PL122633B1 - Process for preparing novel derivatives of pyrido(3,4-e)-as-triazine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych (pirydo[3,4-e]-as-triazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—BK) atomach wegla, grupe alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, grupe chloroweo- alkilowa o 1—4 atomach wegla, furyiowa, pirydy- lowa, fenylowa, fenyloalkilowa o 1—4 atomach wegla w grupie alkilowej, fenyloalkenyIowa o 2—4 atomach wegla w grupie alkenyiowej, które to grupy femylowe sa ewentualnie podstawione 1—3 takimi samymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa trójfluorome- tylowa, nitrowa, hydroksylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze Ri^CO-, w którym Ri ma znaczenie podane powyzej; R3 oznacza atom wodoru, grupe fanyIo¬ wa ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa lub 1—3 grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, grupe naftylowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, grupe fenyloalkilowa o 1«—4 atomach wegla w grupie alkilowej, grupe pirydy- lowa lub girupe alkilowa o 1^20 atomach wegla; oraz R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie podane po¬ wyzej, zas R5 tworzy razem z R2 lub R4 wiazanie walencyjne, przy czym gdy R^ lub R4 biora udzial w tworzeniu wiazania walencyjnego nie maja po¬ wyzszego znaczenia. Wynalazek dotyczy takze do¬ puszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwaso¬ wych powyzszych zwiazków.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku dzialaja na centralny uklad nerwowy i moga byc przede wszystkim stosowane jako srod¬ ki przeciwzapalne i przeciwbólowe.Pochodne dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny nie zawierajace grupy acylowej sa opisane w wegier¬ skich opisach patentowych nr nr 164 031 i 168 502.Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwko drobno¬ ustrojom.Obecnie stwierdzono, ze wprowadzenie jednej lub wiecej grup acylowych zmienia rodzaj dziala¬ nia biologicznego pochodnych pirydo[3,4-e]-as-tria- zyny. Zwiazki takie oddzialowuja na centralny uklad nerwowy. Nowe pochodne acylowe wyka¬ zuja szczególnie pozadane dzialanie przeciwzapal¬ ne.Korzystne sa takie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe metylowa, etylowa, n-pro- pylowa, izopropylowa, kaprynylowa, stearylowa, metoksylowa, chlorometylowa, trójfluorometylowa, benzylowa, fenetylowa, cynamoilowa, furyiowa, pi- rydylowa lub fenylowa ewentualnie podstawiona 25 jednym atomem chloru, bromu, grupa trójfluoro¬ metylowa, hydroksylowa lub metylowa; Ri ozna¬ cza atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, heksylowa, oktylowa, nonylo- wa, stearynylowa, benzylowa, fenylowa, hydroksy- 30 fenylowa, trójmetoksyfenylowa lub pirydylowa; 10 15 20 122 633122 633 3 4 oraz R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie podane uprzednio.Szczególnie korzystne z nowych zwiazków o wzorze 1 sa nastepujace: 3-fenylo-l-propionylo- -l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyna, chlorowo¬ dorek 3-fenylo-l-propionylo-l,4-dwuwodoropirydo- [3,4-e]-as-triazyny i 3-fenylo-l-acetylo-l,4-dwuwo- doropirydo[3,4-e]-as-triazyny.Dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwaso¬ we zwiazków o wzorze 1 tworzy sie w reakcji kwasami nieorganicznymi, takimi jak solny, siar¬ kowy,—fosforo3yyy itp., lub kwasami organicznymi, takimi jak maleinowy^ fumarowy, cytrynowy, mle¬ kowy itp. ? ¦ ¦ Sposobem wedlug jwynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólriyni 1 wytwarza sie poddajac pirydo- [3T4-e]-as-teiazynel b, jwzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane uprzednio, a R6 oznacza atom wodoru lub Re i R5 albo R5 i R4 tworza dodatkowe wiazanie, lub