (die entweder ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder kein Symmetriezentrum enthalten) können in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Bilden von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mit d-oder l-Weinsäure, Trennen des Gemisches, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, und, wennerwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den abgetrennten Salzen.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese
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oderdurchgeführt.

Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So er-

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Chem. Soc., Bd. 90 [1968] S. 4465 beschriebenen Reaktionen, d. h. durch Bestrahlen derentsprechenden9, 10-Di- hydro-9, 10-ätheno-anthracenverbindungen. Die so erhältlichen 4b, 8b, 8c, 8d-Tetrahydro-dibenzc {a, tJ cyc1o- propan. djpentalenverbindungen können dann in andere Ausgangsstoffe übergeführt werden. So kann z. B. eine
8d-Halogenverbindung in der 8d-Stellung, z. B. durch Behandeln mit Alkalimetallen oder reaktionsfähigen De- rivaten davon, wie organischen Alkalimetallverbindungen, z. B. Phenyl- oder Butyllithium, Triphenylmethyl- natrium, oder Natriumamid, -hydrid oder -alkoholen, metallisiert und dann z. B. mit einem funktionellen Säu- rederivat, wie einem Niederalkancarbonsäure-halogenid, umgesetzt werden.

Zwischenprodukte, in welchen X in einer Verbindung der Formel (II) die Acetylgruppe darstellt, können nach der Willgerodt-Kindler-Reaktion in die entsprechenden Amide übergeführt oder halogeniert und dann mit einem Amin der Formel HN (R,) R, (Jla) amidiert werden, wobei man Verbindungen der Formel (II) erhält, in welchen X eine N (R ) Rg-Niederalkanoylgruppe darstellt. Ausgangsstoffe dieses Typs können auch durch Amino- methylierung nach der Mannich-Reaktion, z. B. durch Behandeln einer 8d-Niederalkanoylverbindung'nitForm- aldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraformaldehyd, und einem Amin der Formel HN (R ) Rg (IIa) oder einem Salz davon, erhalten werden. Eine erhaltene 8d-Amino-niederalkanoylverbindung kann z.

B. durch Be- handeln mit Natriumborhydrid oder einem Grignard-Reagens reduziert werden, wobei man Verbindungen mit einem w-Am- < x-Hydroxy-niederalkyl-Substituenten in 8d-Stellung erhält. Diese können z. B. durch Behandeln mit Schwefel- oder Phosphorsäure zu den entsprechenden Amino-niederalkenylverbindungen dehydratisiert wer- den.

Die pharmakologisch verwendbaren neuen Verbindungen nach der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendba- ren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B.

Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder-suspensionen.

Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabiliser-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Lös- lichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Ein Gemisch von I g 8d- (S- Dimethylaminoprop-2-enyl) -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo la, fl cyclopropk, dj pentalen-hydrobrornid, 50 ml Wasser und 0, 2 g eines loggen Palladium auf Kohle Katalysators wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 6-normaler Chlorwasserstoffsäure in Äthanol aufgenommen. Das Gemisch wird konzentriert und der erhaltene Niederschlag aus Isopropanol-Diäthyläther umkristallisiert.

Man erhält das 8d-(3-Dimthylaminopropyl)-4a,8b,8c,8d-tetrahydro-di-
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 6 g 8d-(2-Carbäthoxy-äthenyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahdyro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d] pentalen, 20 ml einer 18'% eigen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 8 ml Methanol wird 3 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 15% niger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird irrt DiäthylHther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 8di2-Carboxy - äthenyl) -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo[a, tJ cyclopropafc, d] pentalen, welches bei 200 bis 2020 schmilzt.

Ein Gemisch von 4, 2 g 8g-(2-Carboxy-äthyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalen und 22 ml Thionylchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol aufgenommen und wieder eingedampft. Man erhält das entsprechende Säurechlorid.

Ein Gemisch von 4 g dieses Säurechlorids, 10 ml Aceton und 10 ml einer 25 H0igen wässerigen Dimethylaminlösung wird 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8d-(2-Dimethylcarbamoyl-äthenyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclo- propa[c, d] pentalen.

