DD149218A5 - Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten Download PDF

Info

Publication number
DD149218A5
DD149218A5 DD80219247A DD21924780A DD149218A5 DD 149218 A5 DD149218 A5 DD 149218A5 DD 80219247 A DD80219247 A DD 80219247A DD 21924780 A DD21924780 A DD 21924780A DD 149218 A5 DD149218 A5 DD 149218A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
phenyl
pyrido
general formula
dihydro
group
Prior art date
Application number
DD80219247A
Other languages
English (en)
Inventor
Pal Benko
Gyoergyi Kovanyi
Judit Timar
Maria Sigmond
Lujza Petoecz
Peter Goeroeg
Ibolya Kosoczky
Enikoe Szirt
Hrisztone Toncsev
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DD149218A5 publication Critical patent/DD149218A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido&3,4-e!-as-triazin-Derivaten und der pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze davon. Die neuen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem und besitzen insbesondere antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften. Zur Herstellung von beispielsweise 1,4-Diacetyl-1,4-dihydro-pyrido&3,4-e!-as-triazin wird 1,4-Dihydro-pyrido&3,4-e!-as-triazin mit Essigsaeureanhydrid umgesetzt. Eine andere erfindungsgemaesz herstellbare Verbindung ist 3-Phenyl-1-chloracetyl-1,4-dihydro-pyrido&3,4-e!-as-triazin-hydrochlorid, was durch Umsetzen von 3-Phenyl-1,4-dihydro-pyrido&3,4-e!-as-triazin-hydrochlorid mit Chloracetylchlorid als Acylierungsmittel erhalten wird.

Description

12 877 55
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido/3,4~<e7~as-
triazin-Derivaten
Anwendungs/rebiet der Erfindung
Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido/3>4-£7as-triazin~Derivaten, die für bestimmte medizinische Anv/endungsfälle geeignet sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Es sind bereits zahlreiche Mittel bekannt, die auf das zentrale Nervensystem einwirken. Wegen tier häufig vorhandenen Nebenwirkungen besteht jedoch ein Bedarf an weiteren geeigneten Mitteln.
-2- 219247
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Pyrido/3,4-e7-as-triazin-Deritmte der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze davon, worin R1 C1- bis C20-Alkyl, C1- bis C.-Alkoxy, C1- bis C,-HaIogenalkyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenyl-(C1- bis C4-Alkyl) oder Phenyl-(C2~ bis C.-Alkenyl) bedeutet, wobei die Phenylgruppe der drei letzteren Gruppen 1 bis 3 identische oder verschiedene Substituenten - und zwar Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C1- bis C,-Alkyl oder C1- bis C.-Alkoxy - tragen kannt Rp für Wasserstoff oder eine. Gruppe der allgemeinen Formel
R-CO- steht, worin R1 die obige Bedeutung hat, R, Wasserstoff, €..- bis CpO-Alkyl, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens drei C1- bis C*-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Naphthylgruppe, eine in der Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder Pyridyl ist, und R. für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R1-CO- steht, worin R1 die obige Bedeutung hat und
Rc zusammen mit Rp oder R. eine chemische Bindung bildet, wobei dasjenige von R2 oder R., das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und besitzen insbesondere antiinflammatorische und anaigetische Eigenschaften.
Dihydro-pyrido/J^-eJ-as-triazin-Derivate, die keine Acylgruppen enthalten, sind in den ungarischen Patentschriften No. 164 031 und 168 502 beschrieben. Die bekannten Verbindungen verfügen über eine antimikrobische Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung von einer oder mehreren Acyl-Gruppen, die Wirkung der Pyrido^J,4-e7~astriazin-Derivate sich verändert und die auf das zentrale Nervensystem wirkenden Eigenschaften in den Vordergrund treten. Die antiinflaminatorischen Eigenschaften der erfindungegemäßen neuen Verbindungen sind besondere wesentlich.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene Verbindungen, in welchen
R1 Methyl, Äthyl, n-Propyl? Isopropyls Kaprinyl, Stearinyl, Methoxy, Athoxy, Chlormethyl, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cinnamoyl, gegebenenfalls durch ein Chloratom oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder Buryl od"er Pyridyl bedeutet,
R2 Wasserstoff ist,
R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Oktyl, Nonyl, Stearylf Benzyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder Pyridyl bedeutet, und
R. Wasserstoff oder R,-CO- bedeutet, worin R1 die in diesem Absatz angegebene Bedeutung hat.
Insbesondere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate:
3-Phenyl-1-propionyl-1,4-dihydro~pyrido/3,4-e7~ao-triazin, 3-Phenyl~1-propionyl-1,4
hydrochlorid und
3-Phenyl-1~acetyl-1 .,4-dihydro-pyrido/J, 4-
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z.B, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.Be Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Milchsäure uswe) gebildet werden.