jej addycyjna sól kwasowa, reakcji z czynnikiem acylujacym o wzo¬ rze ogólnym Ri-CO-X, w którym Ri ma znaczenie podane uprzednio, a X oznacza grupe odchodzaca, korzystnie atom chlorowca lub grupe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie podane uprzed¬ nio. Wolna zasade zwiazku o wzorze 1 mozna ewentualnie przeksztalcac w jej dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa z kwasem nie¬ organicznym albo organicznym, albo mozna ewen¬ tualnie wolna zasade o wzorze 1 uwalniac z jej addycyjnej soli kwasowej.Jako czynnik acylujacy o wzorze ogólnym Ri- !-CO-X mozna stosowac wolny kwas karboksylo- wy lub jego dowolna funkcjonalna pochodna zdol¬ na do acylowania drugorzedowej aminy. Korzyst¬ ne z pochodnych funkcjonalnych sa odpowiednie bezwodniki kwasowe, halogenki kwasowe i estry aktywne.Jesli R3 oznacza atom wodoru na ogól otrzy¬ muje sie zwiazek 1,4-dwuacylowy. Jesli zas R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru na ogól otrzy¬ muje sie pochodne monoacylowe. Jako srodowisko reakcji mozna stosowac nadmiar czynnika acylu- jacego lub obojetny rozpuszczalnik organiczny.Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie, np. chlorowcoweglowodory alifatyczne takie jak chloroform lub czterochlorek wegla, weglo¬ wodory aromatyczne takie jak benzen, toluen lub ksylen, dwualkiloamidy takie jak dwumetylofor- mamid, sulfotlenki dwualkilowe takie jak dwu- metylosulfotlenek, etery takie jak eter dwuetylo- wy, dioksan lub czterowodorofuran, weglowodory alifatyczne takie jak heksan, produkty naftowe oraz mieszaniny powyzszych rozpuszczalników.Mozna takze stosowac rozpuszczalniki czesciowo mieszajace sie z woda.W zaleznosci od reaktywnosci stosowanych zwiazków, acylowanie mozna prowadzic w tempe¬ raturze od 10°C do temperatury wrzenia rozpusz¬ czalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Jesli podczas reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze Ri-CO-X uwalnia sie kwas, to kwas ten moze byc wiazany przez produkt reakcji i otrzymuje sie wtedy bezposrednio addy¬ cyjna sól kwasowa zwiazku o wzorze ogólnym 1.Jesli produkt koncowy chce sie otrzymac w po¬ staci wolnej zasady, acylowanie mozna prowadzic w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodek wiazacy kwas mozna stosowac zasade nieorganicz¬ na lub organiczna, taka jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. sodowy lub potasowy, weglan metalu alkalicznego, np. potasowy lub sodowy, wodoroweglan metalu alkalicznego, np. sodowy, lub amine trzeciorzedowa, np. pirydyne lub trój- alkiloamine, taka jak trójetyloamina.Wolna zasade o wzorze ogólnym 1 mozna takze wytwarzac w taki sposób, ze wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 acyluje "sie bez stosowania srodka wia¬ zacego kwas, a nastepnie otrzymana addycyjna sól kwasowa traktuje sie zasada w celu uwol¬ nienia pozadanego produktu. Przykladem odpo¬ wiednich zasad sa zasady wymienione uprzednio jako srodki wiazace kwas.Wolna zasade o wzorze ogólnym 1 mozna na¬ stepnie w razie potrzeby przeksztalcic w addy¬ cyjna sól kwasowa z innym nieorganicznym lub organicznym kwasem.Wyjsciowe dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o wzorze ogólnym 2, nie zawierajace grupy acylo- wej, mozna wytwarzac w sposób opisany w we¬ gierskich opisach patentowych nr nr 164 031 i 168 502.