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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopropanolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine niedere
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6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere der Acetoxymethylrest.
Aroylgruppen des Substituenten R, sind vorzugsweise der Benzoyl- und Naphthoylrest, die bevorzugt durch Methyl, Halogen und Methoxygruppen substituiert sein können.
Unter Halogen wird im Sinne der Erfindung Fluor. Chlor, Brom und Jod verstanden, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der X, Y, R, und R2 die angegebene Bedeutung haben und RIO Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G, beispielsweise eine Niederalkanoylgruppe, wie die Acetylgruppe. eine Aroylgruppe, wie die Benzylgruppe, eine Arylmethylgruppe, wie die Benzylgruppe, oder eine cyclische Äthergruppe, wie die Tetrahydropyranylgruppe, darstellt, wobei im Falle der tautomeriefähigen Indazole die Schutzgruppe G auch am zweiten Stickstoffatom X stehen kann.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R4 und R, die angeführte Bedeutung haben, B eine reaktive Gruppe darstellt und A die Grup-
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geführte Bedeutung hat, oder E zusammen mit B ein Sauerstoffatom sein kann, umsetzt, und für den Fall, dass A die Gruppe'C=0 bedeutet, anschliessend reduziert und anschliessend für den Fall, dass R. eine Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aroylgruppe darstellt, die gegebenenfalls für R3 stehende Hydroxygruppe verestert oder für den Fall, dass R, Wasserstoff darstellt, die gegebenenfalls für R3 stehende Estergruppe hydrolysiert, sowie eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe G der vorstehend angeführten Bedeutung abspaltet oder für den Fall,
dass eine oder mehrere der Gruppen RI'R2 und Rg eine Hydroxymethylgruppe darstellen, diese aus einer Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion oder aus einer Alkanoyloxymethylgruppe durch Hydrolyse darstellt oder eine Methylgruppe durch Reduktion aus einer Hydroxymethyl-, Acyloxymethyl-oder Mkoxycarbonylgruppe darstellt oder für den Fall, dass R,, R oder Rg Carboxylgruppen bedeuten, iiese durch Hydrolyse von Alkoxycarbonylgruppen herstellt, oder für den Fall, dass R, oder R2 Nieieralkanoyloxyalkylgruppen bedeuten, diese durch Veresterung von Hydroxyalkylgruppen herstellt, der für den Fall, dass R oder Rs Hydroxygruppen bedeuten, diese durch Hydrierung von Benzyl- jxygruppen herstellt, oder für den Fall, dass R,,
oder Rs Carboxylgruppen bedeuten, diese durch hydrierung von Benzyloxycarbonylgruppen herstellt und die erhaltenen Verbindungen gewünschten- 'alls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Reaktive Reste B in Verbindungen der Formel (III) sind insbesondere Säurereste, z. B. von Balogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol. Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthanol, n-Bu- : anal oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Substanzen der Formel (III) erfolgt weckmässig unter Sauerstoffausschluss in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch
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dungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegen- standes darstellen.
Beispiel 1 : 4- [2-Hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-äthoxycarbonyl-indol
Eine Mischung aus 0, 9 g 2-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-indol, 1, 7 g N- (2, 3-Epoxy-propyl)-4- !-phenoxymethyl-piperidin, 1, 2 g K2CO. und 50 ml Acetonitril erhitzt man 10 h zum Rückfluss, fil- triert heiss und lässt über Nacht abkühlen.
Es kristallisieren 0, 3 g 4- [2-Hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-
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Zu einer Suspension von 0,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei 0 C eine Lösung von 4, 5 g 4- [2-Hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]- - 2-äthoxycarbonyl-indol in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran, rührt 1 h bei Raumtemperatur nach, zersetzt unter Kühlung mit NaCl-Lösung. filtriert, wäscht mit Tetrahydrofuran nach und versetzt die vereinigten Filtrate mit 0, 01 Mol Benzoesäure. Nach Umkristallisation des Benzoats aus 25 ml
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5- indol-benzoat (47% d. Th.) vom Schmp. 145 bis 1460C.
Beispiel 3 : In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben erhält man :
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<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <SEP>
<tb> % <SEP> (Lösungsmittel)
<tb> 4- <SEP> [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-
<tb> - <SEP> propoxy] <SEP> -6-hydroxymethyl-indol-benzoat <SEP>
<tb> aus <SEP> 17 <SEP> 153-155
<tb> 4- <SEP> [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- <SEP> (Essigester)
<tb> - <SEP> propoxy]-6-methoxycarbonyl-indol <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : 4-[2-Hydroxy-3-(4-henoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol-2-carbonsäure
Zu einer Suspension von 2, 0 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-äthoxycarbonyl-indol in 50 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 0, 5 g Kaliumhydroxyd in 25 ml Wasser, rührt 16 h bei 50 C. engt ein, nimmt in Wasser auf und stellt mit verdünnter Schwefelsäure neutral.
Man isoliert 1, 8 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol-2-carbonsäure (96% d. Th.) vom Schmp. 218 bis 2200C (Zers.).