.4- 219 247
Darlegung dees Wesens der iiiErfindung^
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren derartig hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz davon, worin R~ und R. die obige Bedeutung haben und R^ Wasserstoff bedeutet und Rg und R,- oder Rc und R, zusammen eine chemische Bindung bilden, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III
R1-CO-X (III)
umsetzt, worin X eine austretende Gruppe ist und R1 die obige Bedeutung hat, und erwünsentenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildetes pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
Als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III können sämtliche zur Acylierung von sekundären Aminen geeigneten Säuren und Säurederivate verwendet werden. Die Karbonsäureanhydride, Karbonsäurehalogenide und Karbonsäureester haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Falls R^ für Wasserstoff steht, erhält man ein 1,4-Diazyl-Derivat. Falls R^ eine andere, von Wasserstoff abweichende Bedeutung hat, erhält man im allgemeinen ein Monoazyl-Derivat. Ein Überschuß des Acylierungsmittel kann als Reaktionsmedium dienen.
Als inertes organisches Lösungsmittel kann man z.B. halogenierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Dialkylamide (z.B. Dime thy1formamid), Dialkylsulfoxide (z.B..Dimethylsulfoxid), Äther (z.Be Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Benzin) und Gemische der obigen Lösungsmittel eingesetzt werden. Es können auch solche Lö'sungsmittelgemische verwendet werden, deren Komponenten mit Wasser teilweise vermischbar sind«
Die Acylierung wird' von der Reaktionsfähigkeit der Reaktanten abhängend zwischen 10 °' gemisches durchgeführt.
abhängend zwischen 10 0C und dem Siedepunkt des Reaktions-
Die in der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III frei gewordene Säure kann durch das erhaltene Reaktionsprodukt gebunden werden; in diesem Falle erhält man unmittelbar das entsprechende Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel I. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der freien Baee zu erhalten sind, wird die Acylierung in Gegenwart eines Säurebind emittels durchgeführt. Als Säurebindemittel können anorganische und organische Basen (z„B. Alkalimetallhydroxide, wie z.B8 Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Kalciumhydroxid; Alkalimetallkarbonate, z. B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat; Alkalimetallbikarbonate, z.B. Natriumbikarbonat; tertiäre Amine, wie z.B. Pyridin, oder Trialkylamine, z.B* Triethylamin) eingesetzt werden.
Man kann selbstverständlich auch derart verfahren, daß man den Ausgangsstoff der- allgemeinen Formel II in Abwesenheit eines Säurebindemittels acyliert und aus dem erhaltenen Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I mit einer Base freisetzt. Als Base kann man z.B. die bei dem Säurebindemittel aufgezählten Verbindungen verwenden»
-6- 219 247
Die Base der allgemeinen Formel I kann unter Anwendung einer anorganischen oder organischen Base in ein anderes, pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt werden.
Die keine Acylgruppe enthaltenden, als Ausgangsstoff verwendeten Dihydro-pyrido/3f4-e7~as-triazine der allgemeinen Formel II können nach den in den ungarischen Patentschriften No. 164 031 und 168 502 "beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Auegangsstoffe der allgemeinen Formel II, die eine Acylgruppe enthalten, können durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, die keine Acylgruppe enthalten,-hergestellt werden. Die Acylierung kann in der oben beschriebenen Weise vollzogen werden.
Die Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III sind im allgemeinen bekannte Verbindungen bzw. sind nach bekannten Methoden herstellbar (Houben-Weyl:Methoden der organischen Chemie 11/2, 10-14, I6-I9, 31-34).
Die akute Toxizität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen bei oraler Verabreichung festgestellt. Die erhaltenen LDcr.-Werte sind in der Tabelle I zu-
pO
sammengefaßt.
Tabelle I LDc-np.o.