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 zawie¬ rajace grupe acylowa, mozna otrzymywac z od¬ powiednich nie acylowanych pochodnych, stosujac omawiane uprzednio sposoby acylowania.Czynniki acylujace o wzorze Ri-CO-X sa zwiaz¬ kami znanymi lub mozna je wytwarzac znanymi sposobami, opisanymi np. w Houben-Weyl, Metho- den der organischen Chemie, 11/2, str. 10—14, 16— 19 i 31—34.Ostra toksycznosc nowych zwiazków o wzorze 1 badano na myszach. Testowane zwiazki podawano zwierzetom doustnie. Otrzymane wartosci LD50 ze¬ stawiono w tablicy 1.Tablica 1 Toksycznosc Zwiazek 1 z przykladu nr I XI XII (chlorowodorek) XVII XVIII XIX XII Fenylobutazon Meprobamat | Amitryptylina LD50 mg/kg doustnie 360 500 2000 1400 450 1500 powyzej 2000 1000 1100 225 Dzialanie przeciwbólowe nowych zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku badano na myszach w tak zwanym tescie skurczowym. Zwie¬ rzetom polawano dootrzewnowo 0,4 ml 0,5% kwa¬ su octowego i obserwowano w ciagu 5 minut ilosc skurczów, poczynajac od piatej minuty po poda- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 59 60122 633 5 niu. Zwierzetom podawano doustnie badany zwia¬ zek na 1 godzine przed podaniem kwasu octowe¬ go. Zwierzeta z grupy kontrolnej otrzymywaly tylko nosnik.Ilosc obserwowanych w grupie badanej skur¬ czów porównywano z iloscia skurczów u zwierzat kontrolnych. Z powyzszych danych obliczano ED50 dla poszczególnych zwiazków (wielkosc dawki zmniejszajacej o 5i0p/o ilosc skurczów) oraz war¬ tosci indeksów terapeutycznych ((LDso/EDso). Wyni¬ ki przedstawiono w tablicy 2* Tablica 3 Dzialanie przeciwzapalne Zwiazek z przykladu nr I XI XII (chlorowodorek) XVIII XIX XII Fenylobutazon Dawka doustna wywo- | lujaca 30P/o hamowania 1 mg/kg 25 30 30 12 13 26 90 Dzialanie otrzymanych nowych zwiazków na szybkosc orientacji testowano na bialych myszach za pomoca osmiokanalowego aparatu Dews'a, we¬ dlug metody opisanej przez Borsy'ego i wspól, w Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1M2 (1960). Po uply¬ wie 30 minut od potraktowania zapisywano ile razy byl przerywany strumien swietlny przez po¬ ruszajace sie zwierzeta. Grupa testowa skladala sie z 3 myiszy. W tablicy 4 przedstawiono war¬ tosci ED50 dla hamowania ruchliwosci oraz obli¬ czone indeksy terapeutyczne. 6 Tablica 4 Hamowanie ruchliwosci Zwiazek z przykladu nr XII {chloro¬ wodorek) XVII XIX j XII Meprobamat ED53 mg/kg doustnie 50 30 90 35 270 Indeks terapeutyczny 40 46,67 16,67 ,57,4 14,1 40 50 56 215 30 TC Amitryptylina 12 1(8,75 Dzialanie zwiazków o wzorze 1 wzmagajace nar¬ koze wywolywana heksobarbitalem testowano me¬ toda Kaergaarda i wsp., Arch. Inst. Pharmacodyn., 2, 170 i(1967) na grupach skladajacych sie z 6 my¬ szy. Zwierzeta nalezace do grupy kontrolnej otrzy¬ mywaly doustnie 20 ml/kg 0,9% wodnego roztwo¬ ru chlorku sodowego, natomiast pozostale testowa¬ ny zwiazek doustnie.Nastepnie zwierzetom podawano dozylnie 40 mg/ /kg heksofoarbitalu (kwas On/ll-cyklohefcsenylo/-1,5- -dwumetylobarbiturowy). Przedluzenie o 160% cza¬ su uspienia w stosunku do przecietnej wartosci dla zwierzat kontrolnych przyjmowano za wynik pozytywny. Ilosc zwierzat dajacych wynik pozy¬ tywny porównywano z calkowita iloscia traktowa¬ nych zwierzat. W tablicy 6 podano wartosci ED50 otrzymane z powyzszych danych oraz indeksy te¬ rapeutyczne {LD50/ED50).Jak wynika z przedstawionych powyzej wyni¬ ków badan, nowe zwiazki o wzorze ogólnym fi moga byc stosowane w terapii przede wszystkim jako srodki przeciwzapalne i przeciwbólowe. 22 63 u 15 20 25 30 35 45 50 55 65 Tablica 2 Dzialanie przeciwbólowe Zwiazek z przykladu nr XVII XVIII XIX XII Fenylobutazon Edso mg/kg doustnie 26 6 75 50 65 Indeks terapeutyczny 60,87 76. 20 powyzej 40 .15,4 Dzialanie przeciwzapalne nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach stosujac metode Wintera opisana w J. Pharm. Exp. Ther., 141, 369 (1063). W tescie tym 0,1 ml l°/o zawiesiny karageniny wstrzykiwano podskórnie w podeszwe jednej z tylnych lap. Obje¬ tosc traktowanej lapy mierzono przed zabiegiem i po uplywie 3 godzin po zabiegu. Testowane zwiazki podawano zwierzetom doustnie. Dawki wywolujace 30% zahamowania (dawka znacznie hamujaca) przedstawiono w tablicy 3. 