Eine Lösung von 3, 1 g 8d-(2-Dimethylcarbamoyl-äthenyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclopro- [c, d] pentalen in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 0, 8 g Lithiumaluminiumhy- drid in 25 ml Diäthyläther unter Rühren und Rückfluss gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 7 h unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und mit 0, 8 ml Wasser, 1, 6 ml einer 12%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 2, 4 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Diäthyl- äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen, und die Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropanol angesäuert.

Man erhält das 8d- (3-Di- methylaminoprop-2-enyl)-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, ft cyclopropafc. d] pentalen-hydrobromid, welches bei 181 bis 1830 schmilzt.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten : 8d-Dimethylamino-äthyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f) cyclopropa[c, djpentalen-hydrochlorid, Fp.

256 bis 2570 (aus Methanol-Aceton) ;
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8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibezo [a, flcyclopropa [c, dlpentalen-hydrochlorid,8d- (3-Methylamino-propyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-hydrochlorid, welches bei 188 bis 1900 schmilzt
Beispiel 2 : Ein Gemisch von 5 g 8d-Methylamino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclo- propa[c, d]pentalen und 15 g Eis wird unter Rühren, tropfenweise mit 2, 04 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 minnach der Zugabe des Essigsäureanhydrids mit piger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

Man erhält das N-Acetyl-8d-methylamino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo[a, fJcyclo- propajc, d] pentalen der Formel
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welches bei 150 bis 1520 schmilzt.

Beispiel 3 : Eine Lösungvon 2, 1 g 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclopropa [c, d] pentalen in 20 ml Methylenchlorid wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlen unter 250, mit 2,76 g zeer 3-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 0, 3 g 3-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Nach 3 h wird das Gemisch mit gesättigter wässeriger Natriumhydrocarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen, die Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropanol angesäuert und der Niederschlag abfiltriert.

Man erhält das 8d-Dimethylamino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahy- dro-dibenzo [a, f] cyclopropajc, d] pentalen-N-oxyd der Formel

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welches bei 182 bis 1850 schmilzt.

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 1 g 8d-Dimethylamino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, fl ey- clopropajh. dj pentalen, 1 ml Dimethylsulfat und 30 ml Aceton wird 3 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Essigester umkristallisiert. Man erhält das 8d-Trimethylammonium-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-methosulfat der Formel
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welches im I. R.-Spektrum Banden bei 740,760, 1165 und 1224 cm" zeigt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4b, 8b, 8c, 8d-Tetrahydro-dibenzo [a, fleyclopropa [c, dlpentalenver- bindungen der allgemeinen Formel EMI7.3 worin alk für eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, Rl Wasserstoff, eine verätherte oder ver- esterte Hydroxygruppe, einen gegebenenfalls durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, durch primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen und/oder Halogene substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Alkyl, Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, Halogen, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiertes Amino, Alkanoyl oder Alkylsulfonyl substituierten araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet,

und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen gegebenenfalls durch freie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, durch primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen und/oder Halogene substituierten aliphatischen Rest darstellt, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- EMI7.4 cyclischen Ring darstellen der als weiteres Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und worin die Phenylenringe jeweils 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Alkyl, Hydroxy, ver- äthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, Halogen, Trifluormethyl,

gegebenenfalls durch Alkylgruppen <Desc/Clms Page number 8> substituiertes Amino, Alkanoyl oder Alkylsulfonyl enthalten können, sowie Acylderivaten, N-Oxyden, quater- nären Ammoniumderivaten oderSalzenvonsolchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dassman eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.1 EMI8.2 Ammoniumverbindung, oder in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> ausgeht, worin jeder der Reste R, R und Rg'Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste Ra und Ra für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht, A'eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette darstellt, und R4' und R die im Anspruch 3 gegebene Bedeutung haben.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.1 ausgeht, worin A'die im Anspruch 4 gegebene Bedeutung hat und Rb Wasserstoff oder Chlor bedeutet, und Am Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino bedeutet.