Toxizität 5Omg/kg
Verbindung 360
(Nr. des Beispiels) 500
1 2000
11 1400
12 (HCl) 450
17 1500
18 2000
19 1000
12 über 1100
Phenylbutazon 225 - 7 -
Meprobamate
AmJLtryptiline
Die aiialgetische Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wurde mit Hilfe des Essigsäure-Writhing Testes an Mäusen geprüft» Die Writhing»Reaktionen wurden 5-10 Minuten nach intraperitonealen Eingabe von 0,4 ml einer 0,5 %igen Essigsäure-Lösung gezählt· Nach der Behandlung wurden die binnen 5 Minuten festgestellten Writhing-Nummer als % der entsprechenden Kontrollvverte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit der Test-Verbindung bzw. dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger eine Stunde vor Verabreichung der Essigsäure oral behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle II zu entnehmen, wo sowohl der ED^-Wert als auch der therapeutische Index angegeben sind.
Tabelle^JI
Test-Verbindung '(Nr. des Beispiels)
17 18
19 2
ro P*0 -^mg/leg
23 6
75 50
Therapeutischer Index
60,87 75 20 über 40
Phenylbutazon
15,4
Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten nach der Methode von Winter /J. Pharmacol. Exp. Ther. V&±s 369 (196317 bestimmt. 0,1 ml einer 1 %igen Carrageenin-Suspension wurde unter die Fußsohle eines der Hinterglieder des Tieres injiziert. Das Volumen der Sohle wurde vor der Eingabe der entzündungshervorrufenden .Suspension und 3 Stunden danach mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmoraeters gemessen. Die Test-Verbindung wurde den Tieren oral verabreicht. In der Tabelle III werden die eine 30 %ige Hemmung hervorrufenden Dosen (signifikant hemmende Dosis) angegeben.
219247
Tabelle III Antiinflammatoriache Wirkung
Test-Verbindung eine 30 %ige Hemmung hervorru-
(Nr. des Beispiels) fende Dosis, mg/kg p.o.
1 25
11 30
12 (HCl) 30
18 12
19 13
12 „._.». S6
Phenylbutazon 90
Die auf den orientierenden Reflex ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ebenfalls bestimmt. Die- _eer Test wurde an weißen Mäusen in einem achtkanaligen Dews-Apparät nach der Methode von Borsy und Mitarbeiter durchgeführt /Arch. Int. Phannacodyn. 1££, 1-2/1960/7· Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere verursachten Lichtunterbrechung registriert; die Testgruppen enthielten je 3 Mäuse. Die bei der Bestimmung der Motilitätshemmung erhaltenen ED^-Werte und therapeutische Indexe werden in Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV
Bestimmung der Motilität
Te s t-Verb indung (Nr. des Beispiels) ED50 p.o 5fig/kg . Therapeutischer Index
12 (HCl) 17 19 12 50 30 90 35 40 46,67 16,67 57,4
Meprobamate 270 14,1
Der Te trabenazin«*Antagonismus wurde an Mäusen geprüft; die Test-Gruppen enthielten de 3 Tiere« Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten in einer Dosis von 20 ml/kg oral eine 0,9 %ige wäßrige Natriumchlorid-Lö'sung; den v/eiteren Mäusen wurde die Lösung der Teet»Verbindung oral verabreicht. Nach 30 Minuten wurde den Mäusen 50 mg/kg Tetrabenazin (3~l8obutyl~9,10-dime thoxy-1,2,3 * 4»6,7-h.exahydro-benzo/ia_7-chinolizin-2-on) verabreicht. Die Zahl der Tiere mit geschlossener Augenliedspalte wurde nach 30, 60, 90 und 120 Minuten festgestellte Die Angaben der einzelnen Meßzeitpunktewurde addiert und die auf die Kontrolle bezogene Hemmung wurde berechnet» Die DEcQ-Werte und die therapeutischen Indexe sind in der Tabelle V zusammengefaßt.