15 20 25 30 35 Dzialanie antagonistyczne zwiazków o wzorze 1 wobec tetrabenazyny badano w grupach skladaja¬ cych sie z 10 myszy. Zwierzeta nalezace do grupy kontrolnej otrzymywaly doustnie 20 inMkg 0,9°/e roztworu wodnego chlorku sodowego, natomiast pozostale, równiez doustnie, testowany zwiazek. Po uplywie 30 minut od podania zwiazku aktywnego lub nosnika podawano doustnie zwierzetom 50 mg/ /kg tetrabenazyny (3Hizoibutylo-9,10-dwumetylo-l^,- 3,4,6,7-szesciowodorotoenBo[a]chinolizynon-2i), po czym po uplywie 30, 60, 90 i U20 minut obliczano ilosc zwierzat z otwartymi powiekami. Dane z po¬ szczególnych czasów sumowano i obliczano pro¬ cent hamowania w stosunku do grupy kontrolnej.Wartosci ED50 i indeksy terapeutyczne (LDso/EDso) przedstawiono w tablicy 5.Tablica 5 Dzialanie antagonistyczne wobec tetrabenazyny Zwiazek z przykladu nr ED50 mg/kg doustnie Indeks terapeutyczny XII (chloro¬ wodorek) XVII XIX122 633 8 Tablica 6 Wzmacnianie narkozy wywolywanej heksobarbitalem Zwiazafc z przykladu nr I XI XII (chloro¬ wodorek) XVII XIX XII Meprobamat ED50 mg/kg doustnie 25 20 ,10 06 150 62 270 Indeks terapeutyczny U,4 26 200 40 ,• 1-0 32,3 *1 Preparaty farmaceutyczne zawierajace jako akladnik aktywny co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji addy¬ cyjna sól kwasowa, razem ze zwyklym stalym lub cieklym nosnikiem farmaceutyczaiym mozna spo¬ rzadzac sposobami powszechnie stosowanymi w przemysle farmaceutycznym, np. w postaci prepa¬ ratów doustnych, takich jak tabletki, kapsulki, po¬ wlekane tabletki, roztwory, zawiesiny itp., lub pre¬ paratów do podawania pozajelitowego, takich jak jalowe roztwory lub zawiesiny.Preparaty farmaceutyczne do podawania doust¬ nego moga zawierac jako srodki dodatkowe np. nosniki, takie jak zelatyna* sorbit, poliwinylopiro- lidon, itp., srodki wypelniajace, takie jak laktoza, cukier, skrobia, fosforan wapniowy itp., substancje pomocnicze do tabletkowania, takie jak stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, krzemionka itp., srodki zwilzajace, takie jak siarczan laurylo- sodowy i podobne.Preparaty farmaceutyczne do podawania pozaje¬ litowego moga jako dodatki zawierac np. srodki rozpraszajace, takie jak sorbitol, roztwór cukru, zelatyna lub karboksymetyloceluloza, emulgatory,. takie jak jednooleinian sorbitolu, rozpuszczalniki, takie jak oleje, estry oleiste, gliceryna, glikol pro¬ pylenowy lub etanol, srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu, i po¬ dobne.W razie potrzeby do preparatów farmaceutycz¬ nych mozna równiez dodawac zwykle srodki bar¬ wiace i smakowe.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi, szczegó¬ lowymi ale nie ograniczajacymi przykladami Przyklad I. 6,8 g (0,04 mola) chlorowodorku l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w bez¬ wodniku octowym, po czym odparowano nadmiar bezwodnika. Otrzymano 6,8 g (78,4%) 1,4-dwuace- tylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o tem¬ peraturze topnienia 211—212°C.Przyklad II. 3,8 g (0,015 mola) chlorowodor¬ ku 3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z 45 ml chlorku chloroacetylu, poczatkowo w temperaturze 25°C, a po uplywie 1 godziny mieszanine ogrzewano przez 10 godzin w temperaturze 85—90°C. W wyniku reakcji otrzy¬ mano 4,05 g (75,2%) chlorowodorku 3-fenylo-l-chlo- 10 15 25 30 40 45 50 55 roacetylo-l,4-dwuwodoro[3,4-e]-as-triazyny o tem¬ peraturze 260—261°C. Powyzszy proces mozna bylo przeprowadzic z 3 ml chlorku chloroacetylu w obecnosci 50 ml benzenu lub chloroformu.Przyklad III. 3,8 g (0,015 mola) chlorowodor¬ ku 