Beispiel 5 : 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-methoxyl-indol
Eine Mischung aus 5, 9 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-hydroxymethyl-indol, 114 ml Essigsäureanhydrid und 55 ml Pyridin wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Essigester auf, wäscht mit Wasser und engt ein. Die dabei erhaltene Bisacetylverbindung (8, 0 g) wird in 100 ml Methanol gelöst und über 2,0 g 10%iger Palladiumkohle bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird filtriert, auf die Hälfte eingeengt, mit 2n Natriummethanolatlösung auf PH 9 eingestellt, 10 min zum Rückfluss erhitzt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man in Essigester auf, fügt 0,01 Mol Benzoesäure zu und kristallisiert das ausfallende Benzoat aus 25 ml Isopropanol um. Man erhält 1, 6 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-methyl-indol-benzoat (28% d. Th.) vom Schmp. 145 bis 148PC.
Beispiel 6 : In analoger Weise wie im Beispiel 5 beschrieben erhält man :
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<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C
<tb> % <SEP> (Lösungsmittel) <SEP>
<tb> 4- <SEP> [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-
<tb> - <SEP> propoxy <SEP> ]-6-methyl-indol <SEP>
<tb> aus <SEP> 23 <SEP> 122-123
<tb> 4- <SEP> [2-Hydroxy-3- <SEP> (4-phenoxymethyl-piperidino)- <SEP> (Essigester)
<tb> -propoxy]-6-hydroxymethyl-indol
<tb>
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10,2 g Pivalinsäure und 2, 0 g Pivalinsäureanhydrid wird bis zur Auflösung gerührt und darauf
2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man giesst auf Eis, stellt mit Ammoniakwasser auf 'PH 9 ein, extrahiert mit Methylenchlorid, engt den Extrakt ein und verreibt den Rückstand mit Äther.
Man isoliert 3, 2 g 4- [2-Pivaloyloxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol (69% d. Th.) vom Schmp. 103 bis 105 C.
Beispiel 8 : In analoger Weise wie im Beispiel 7 beschrieben erhält man :
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<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <SEP>
<tb> % <SEP> (Lösungsmittel) <SEP>
<tb> a) <SEP> 4- <SEP> (2-Pivaloyloxyl-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl) <SEP> -piperidino)-propoxy)-indol
<tb> aus <SEP> 66 <SEP> 107
<tb> 4- <SEP> (2-Hydroxy-3- <SEP> [4-(2-methoxy-phenoxymethyl)- <SEP> (Äther)
<tb> - <SEP> piperidino <SEP> ]-propoxy} <SEP> -indol <SEP> und <SEP> Pivalinsäureanhydrid
<tb> b) <SEP> 4- <SEP> [2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-indol
<tb> aus <SEP> 70 <SEP> 81
<tb> 4- <SEP> [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- <SEP> (Ligroin/Äther)
<tb> -propoxy]-6-methyl-indol <SEP> und <SEP> Pivalinsäureanhydrid
<tb> c) <SEP> 4- <SEP> [2-Pivaloyloxy-3- <SEP> (4-phenoxymethyl-piperi- <SEP>
<tb> dino)
-propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol
<tb> aus <SEP> 23 <SEP> 76-78
<tb> 4- <SEP> [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- <SEP> (Heptan/Äther)
<tb> -propoxy] <SEP> -6-hydroxymethyl-indol <SEP> und <SEP> Pivaloylchlorid
<tb> d) <SEP> 4- <SEP> [2-Benzoyloxy-3- <SEP> (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
<tb> aus <SEP> 40 <SEP> 108-110
<tb> 4-[ <SEP> 2-Hydroxy-3- <SEP> (4-phenoxymethyl-piperidino)- <SEP> (Äther) <SEP>
<tb> - <SEP> propoxy]-indol <SEP> und <SEP> Benzoesäureanhydrid
<tb> e) <SEP> 4- <SEP> [2-Pivaloyloxy-3-(4-pheoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-pivaloyloxymethyl-indol
<tb> aus <SEP> 24 <SEP> 93-95
<tb> 4- <SEP> [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- <SEP> (Heptan/Äther)
<tb> - <SEP> propoxy]-2-pivaloyloxymethyl-indol <SEP> und
<tb> Pivalinsäureanhydrid
<tb>
Beispiel 9:
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-=indol
Man hydriert 13, 8 g 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol in 250 ml Methanol bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck über 3 g 5%iger Palladiumkohle, filtriert, engt ein und kristallisiert aus Essigester. Man erhält 4, 7 g 4- {2-Hydroxy-3- [4- (2-hydroxy- - phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol (42% d.
Th.) vom Schmp. 119 bis 121 C.