Test-Verbindung (Nr, des Beispiels) Tabelle V emus
Tejtr 12 (HCl) 17 1 ab e η a ζ i η - Antafjond Therapeutischer Index
Amitryptiline ED50 P.O..- -^mg/kg 50 25
40 56 20 18,75
12
Die mit Hexoxarbital hervorgerufene narkosepotenzierende-V/irkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die Methode von Kaergaard und Mitarbeiter geprüft /Ä"rche Int. Pharmacodyn* £, 170 (1967JT". Die Test-Verbindungen wurden den Mäusen oral verabreicht (die Testgruppen bestehen aus je 6 Tieren); die Tiere der Kontrollgruppe erhielten 20 mg/kg einer 0,9 %igen Natriumchlorid~Lö3ung. Danach wurde den Mäusen eine Dosis von 40 mg/kg Hexobarbital /J-(1-Cyclohexenyl)-1,5-dimethyl-barbitur-säure7i.v· verabreicht. Nach unserer Bewertungsmethode wurden -jene Tiere als positiv betrachtet, deren Schlafdauer den durchschnittlichen Wert
- 10 -
219247
der Kontrolle um 150 % übertraf. Die Zahl der Tiere mit einer positiven Reaktion wurde mit der Zahl sämtlicher behandelten Tiere verglichen. Die berechneten ED^Q-Werte und therapeutische Indexe sind der Tabelle VI zu entnehmen.
Tabelle VI Potenzierung der Hexobarbital-Narkose
Test-Verbindung ^ςη Ρ·°· Therapeutischer
(Nr. des Beispiels) mg/kg Index
1 25 11,4
11 20 25
12 (HCl) 10 200
17 35 40
19l 150 10
12 62 22*3
Meprobamate 270 4,1
Auf Grund der obigen Versuchsergebnisse können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze in der Therapie in erster Reihe als antiinflammatorische und analgetische Präparate verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Y/irkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch geeignete Salze und übliche feste oder flüssige Träger enthalten.
Die Herstellung- der erfindüngsgemäßen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Der V/irkstoff kann zweckmäßig in Form von oral (z.B. Tabletten, Kapsel, Dragees, Lösungen, Suspensionen usw.) oder parenteral (z.B. sterile Lösungen oder Suspensionen) ver-
' - 11 -
- 11 - £ iw d
abreichbaren Präparaten fertiggestellt werden.
Die oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können als Träger verschiedene übliche Bindemittel (z.B. Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (ζβΒβ Laktose, Saccharose, Stärke, Kalciumphosphat), Hilfstoffe (z«B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxid), Vernetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat usw.) enthalten.
Die flüssigen pharmazeutischen Präparate können als Träger verschiedene Suspendierungsmittel (z.B. Sorbit, Saccharose-Lösung, Gelatine, Carboxymethylcellulose), Emulgiermittel (z.B. Öle, ölige Ester, Glyzerine, Propylenglykol, Äthanol), Konservierungsmittel (z.B. p-Hydroxy-benzoesäuremethylester, p-Hydroxy-benzoesäure-propylester) enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.
Au sführtm/^sb ei spiele:
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen; der Schutzumfang wird jedoch keinesfalls auf die Beispiele eingeschränkt.
6,8 g (0,04 Mol) 1,4~Dihydro-pyrido/J,4-£7-as~triazin~ hydrochlorid werden in 140 ml Essigsäureanhydrid.zum Sieden erhitzt; die Reaktion wird 4 Stunden lang durchgeführt. Danach wird der Überschuß des auch als Lösungsmittel dienenden Essigsäureanhydrids abdestilliert. Es werden 6,8 g (78,4 %) des 1,4-Diacetyl~1,4-dihydro-pyrido/J,4-e7~as-triazins erhalten. F.: 211 bis 212 0C,
- 12 -
-12 - 219 247
Beispiel 2
3,8 g (0,015 Mol) 3-PHenyl-1,4-dihydro-pyrido/3,4-e7-astriazin-hydroChlorid werden mit 45 ml Chloracetylchlorid eine Stunde lang bei 25 0C und danach 10 Stunden lang bei 85 bis 90 0C umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 4,05 g (75,2 %) des 3-Phenyl-1-chloracetyl 1,4-dihydro-pyrido/3,4-e7~as-triazin-hydrochlorids erhalten. P· : 260 bis 261 0C. Das obige Verfahren kann auch mit 3 ml Chloracetylchlorid in 50 ml Benzol oder Chloroform durchgeführt werden.
Beispiel 3
3»8 g (0,015 Mol) 3-Phenyl-1 ^-dihydro-pyrido/J^-eZ-astriazin-hydrochlorid werden mit 32,6 g (0,3 Mol) Äthylchlorformiat 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 4,18 g (78,6 %) des 3-Phenyl-1-carbäthoxy-1,4-dihydro-pyrido/3,4-e7~astriazin-hydrochlorids erhalten. P.: 213 0C.