3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia w 32,6 g (0,3 mola) chloromrówczanu etylu. Z mie¬ szaniny reakcyjnej otrzymano 4,18 g (78,6%) chlo¬ rowodorku 3-fenylo-l-karbetoksy-l,4-dwuwodoropi- rydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 213°C.Przyklad IV. 3,7 g (0,02 mola) chlorowodorku 3-metylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny rozpuszczono w 100 ml kwasu trójfluorooctowego i calosc pozostawiono w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie dodano 22,4 ml (0,08 mola) bezwodnika trójfluorooctowego i pozostawio¬ no w ciagu 3 godzin w temperaturze 20—30°C.Z mieszaniny reakcyjnej otrzymano 5,4 g (75,5f/o) trójfluorooctanu l-trójfluoroacetylo-3-metylo-l,4- -dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperatu¬ rze topnienia 208—209°C.Przyklad V. 3,7 g (0,02 mola) chlorowodorku 3-metylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z nadmiarem bezwodnika kwasu kaprynowego, stosujac sposób opisany w przykla¬ dzie II. Otrzymany chlorowodorek l-kaprynoilo-3- -metylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia , 237^238°C, z wydajnoscia 62,7%.Przyklad VI. 3,8 g (0,015 mola) chlorowodor¬ ku 3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z chlorkiem m-nitrobenzoilu w sposób opisany w przykladzie III. Otrzymano z wy¬ dajnoscia 78,6% chlorowodorek Wm-nitrobenzoilo/- -3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 206—207°C.Przyklad VII. 3,7 g (0,02 mola) chlorowodor¬ ku 3-metylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z chlorkiem 1-fenyloacetylu w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymano chlo¬ rowodorek l-fenyloacetylo-3-metylo-l,4-dwuwodoro- pirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 273—274°C, z wydajnoscia 88,5%.Przyklad VIII. 3,8 g (0,015 mola) chlorowo¬ dorku a-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-tria- zyny poddano reakcji z chlorkiem furano-2-karbo- nylu w sposób opisany w przykladzie II. Otrzy¬ mano z wydajnoscia 81,1% chlorowodorek 1-furoi- lo-3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 245—246°C.Przyklad IX. 3,8 g (0,015 mola) chlorowodor¬ ku 3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z chlorkiem p-chlorobenzoilu w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymano z wydajnoscia 68% chlorowodorek l-/p-chlorobenzoi- lQ/-3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4re]-as-triazyny o temperaturze topnienia 215°C.Przyklad X. 1,84 g (0,01 mola) chlorowodor¬ ku 3-metylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z 10,4 g (0,05 mola) chlorku m- -trójfluorometylobenzoilu w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymany chlorowodorek 3-mety- lo-l-/3'-trójfluorometylobenzoilo/-l,4-dwuwodoropi-122 633 ID rydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z wodnym roztworem weglanu sodowego, otrzymujac z wy¬ dajnoscia 85% 3-metylo-ln/3'-trójfluorometylo-ben- zoilo/-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyne o tem¬ peraturze topnienia 210—211°C. ¦ Przyklad XI. Chlorowodorek 3-metylo-l,4- -dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reak¬ cji z bezwodnikiem propionowym w sposób opisa¬ ny w przykladzie I, a nastepnie otrzymana sól za¬ dano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. io Otrzymano z wydajnoscia 81% 3-metylo-l-propio- nylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyne o tem¬ peraturze topnienia 253—254°C.Przyklad XII. 3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo- [3,4-e]-as-triazyne przeksztalcono w 3-fenylo-l-pro- 15 pionylo-l,4-dwuwodóropirydo[3,4-e]-as-triazyne w sposób opisany w przykladzie XI. Otrzymano wol¬ na zasade o temperaturze topnienia 208°C, z wy¬ dajnoscia 78%. Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku wyniosla 199—200°C. 20 Przyklad XIII. Chlorowodorek 3-oktylo-l,2- -dwuwodóropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reak¬ cji z bezwodnikiem octowym w sposób opisany w przykladzie I i otrzymana sól zadano wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego. Otrzymano z 25 wydajnoscia 75% 3-oktylo-l-acetylo-l,2-dwuwodo- ropirydo[3,4-e]-as-triazyne, która w reakcji z rów- nomolowa iloscia kwasu fumarowego w etanolu przeksztalcono w monosól kwasu fumarowego o temperaturze topnienia 285—287°C.Przyklad XIV. Chlorowodorek 3-benzylo-l,2- -dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reak¬ cji z chlorkiem cynamoilu w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymano chlorowodorek 3-benzy- lo-l-cynamoilo-l,2-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-tria- zyny o temperaturze topnienia 228°C, z wydajnos¬ cia 78%.Przyklad XV. Chlorowodorek l-furoilo-3-fe- nylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny, otrzy¬ many w sposób opisany w przykladzie VIII, pod¬ dano reakcji z trójetyloamina w roztworze etano- lowym, otrzymujac z wydajnoscia 95% 1-furoilo- -3-fenylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyne o temperaturze topnienia 202—203°C.Przyklad XVI. Chlorowodorek otrzymany w sposób opisany w przykladzie VII poddano reakcji z roztworem dwumetyloaniliny w izopropanolu.Otrzymano z wydajnoscia 97% 3-metylo-l-fenylo- acetylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyne o temperaturze topnienia 183^184°C.Przyklad XVII. 3-fenylo-l,4-dwuwodoropiry- do[3,4-e]-as-triazyne poddano reakcji z bezwodni¬ kiem octowym, stosujac sposób opisany w przy¬ kladzie XI. Otrzymano z wydajnoscia 76% 3-fe- nylo-l-acetylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazy- ne o temperaturze topnienia 208—209°C.Przyklad XVIII. Chlorowodorek 1,4-dwuwo- doropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji opi¬ sanej w przykladzie I, otrzymujac 1,4-dwupropio- nylo-l,4-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyne o tern- «o peraturze topnienia 130—131°C, z wydajnoscia 85%.Przyklad XIX. 3-fenylo-l,4-dwuwodoropiry- do[3,4-e]-as-triazyne poddano reakcji z chlorkiem butyrylu w sposób opisany w przykladzie II. Otrzy¬ mano z wydajnoscia 78% 3-fenylo-l-butyrylo-l,4- 65 30 35 40 45 50 25 -dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyne o temperatu¬ rze topnienia 225—226°C.Przyklad XX. Mieszanine 6 g (0,02 mola) chlorowodorku 1,2-dwuwodoro-3-nonylopirydo[3,4-e]- -as-triazyny i 80 ml bezwodnika octowego ogrze¬ wano w ciagu 2 godzin w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu wydzielono 5 g (73%) chlorowodorku 3-nonylo-l-acetylo-l,2-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as- -triazyny o temperaturze topnienia 209—210°C.Przyklad XXI. Chlorowodorek 3-heksylo-l,2- -dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny poddano reak¬ cji opisanej w przykladzie XX, otrzymujac z wy¬ dajnoscia 73% chlorowodorek 3-heksylo-l-acetylo- -1,2-dwuwodóropirydo[3,4-e]-as-triazyny o tempera¬ turze topnienia 215—216°C.Przyklad XXII. Chlorowodorek 3-/3,4,5-trój- metoksyfenylo/-l,2-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-tria- zyny poddano reakcji opisanej w przykladzie XX, otrzymujac z wydajnoscia 85% chlorowodorek 3- -/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-l-acetylo-l,2-dwuwodoro- pirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 271—272°C.Przyklad XXIII. 