AT235290B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PiperidinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1
mit Halogenalkansäuren oder deren Estern der allgemeinen Formel III :
Hal-X-CO-O-R1 (III) worin Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet und R und X die oben angegebene Bedeutung haben, um.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart anorganischer oder organischer säurebindender Mittelo wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. tertiärer organischer Basen, wie Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin oder Pyridin und in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Dekalin in der Wärme, z. B. bei Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel. Der Ausgangsstoff der Formel II und zahlreiche der allgemeinen Formel III sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar.
GewtinschtenfalIs werden unter die allgemeine Formel I fallende Verbindungen der allgemeinen Formel ra :
EMI2.2
EMI2.3
in reaktionsfähige funktionelle Derivate, wie Halogenide oder Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit Essigsäure. mit Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV :
R'-OH. (IV) worin R.'die Bedeutung von Rl mit Ausnahme von Wasserstoff hat, in Gegenwart wasserabspaltender bzw. säurebindender Mittel kondensiert, oder mit niederen Diazoalkanen umsetzt, wobei man unter die allgemeine Formel I fallende Ester erhält. Ebenfalls zu solchen Estern gelangt man durch Umsetzung von Salzen, insbesondere Metallsalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel V : R/'-OH, (V) worin R"die unter der allgemeinen Formel I für R angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und aromatischen Resten hat, umsetzt.
Anderseits kann man gewünschtenfalls auch unter die allgemeine Formel 1 fallende Diester, d. h.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R'und X die weiter oben angegebene Bedeutung haben, jedoch R'vorzugsweise einen niederen Alkylrest bedeutet, partiell unter Beibehaltung der 4-Carbäthoxygruppe R'zu entsprechenden Verbin- dungen der allgemeinen Formel I hydrolysieren, worin R durch ein Wasserstoffatom verkörpert ist. Dies kann z. B. durch Erwärmen der Diester in der äquimolaren Menge einer alkoholisch-wässerigen Natronoder Kalilauge erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gew.-Teile ; diese verhalten sich zu Vol. -Teilen wie g zu cms. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: 5,3 Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat (4-Phenyl-isonipecotinsäure- - äthylester-carbonat, hergestellt nach Thorp & Walton, J. Chem. Soc. [1948], S. 559) werden mit 50 Vol. Teilen Benzol versetzt und das Gemisch so lange unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, bis die gesamte Substanz unter Kohlendioxydentwicklung in Lösung gegangen ist. Dann wird eine Lösung von 1, 70 Teilen ss-Chlor- propionsäure-phenylester in 20 Vol.-Teilen Benzol 200 zugetropft und das ReaktiQnsgemisch anschliessend 15 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird von ausgefallenem 4-Phenyl-4-carb- äthoxy-piperidin-hydrochlorid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 500 Vol.-Teilen Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wiederholt mit 2n-Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Nachdem die ätherische Lösung mit Wasser neutral gewaschen worden ist, wird sie mit festem Kohlendioxyd im Überschuss versetzt und vom derart ausgefällten 4-Phenyl-4-carbäthoxy-pi- peridin-carbonat abfiltriert. Das ätherische Filtrat wird eingedampft, wobei l- (ss-Carbophenoxyäthyl)- -4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin zurückbleibt, dessen Hydrochlorid bei 152-1540 schmilzt (aus Methanol/Äther).
In analoger Weise erhält man das 1-(ss-Carbo-tert,-butoxy-äthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid.
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und unter Rückfluss 1 h gekocht. Nachdem das Methanol im Vakuum vollständig abdestilliert worden ist, wird der Rückstand mit 50 Teilen Wasser versetzt und die alkalische Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die wässerig-alkalische Lösung wird durch eine Säule aus 20 Teilen eines Carboxylgruppen enthaltenden Kationenaustauschers auf Polystyrolbasis filtriert, mit 500 Teilen Wasser nachgewaschen, und die ver-
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(ss-Carboxy-142-1430.
Beispiel 3 : 1 Teil 1-(ss-Carboxy-äthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin wird in 20Vol. -Teilen Methylenchlorid mit 0, 26 Teilen Pyridin auf 00 abgekühlt. Dazu werden bei 0-5 0, 39 Teile Thionylchlorid in 5 Vol. -Teilen Methylenchlorid getropft. Nach Beendigung der Zugabe wird unter Eiskühlung 2 h weitergerührt. Dann wird bei 00 eine Lösung von 0, 35 Teilen Benzylalkohol und 0, 26 Teilen Pyridin in 5 Vol.-Teilen Methylenchlorid zugegeben. Das Ganze wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird in 300 Vol. -Teilen Äther aufgenommen und dreimal mit 2n-Sodalösung ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene 1-(ss-Carbobenzyloxy-äthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin destilliert bei 180-1900/0, 01 mm. Auf gleiche Weise ist hergestellt worden : l- (ss-CarbofurfuryIoxyäthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin.
Hydrochlorid : Smp. 118-120 .
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel 4 : Eine Mischung von 5, 28 Teilen 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonatin 100 Vol. -Teilen trockenem Dekalin wird 15 min lang zum Sieden erhitzt, wobei Lösung eintritt. Dann werden 15, 6 Teile Y-Brombuttersäureäthylester, 2, 5 Teile trockenes Kaliumcarbonat und 0, 1 Teil Kaliumjodid zugefügt und unter Wasserausschluss 2 h lang am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 200 Vol. -Teilen Äther verdünnt und wiederholt mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert. Die aus der salzsauren Lösung durch Zusatz von konz. NaOH bei 0-50 abgeschiedene ölige Base wird mit Äther extrahiert, der Äther mit Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat abgedampft.
Das zurückbleibende 1- (Y-Carbäthoxypropyl)-4-phenyl-4-carb- äthoxy-piperidin siedet bei 195-2000 unter 10-4 mm Druck. Das maleinsaure Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 111, 5-113, 50.
Das auf analogeweise erhaltene 1-(γ-Carbomethoxypropyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin siedet bei 169 ; : 1710 unter 10-4 mm Druck. Sein Maleat schmilzt bei 117-118, 50 (Methanol-Äther). In analoger Weise wie in den Beispielen 1, 3 und 4 beschrieben erhält man :
Claims (1)
- EMI4.1 = 1'70-175 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.2 worin R, ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest, in'welchen Resten allfällige Methylengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein, und als Substituenten niedere Alkylgruppen sowie in Ringen von aromatischem Charakter HÅalogenatome, Nitrogruppen oder Acetylaminogruppen vorhanden sein können, und X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der N und CO durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II : EMI4.3 mit einer Halogenalkancarbonsäure oder ihrem Ester der allgemeinen Formel III :Hal-X-CO-O-R, (III) worin Hal ein Halogenatom bedeutet und X obgenannte Bedeutung hat, umsetzt und im Falle dass R für ein Wasserstoffatom steht, man gewünschtenfalls die Carbonsäure gegebenenfalls nach Überfilhrung in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat. mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IV : R/-OH, (IV) worin R'die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff hat, kondensiert, oder mit einem niederen Diazoalkan umsetzt, oder die Carbonsäure in ein Salz umwandelt und dieses mit einem reaktionsfähigen Ester'einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V :<Desc/Clms Page number 5> R1"-OH (V) EMI5.1 Alkylrest verkörpert, man gegebenenfalls partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen For- mel I hydrolysiert, worin R1 durch ein Wasserstoffatom verkörpert ist und dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
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