Beispiel 4
3,7 g (0,02. Mol) 3-Methyl-1 triazin-hydrochlorid werden in 100 ml Trifluoressigsäure aufgelöst 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und nach Zugabe von 22,4 ml (0,08 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid weitere 3 Stunden lang bei 20 bis 30 0C stehen gelassen. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 5,4 g (75,5 %) des 1-Trifluoracetyl-3-methyl-1,4-dihydro-pyrido-Z3,4-e7-as-triazin-trifluoracetats erhalten. P.: 208 bis 209 0C
Beispiel 5
3,7 g (0,02 Mol) 3-Methyl-1 ^-dihydro-pyrido/l^-e/- astriazin-hydrochlorid werden in einem Überschuß an Kaprinßäurechlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt.
- 13 -
Das 1-Kaprinoyl-3-methyl~1 , 4-dihydro-pyridoJ/3,4-,e7"-astriazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute'von 62,7 % erhalten. F.: 237 bis'238 0G.
3,8 g (0,015 Mol) 3-I)henyl-1,4-diliydro-pyrido/i'3,4-e7~as-triazin-hydrochlorid werden mit m-Nitro-benzoylchlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 3 umgesetzt« Das 1-(m-Nitro~benzoyl)~3~phenyl=1 , 4~dihydro~pyxido/3%4~e7--as- ·tria -zin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 78,6 % erhalten, P.: 206 bos 207 0C.
Beispiel 7
3.7 g'(0,02 Mol) >Methyl~1,4~dihydro-pyrido/I,4-27~a3-triazih-hydrochlorid werden mit Phenylacetylchlorid in analog Verfah-ren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1-Phenylacetyl-3~methyl~1,4-dihydro-pyrido/3\4-e7-as-triazin-hydrochlorid v/ird mit einer Ausbeute von 88,5 % erhalten. P,: 273 bis 274 0C.
Beispiel 8
3.8 g (0,015 Mol) 3-Phenyl~1 ^-dihydro-pyrido/J^^Z-astriazin-hydrochlorid werden mit Puran~2-carbonsäure~ ßchlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1 -Puroyl~3-phenyl-1 ,4-dihydro-pyrido/,3,4-,e7-a3-triazinhydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 81,1 % erhalten. P.: 245 bis 246 0C.
3,8 g (0,015 Mol) 3-Phenyl-1,4-dihydro~parido/3,4-£7-astriazin-hydrochlorid v/erden mit p-Chlor-srbeiizoylchlorid analog zum Verfaliren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1-(p-Chlor-benzoyl)~3-phenyl-1,4~dihydro-pyrido/3,4-£7~astriazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 68 % erhalten. P.: 215 0C.
- 14 -
-U- 219247
Beispiel 10 .
1,84 g (0,01 Mol) 3-Methyl-1,4-dihydro-pyrido/3,4-e7-astriazin-hydrcChlorid und 10,4 g (0,05 Mol) m-Trifluormethyl-benzoylchlorid werden analog zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das erhaltene 3-Methyl-1-(3'-Trifluormethyl-benzoyl)-1,4-dihydro-pyrido/3,4-£7-as-triazinhydrochlorid wird mit einer wäßrigen Natriumkarbonat-Lösung behandelt. Das so erhaltene 3-Methyl-1-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-1,4-dihydro-pyrido/J,4-e7-as-triazin schmilzt bei 210 bis 211 0C. Ausbeute: 85 %.
Beispiel 11
3-Methyl-i,4-dihydro-pyrido/J,4-e7-as-triazin-hydrochlorid wird mit Propionsäureanhydrid analog zum Verfahren nach Beispiel 1 umgesetzt. Das erhaltene Hydrochlorid der Zielverbindung wird mit einer wäßrigen Kaliumhydroxid-Löeung behandelt. Das 3-Methyl-1-propionyl-1 ,4-dihydro-pyrido/3»4-e7-as-triazin wird mit einer Ausbeute vom 81 % erhalten. F.: 253 bis 254 0C
Beispiel 12
Aus 3~Phenyl-1,4-dihydro-pyrido/3,4-£7-as-triazin wird analog zum Verfahren nach Beispiel 12 das 3-Phenyl-1-propionyl-1,4-dih.ydro-pyrido/3,4-e7~as-triazin mit einer Ausbeute von 78 % hergestellt. F.: 208 0C. Das in an sich bekannter Weise hergestellte Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 199 bis 200 0C.