3,93 g (0,01 mola) chloro¬ wodorku 3-stearylo-l,2-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as- -triazyny poddano reakcji z chlorkiem stearylu w sposób opisany w przykladzie II, otrzymujac z wydajnoscia 87% chlorowodorek l-stearoilo-3-ste- arynylo-1,2-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 79—80°C.Przyklad XXIV. 2,75 g (0,01 mola) chloro¬ wodorku 3-/p-hydroksyfenylo/-l,2-dwuwodoropiry- do[3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z chlorkiem pirydyno-3-karbonylu w sposób opisany w przy¬ kladzie II, otrzymujac z wydajnoscia 79% chloro¬ wodorek l-nikotynoilo-3-/p-hydroksyfenylo/-l,2- -dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 212^-213°C.Przyklad XXV. 2,75 g (0,01 mola) chlorowo¬ dorku 3-/o-hydroksyfenylo/-l,2-dwuwodoropirydo- [3,4-e]-as-triazyny poddano reakcji z chlorkiem to- luilu w sposób opisany w przykladzie II, otrzy¬ mujac z wydajnoscia 73% chlorowodorek l-/p-to- luilo/-3n/o-hydroksyfenylo/-l,2-dwuwodoropirydo[3,4- -e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 202'—203°C.Przyklad XXVI. 2,46 g (0,01 mola) chlorowo¬ dorku 3-/2-pirydylo/-l,2-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as- -triazyny poddano reakcji z chlorkiem salicyloilu w sposób opisany w przykladzie II, otrzymujac z wydajnoscia 78% chlorowodorek l-salicyloilo-3V2- -pirydylo/-l,2-dwuwodoropirydo[3,4-e]-as-triazyny o temperaturze topnienia 219—220°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- do[3,4-e]-as-triazyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—20 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe furylowa, pirydylowa, fenylowa, fenyloalki- lowa o 1*—4 atomach wegla w grupie alkilowej, fenyloalkenylowa o 2—4 atomach wegla w grupie alkenylowej, które to grupy fenylowe sa ewentu¬ alnie podstawione 1—3 takimi samymi lub rózny-122 633 11 12 mi podstawnikami, jak atom chlorowca, grupa trójfluorometylowa; nitrowa, hydroksylowa, alki¬ lowa o li—4 atomach wegla lub alkoksylowa o lf—4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie podane powyzej; R3 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa hydro¬ ksylowa lub 1—3 grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, grupe naftylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa hydroksylowa, grupe fenyloalkilo- wa o 1—4 atomach wegla w grupie alkilowej, gru¬ pe pirydylowa lub alkilowa o 1—20 atomach we¬ gla; oraz R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie poda¬ ne uprzednio, zas R5 tworzy razem z R2 lub R4 dodatkowe wiazanie walencyjne przy czym gdy R2 lub R4 biora udzial w tworzeniu wiazania wa- lencyjnego nie maja powyzszego znaczenia; oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwa¬ sowych powyzszych zwiazków, znamienny tym, ze pirydo[3^4-ie]-as-triazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Rj, R4 i R5 maja znaczenie podane powy¬ zej a Re oznacza atom wodoru lub Re i R5 lub R5 i R4 tworza razem dodatkowe wiazanie lub jej addycyjna sól kwasowa, poddaje sie reakcji z czynnikiem acylujacym o wzorze Ri-CO-X, w któ¬ rym Ri ma znaczenie podane uprzednio a X ozna¬ cza grupe odszczepialna po czym ewentualnie wol¬ na zasade zwiazku o wzorze 1 przeksztalca sie w 10 16 20 dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa albo ewentualnie uwalnia sie wolna zasade zwiaz¬ ku o wzorze 1 z jej addycyjnej soli kwasowej. 2w Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie korzystnie zwia¬ zek o wzorze Ri-CO-X, w którym X oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom obioru, luib grupe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma podane znacze¬ nie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze Ri-CO-X, w którym Ri oznacza grupe mety¬ lowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, kapry- nylowa, stearylowa, metoksylowa, etoksylowa, chlo- rometylowa, trójfluorometylowa, benzylowa, fene- tylowa, cynamoilowa, furylowa, pirydylowa lub fe¬ nylowa ewentualnie podstawiona jednym atomem chloru, bromu, grupa trójfluorometylowa, hydro¬ ksylowa lub metylowa, zas X ma wyzej podane znaczenie. 4. Spos6b wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2\, w którym R6 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, etylowa, heksylowa, oktylo- wa, nonylowa, stearynylowa, benzylowa, fenylowa, hydroksyfenylowa, trójmetoksyfenylowa lub piry¬ dylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie podane uprzednio, oraz R5 ma podane znaczenie.CO-R1 l FU Nzót / Wzór 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 490/83 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- do[3,4-e]-as-triazyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—20 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe furylowa, pirydylowa, fenylowa, fenyloalki- lowa o 1*—4 atomach wegla w grupie alkilowej, fenyloalkenylowa o 2—4 atomach wegla w grupie alkenylowej, które to grupy fenylowe sa ewentu¬ alnie podstawione 1—3 takimi samymi lub rózny-122 633 11 12 mi podstawnikami, jak atom chlorowca, grupa trójfluorometylowa; nitrowa, hydroksylowa, alki¬ lowa o li—4 atomach wegla lub alkoksylowa o lf—4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie podane powyzej; R3 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa hydro¬ ksylowa lub 1—3 grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, grupe naftylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa hydroksylowa, grupe fenyloalkilo- wa o 1—4 atomach wegla w grupie alkilowej, gru¬ pe pirydylowa lub alkilowa o 1—20 atomach we¬ gla; oraz R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie poda¬ ne uprzednio, zas R5 tworzy razem z R2 lub R4 dodatkowe wiazanie walencyjne przy czym gdy R2 lub R4 biora udzial w tworzeniu wiazania wa- lencyjnego nie maja powyzszego znaczenia; oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwa¬ sowych powyzszych zwiazków, znamienny tym, ze pirydo[3^4-ie]-as-triazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Rj, R4 i R5 maja znaczenie podane powy¬ zej a Re oznacza atom wodoru lub Re i R5 lub R5 i R4 tworza razem dodatkowe wiazanie lub jej addycyjna sól kwasowa, poddaje sie reakcji z czynnikiem acylujacym o wzorze Ri-CO-X, w któ¬ rym Ri ma znaczenie podane uprzednio a X ozna¬ cza grupe odszczepialna po czym ewentualnie wol¬ na zasade zwiazku o wzorze 1 przeksztalca sie w 10 16 20 dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa albo ewentualnie uwalnia sie wolna zasade zwiaz¬ ku o wzorze 1 z jej addycyjnej soli kwasowej. 2w Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie korzystnie zwia¬ zek o wzorze Ri-CO-X, w którym X oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom obioru, luib grupe o wzorze Ri-CO-, w którym Ri ma podane znacze¬ nie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze Ri-CO-X, w którym Ri oznacza grupe mety¬ lowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, kapry- nylowa, stearylowa, metoksylowa, etoksylowa, chlo- rometylowa, trójfluorometylowa, benzylowa, fene- tylowa, cynamoilowa, furylowa, pirydylowa lub fe¬ nylowa ewentualnie podstawiona jednym atomem chloru, bromu, grupa trójfluorometylowa, hydro¬ ksylowa lub metylowa, zas X ma wyzej podane znaczenie.

4. Spos6b wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2\, w którym R6 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, etylowa, heksylowa, oktylo- wa, nonylowa, stearynylowa, benzylowa, fenylowa, hydroksyfenylowa, trójmetoksyfenylowa lub piry¬ dylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie podane uprzednio, oraz R5 ma podane znaczenie. CO-R1 l FU Nzót / Wzór 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 490/83 Cena 100 zl PL PL PL