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Beispiel 10 : In analoger Weise wie im Beispiel 9 beschrieben erhält man :
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<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> OC
<tb> % <SEP> (Lösungsmittel)
<tb> a) <SEP> 4- <SEP> {2-Hydroxy-3- <SEP> [4- <SEP> (4-hydroxy-phenoxymethyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> piperidino]-propoxy}-indol <SEP>
<tb> aus <SEP> 39 <SEP> 167
<tb> 4- <SEP> {2-Hydroxy-3-[4-(4-benzyloxy-phenoxyme- <SEP> (Isopropanol)
<tb> thyl) <SEP> -piperidino]-propoxy}-indol
<tb> b) <SEP> 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-carboxy-phenoxymethyl)-
<tb> - <SEP> piperidino]-propoxy}-indol <SEP>
<tb> aus <SEP> 62 <SEP> 211-213
<tb> 4- <SEP> {2-Hydroxy-3-[4-(benzyloxycarbonyl-phen- <SEP> (Wasser)
<tb> oxymethyl) <SEP> -piperidino]-propoxy} <SEP> -indol
<tb>
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:
4- [2-Pivaloyloxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzimidazol3, 8 g 4-[ 2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-benzimeidazol und 1, 3 g Pivaloylchlorid werden in 25 ml Pyridin 2 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 100 ml Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich mit 50 ml ätherischer Salzsäure versetzt. Nach Einengen kristallisiert aus Äthanol 4- [2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- -propoxy]-benzimidazol-hydrochlorid vom Schmp. 132 bis 134 C.
Beispiel 12 : In analoger Weise wie im Beispiel 11 beschrieben erhält man :
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<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <SEP>
<tb> % <SEP> (Lösungsmittel)
<tb> 4- <SEP> {2-[3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy)-3-[4-
<tb> -2-chlor-phlenoxymethyl) <SEP> -piperidino]-
<tb> - <SEP> propoxy}-benzimidazol <SEP>
<tb> aus <SEP> 32 <SEP> 158-160
<tb> 4- <SEP> {2-Hydroxy-3-[4-(2-chylor-phenoxymethyl)- <SEP> (Äthanol)
<tb> -piperidino]-propoxy}-benzimidazol <SEP> und
<tb> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxy-benzoylchlorid <SEP>
<tb>
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:- hydrochlorid. 6. 7 g Pivalinsäureanhydrid und 33, 3 g geschmolzener Pivalinsäure rührt man 3 Tage bei Raumtemperatur, giesst auf Eis, neutralisiert mit Ammoniakwasser und extrahiert mit MethylenChlorid.
Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man den öligen Rückstand in Methanol auf und stellt mit verdünnter Salzsäure schwach sauer. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man
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Beispiel 14 : In analoger Weise wie im Beispiel 13 beschrieben erhält man :
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<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> OC
<tb> % <SEP> (Lösungsmittel)
<tb> a) <SEP> 4- <SEP> {2- <SEP> (4-Methyl-benzoyloxy)-3- <SEP> [4- <SEP> (2-methoxy- <SEP>
<tb> - <SEP> phenoxymethyD-piperidino]-propoxy}-benzotriazol
<tb> aus <SEP> 23 <SEP> 143-146
<tb> 4- <SEP> {2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)- <SEP> (Äthanol)
<tb> - <SEP> piperidino] <SEP> -propoxy}-benzotriazol <SEP> und
<tb> 4-Methyl-benzoesäureanhydrid <SEP> in <SEP> Dioxan
<tb> b) <SEP> 4-{2-(2-Chlor-benzoyloxy)-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy} <SEP> -benzotriazol <SEP>
<tb> (Hydrochlorid)
<tb> aus <SEP> 10 <SEP> amorph
<tb> 4- <SEP> {2-Hydroxy-3- <SEP> [4- <SEP> (3-methyl-phenoxymethyD- <SEP>
<tb> - <SEP> piperidino]-propoxy}-benzotriazol <SEP> und
<tb> 2-Chlor-benzoesäureanhydrid <SEP> in <SEP> Dioxan
<tb>
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:
hydrochlorid Man lässt auf 3-Acetoxymethyl-4- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol
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Schmp. 140 bis 142 C (Essigester) ; 4- {2-Hydroxy-3-[4-(3-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol-benzoat, Schmp. 149 bis 151 C (Essigester) ;
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4- (4-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol-benzoat,Schmp. 137 bis 1390C (Essigester) ; 4- {2-Hydroxy-3- [4- (3-methyl-phenoxymethyl)-piperidino)-propoxy)-6-methyl-indol-benzoat, Schmp. 138 bis 140 C (Essigester) ;
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Schmp. 121 bis 1230C (Äthanol) ;
6- [2-Hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol, Schmp. 144 bis 1450C (Äthanol) ; 4- [3- (4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol, Schmp. 116 bis 119 C ; 5- [3- (4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol, Schmp. 107 bis 108 C (Essigester) ;
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Schmp. 161 bis 182 C;
4- {2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy]-benzotri9azol-hydrochlorid, Schmp. 206 bis 20600 ; 4- [3- (4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy] -benzotriazol-hydlrochlorid, Schmp. 259 bis 2600C ; 4- [2-Hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol, Schmp. 142 bis 143 C ;
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4- {2-Hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indazol, Schmp. 154 C (Isopropanol) ;
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Schmp. 203 bis 2040C ; 4- [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymnethyl-piperidino)-propoxy7]-7-methyl-indazol, Schmp. 132 bis 135 C (Isopropanol) ; 4- [3- (4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol, Schmp. 160 bis 161"C ;
4- [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-tert.butyl-indazol, Schmp. 130 bis 131 C.
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