Beispiel 13
Das 3-0ktyl-1-acetyl-1,2-dihydro-pyrido/3,4-e7-as-triazin wird aus 3-0ktyl-1,2-dihydro-pyrido/5,4-e_7-as-triazinhydrochlorid und Essigsäureanhydrid analog zum Verfahren nach Beispiel 1 und nachfolgender Umsetzung des erhaltenen Säureadditionssalzes mit einer wäßrigen Natriumhydrokarbonat-Lösung mit einer Ausbeute von 75 % hergestellt. Die
- 15 -
obige Base wird durch Behandlung mit' einer Lösung einer äquimolaren Menge -von Fumarsäure in Äthanol in das ent~ sprechende Hydrogehfumarat überführt· Dieses Salz schmilzt bei 285 bis 287 0C
Beispiel 14
Aus 3~Benzyl-1,2-dihydro-pyrido^3,4-e7-a8-triazin-hydrochlorid und Zimtsäurechlorid wird mit einer Ausbeute von 78 % das 3~Benzyl^1-cinnamoyl~1,2-dihydro-pyrido/3,4-e7-as-triazin-hydrochlorid hergestellt. F.: 228 0C.
Das nach Beispiel 8 hergestellte 1-Furoyl-3-phenyl~1,4-dihydro-pyrido/3t4~e7-as~triazin-hydrochlorid wird mit einer Lösung von Triethylamin in Äthanol behandelt. Der Schmelzpunkt des mit einer Ausbeute von 95 % erhaltenen 1~Puroyl-3-phenyl-1,4-dihydro-pyridoi£3,4~,e7-as-triazins beträgt 202 bis 203 °Ce
Beispiel 16
Aus dem nach Beispiel 7 hergestellten Hydrcchlorid wird die Base mit einer Lösung von Dimethylanilin in Isopropanol freigesetzt» Das 3-Methyl-1-phenylacetyl-1,4-dihydro-pyrido· f4~e7~as-triazin vard mit einer Ausbeute von 97 % erhalten. P.: 183 bis 184 0C
Aus 3~Phenyl~1,4»dihydro-pyrido/3,4-e7-a3-triazin und Essig» ßäureanhydrid wird das 3-Phenyl-1-acetyl-1,4-dihydro-pyrido-/3»4~e7-as~triazin mit einer Ausbeute von 76 % hergestellt. 208 bis 209 0C
~ 16 -
-ie- 219247
Beispiel 18
Aus 1 ^-Dihydro-pyridp/J, 4-£7-as-triazin-hydrochlorid wird das 1,4-Dipropionyl-i ,4-d:Lhydro-pyrido/'3,4- e7-as-triazin mit einer Ausbeute von 85 % hergestellt. P.: 130 bis 131 °(
Beispiel 19
Aus 3-Phenyl-1,4-dihydro-pyrido/3,4-,e7-as-triazin und Buttersäurechlorid wird das 3-Phenyl-1-butyryl-1,4-dihydropyrido/3,4-e7-as-triazin mit einer Ausbeute von 78 % hergestellt. P.: 225 bis 226 0C.
Beispiel 20
6 g (0,02 Mol) 1,2-Dihydro-3-nonyl-pyrido/3,4-e7-as-triazinhydrochlorid werd-en mit 80 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 80 0C umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet als Niederschlag das 3-Nonyl-1-acetyl-1,2-dihydro-pyrido/jf,4~,e7-as-triazin-hydrochlorid aus. Ausbeute: 5 g (73 %), P.: 209 bis 210 0C.
Beispiel 21 .
Aus 3-Hexyl-1,2-dihydro-pyrido/3»4-£7-as-triazin-hydrochlorid wird das 3-Hexyl-1-acetyl-1,^-düiydro-pyrido/J^-e/-as-triazin-hydrochlorid analog zum Beispiel 20 mit einer Ausbeute von 73 % hergestellt. P.: 215 bis 216 0C,
Beispiel 22
Aus 3-(3'»4l^'-Trimethoxy-phenyl)-!,2-dihydro-pyrido/3,4-e7-as-triazin-hydrochlorid wird analog zum Verfahren nach Beispiel 20 das 3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-1-acetyl-1,2-dihydro-pyrido/3,4-£7-as-triazin-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 85 % hergestellt. P.: 271 bis 272 0C.
- 17 -
Aus 3,93 g (0,01 Mol) 3-Stearyl-1,2-dihydro-pyrido/3,4-e7-jas-triazin-hydrochlorid und Stearinsäurechlorid wird das 1-Stearoyl~3~stearyl-1,2-dihydro-pyrido/3»4-e7-as«-triazinhydrochlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 2 mit einer Ausbeute von 87 % hergestellt. F.: 79 bis 80 0C.
2,75 g (0,01 Mol) 3-(p-Hydroxy-phenyl)~1,2-dihydro-pyrido-/3,4-e7-as-triazin-hydrochlorid v/ird mit Pyridincarboneäurechlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt Das 1 -Nikorinoyl-3*·- C p-hydroxy-phenyl) -1,2-dihydro-pyrido~ /^»4-e7~as-triazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 79 % hergestellt. F.: 212 biß 213 0C.
Aue 2,75 g (0,01 Mol) 3-(o-Hydroxy-phenyl)-1,2-dihydropyrido/3t4-e7-as»triazin-hydrochlorid und Toluylöäurechlorid v/ird das 1-(p-Toluoyl)-3-(o-hydroxy-phenyl)-1,2-dihydro-pyrido/3»4-^7-as-triazin-hydrochlorid analog von 73 % hergestellt. F.: 202 bis 203 0C.
2,46 g (0,01 Mol) 3-(2-Pyridyl)-1,2-dihydro-pyrido/J,4-£7-as-triazin~hydrochlorid un.d Salizylsäurechlorid werden analog zum Verfaliren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1-(o-Hydroxybenzoyl) -3-( 2-pyridyl) -1 ,2-dihydro-pyrido/*3, 4-,e7-as-triazinhydrochlorid v/ird mit einer Ausbeute von 78 % erhalten. F.: 219 bis 220 0C.
- 18 -

Claims (2)

  1. -ie- 219 247
    Erfindungsanspruch;
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze, worin
    R1 C1- bis C20-Alkyl, C1- bis C.-Alkoxy, C1- bis C4-Halogenalkyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenyl-(Cjbis C4-IAlkyl) oder Phenyl-(C2- bis ^-Alkenyl) bedeutet, wobei die Phenylgruppe der drei letzteren Gruppen 1 bis 3 identische oder verschiedene Substituenten - und zwar Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C1- bis C.-Alkyl oder C1- bis C.-Alkoxy tragen kann,
    R2 für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R1-CO- steht, worin R1 die obige Bedeutung hat,
    Ro Wasserstoff, C1- bis C20-Alkyl, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens drei C1-bis C.-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Naphthylgruppe, eine in der Alkylkette a bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder Pyridyl ist, und
    R- für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R1-CO- steht, worin R1 die obige Bedeutung hat, und
    Rc zusammen mit R2 oder R_ oder R. eine chemische Bindung bilden, wobei dasjenige von R2 und R., das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz davon, worin R~ und R. die obige Bedeutung haben und Rg Wasserstoff bedeutet und Rc und Rc oder Rcund R. zusammen eine chemische Bindung bilden, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III umsetzt,
    - 19 -
    - 19 - "" R1-CO- X., (Ill)
    worin X eine austretende Gruppe ist und PL die obige Bedeutung hat, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildetes pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt»
    2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Acylierungsmittel Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet, worin X Halogen, insbesondere Chlor oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R..-COO-bedeutet, worin R. die im Punkt 1 angegebene Bedeutung hat.
    3* Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
    R.J IvIethyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Kapr.inyl, Stearinyl, Methoxy, Äthoxy, Chlorine thyl, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cinnamoyl, gegebenenfalls durch ein Chloratom oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Hydrox3r- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder Furyl oder Pyridyl bedeutet, Ro Wasserstoff ist,
    R^ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Oktyl, Nonyl, Stearyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder Pyridyl bedeutet, und
    R. Wasserstoff oder R.-CO- bedeutet, worin R. die oben angegebene Bedeutung hat, und R1- wie im Punkt 1 definiert ist, gekennzeichnet dadurch, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
  2. 4. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung von 3-Phenyl~1-propionyl-1,4~dihydro-pyrido/3»'4-e7-as-triazin, 3~Phenyl-1-propionyl-1,4~dihydro-pyrido/J,4-£7~as-triazin-
    - 20 -
    219 247
    hydrochlorid oder 3-Hienyl-1-acetyl-1,4-dihydro-pyrido-/3»4-e7-as-triazin, gekennzeichnet dadurch, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
    Seiten Formeln
    - 21 -
DD80219247A 1979-02-23 1980-02-25 Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten DD149218A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79EE2634A HU177986B (en) 1979-02-23 1979-02-23 Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD149218A5 true DD149218A5 (de) 1981-07-01

Family

ID=10995829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD80219247A DD149218A5 (de) 1979-02-23 1980-02-25 Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4424351A (de)
JP (1) JPS55129286A (de)
AT (1) AT376437B (de)
AU (1) AU531053B2 (de)
BE (1) BE881764A (de)
CH (1) CH644378A5 (de)
CS (1) CS219267B2 (de)
DD (1) DD149218A5 (de)
DE (1) DE3006719A1 (de)
ES (1) ES488862A0 (de)
FR (1) FR2449688A1 (de)
GB (1) GB2047683B (de)
GR (1) GR74029B (de)
HU (1) HU177986B (de)
IT (1) IT1150083B (de)
NL (1) NL8001015A (de)
PL (1) PL122633B1 (de)
SU (1) SU1179931A3 (de)
YU (1) YU49480A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177986B (en) 1979-02-23 1982-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives
CN101652365A (zh) * 2007-02-01 2010-02-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为hsp90抑制剂的5,6,7,8-四氢蝶啶衍生物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597427A (en) 1969-01-13 1971-08-03 American Cyanamid Co 1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazines
HU177986B (en) 1979-02-23 1982-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FR2449688B1 (de) 1983-07-18
CS219267B2 (en) 1983-03-25
BE881764A (fr) 1980-08-18
YU49480A (en) 1983-02-28
DE3006719A1 (de) 1980-09-04
GB2047683B (en) 1982-12-15
ATA95280A (de) 1984-04-15
GB2047683A (en) 1980-12-03
AU531053B2 (en) 1983-08-11
IT8020101A0 (it) 1980-02-22
PL222200A1 (de) 1980-10-20
FR2449688A1 (fr) 1980-09-19
GR74029B (de) 1984-06-06
IT1150083B (it) 1986-12-10
JPS55129286A (en) 1980-10-06
SU1179931A3 (ru) 1985-09-15
AU5578180A (en) 1980-08-28
CH644378A5 (de) 1984-07-31
US4424351A (en) 1984-01-03
ES8103082A1 (es) 1981-02-16
ES488862A0 (es) 1981-02-16
NL8001015A (nl) 1980-08-26
HU177986B (en) 1982-02-28
PL122633B1 (en) 1982-08-31
AT376437B (de) 1984-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1920037A1 (de) Neue 1,2,4-Oxadiazol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE3779825T2 (de) Derivate von benzhydryloxyaethylpiperazinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3441975A1 (de) 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
EP0528922A1 (de) Neue sulfonylverbindungen
DE2446821A1 (de) Substituierte 1,3-dimethyl-1hpyrazol eckige klammer auf 3,4b eckige klammer zu -chinoline
DE2628570C3 (de)
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2504643A1 (de) Xanthenderivate
DD149218A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten
DD238790A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-amino carbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-verbindungen
EP0360784B1 (de) Thienyloxy-alkylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1470139C3 (de) 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2349493A1 (de) 2-(2-pyridyl)- omega-phenylalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2131330A1 (de) Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2724610A1 (de) 4-phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline
DE1035150B (de) Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten ª‡-(tert.-Aminoalkyl)-ª‡-phenyl-acetamiden
DD150055A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoisochinolinderivaten
US3466290A (en) 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers
DE2609127A1 (de) Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2215606C3 (de) Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine
CH676847A5 (de)
DE2254478A1 (de) Salicylsaeureamide
CH559748A5 (en) Antihypertensive 3-hydrazinopyrido (4,3-c) py-ridazines - prepd. from corresp. 3-halopyrido(4,3-c)pyridazines and hydrazine hydrate
DE2724038A1 (de) Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen
AT267533B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten