HU198927B - Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198927B
HU198927B HU875631A HU563187A HU198927B HU 198927 B HU198927 B HU 198927B HU 875631 A HU875631 A HU 875631A HU 563187 A HU563187 A HU 563187A HU 198927 B HU198927 B HU 198927B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid addition
formula
alkyl
substituted
quinolizine
Prior art date
Application number
HU875631A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48881A (en
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Elemer Ezer
Judit Matuz
Katalin Saghy
Laszlo Szporny
Gyoergy Hajos
Krisztina Szekely
Eva Szentirmay
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/003,104 external-priority patent/US4849526A/en
Priority claimed from US07/003,162 external-priority patent/US4835288A/en
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of HUT48881A publication Critical patent/HUT48881A/hu
Publication of HU198927B publication Critical patent/HU198927B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új racém l-(szubsztituált amino-melil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok — ahol
R2 jelentése 1 — 6 szénatomos alkil-, 4—8 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l —4 szénatomos alkil)-, (1 — 4 szénatomos alkoxival diszubsztituált fenil)-(l — 4 szénatomos alkil)- és (a fenil gyűrűn hidroxicsoporttal helyettesített-indolil)-(1 — 4 szénatomos alkil)-csoport;
— és gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására olymódon, hogy valamely (II) általános képletű l-(szubsztituált amino-metil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot - ahol
R1 jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-csoport — valamilyen R2-NH2 általános képletű primer aminnal - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, s a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk.
Az új (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyhatással, főként gyomor citoprotektív hatással rendelkeznek.
A fenti általános képletekben R1 és R2 1 —6 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil, i-butil-, η-pentil-, i-pentil-, π-hexil-, i-hexilcsoport lehet.
R1 és R2 aril-csoportként 6 — 14 szénatomos egy vagy többgyűrűs csoportot, előnyösen fenilcsoportot jelenthet;
R2 cikloalkil-csoportként 4 — 8 szénatomos egy vagy többgyűrűs csoportot, előnyösen ciklohexil-csoportot jelenthet.
Az R2 csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenst, így például 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazhat.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a 192.896. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítjuk elő olymódon, hogy valamilyen (hidroxi-metil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk. A reakciót valamilyen közömbös vagy bázikus oldószerben hajtjuk végre, kívánt esetben valamilyen savmegkötőszer jelenlétében.
Az R2-NH2 általános képletű primer aminok kereskedelemben kapható termékek.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen közömbös — előnyösen protikus '— szerves oldószerben, így valamilyen 1 — 4 szénatomos alifás alkoholban, például metanolban vagy etanolban, az adott oldószer forráspontján hajtjuk végre. A reakció általában 50— 90 óra alatt játszódik le, ezt vékonyrétegkromatográfiával követjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokott módon izoláljuk, kívánt esetben valamilyen alkalmas oldószerből, így metanolból, metanol-éter elegyből vagy éterből átkristályosíthatjuk azokat.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyülctek szerkezetét az elemanalízis eredmények és a tömcgspcklrometriás adatok egyértelműen igazolják.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen szervetlen savval — mint amilyen például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav; a perhalogénsavak, így például perklórsav - vagy szerves savval — mint amilyen például a hangyasav, ecetsav, propionsav; az alkilszulfonsavak, így például metánszulfonsav, etánszulfonsav; a eikloalifás szulfonsavak, így ciklohexilszulfonsav; az arilszulfonsavak, így p-toluol-szulfonsav; aminosavak, így például aszparaginsav, glutaminsav, stb. — savaddiciós sóvá alakíthatjuk a szokásos módon.
A találmány szerinti eljárással előállított racém (l) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen ismert módon rezolválva optikailag aktív antipódokra választhatjuk szét.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással, főként gyomor citoprotektív hatással bírnak.
A vegyületek gyógyhatását A. Róbert (Gastroenterology, 1979, 77, 761 — 767) módszere szerint a következő vizsgálattal igazoljuk.
A vizsgálathoz 24 órán át éheztetett, 120 — 150 g-os nőstény patkányokat használunk. A vizsgálandó anyagot Tween 80-as szuszpenzióban szondán keresztül a patkányok gyomrába juttattuk. Fél órával később 0,5 ml/100 testsúly g savas alkoholt adtunk az állatok gyomrába szondán keresztül. Et, óra múlva az állatokat leöltük, a gyomrot kivettük, majd a nagy görbület mentén felvágtuk. A vörös-barna csíkokat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az átlagos hosszúságot. A vizsgált vegyület hatékonyságát a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg.
A kapott eredmények egy különösen hatásosnak talált anyag (1205043 jelű) esetében a következők:
1. táblázat
Vizsgált vegyületek ED50 p.o.
Az 1. példában
előállított vegyület 4 mg/kg
Suerolfat 150 mg/kg
A vegyületek 400 mg/kg egyszeri orális dózisa semmiféle toxikus tünetet nem okozott.
Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, kém'' yftőt, pektint, magnézium-sztearátot, szteariusavat, talkumol, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban,
HU 198927 Β például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki.
A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk.
1. példa l/J-[(Benzil-amino)-metilj- la -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b/j-oktahidro-Índolo[2,3-a]kinolizin
25,5 g (70,3 mmól) l«-Elil-l/?-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/;í-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint (1), előállítását lásd: a 12 —KSC—112 előállításánál) oldunk 320 ml absz. metanolban. Ezt követően hozzáadunk 20,0 ml (183,1 mmól) benzil-amint és a reakcióelegyet 70 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük és diklór-metánnal (3x10 ml) extraháljuk. A szerves részt magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.
Az el nem reagált benzil-amint nagyvákuumban (0,27 mbar) ledesztilláljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 13,5 g (51,4%) fehér por.
Olvadáspont: 119 —120 °C..
MS (m/7) (C25H3iN3= 373,52); 373 (59,2), 282 (19,8), 268 (19,6), 267 (100), 266 (96,1), 253 (45,8), 251 (23,5), '238 (29,1), 237 (74,3), 197 (16,3), 170 (23,5), 169 (35,7), 91 (55,2).
2. példa la-Etil-l/J-[(2-fenil-etil)-amino-metil)-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-ok tahid ro-indolo| 2,3-a Jkinolizin
44,0 g (121,4 mmól) la-Elil-l/?-(meziloxi-metil)-1,2,3,4,6,7,12,12b/J-oktahidro-indolo(2,3-ajkinolizint (1) oldunk 500 ml absz. metanolban. Ezután az oldathoz hozzáadunk 34,1 ml (270,7 mmól) (2-fenil-etil)-amint és a reakcióelegyet 72 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük. A vizes oldatot diklór-metánnal (3x20 ml) kirázzuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után az el nem reagált (2-fenil-etil)amint nagyvákuumban (0,27 mbar) eltávolítjuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 13,8 g (27,1%) fehér kristályos anyag.
Olvadáspont: 98-99 ’C.
MS (m/z) (C26H33N3 = 387,54): 387 (53,0), 267 (74,1), 266 (100), 253 (31,7), 251 (23,8), 237 (75,5), 197 (13,5), 169 (28,7), 105 (22,1).
3. példa a -Etil-1 β- {/2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amino-metil}-l,2,3,4,6,7,12,12b/J-oktahidro-indoIo|2,3-a|kinolizin
26,20 g (72,3 mmól) la-Etil-l£-(meziloxi-melÍI)-1,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3-a|kÍnolizinl (2) oldunk 330 ml absz. metanolban. Ezl követően hozzáadunk 30,13 g (166,3 mmól) (3,4-dimetoxí-fenil)-etilamint (homoveralrilaminl) és a reakcióelegyet 96 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük és diklór-metánnal (3x20 ml) kirázzuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (adszorbens: Geduran Sí 60/Kieselgel), szemcseméret: 0,063-0,20 mm, kifejlesztés és eluálás: benzol-metanol = 50:1 eleggyel) tisztítjuk.
A kromatográfiásan egységes végtermékből sósavas sót készítünk (oldani kevés metanolban, majd sósavgázzal telített étert adva hozzá). Kiválik: 20,2 g halvány drapp kristályos anyag.
Olvadáspont: 177-181 °C.
MS (m/'z) (C28H37N3O2= 447,61): 447 (33,7), 267 (90,1), 266, (100), 253 (31,5), 251 (29,4), 238 (36,6), 237 (83,2), 197 (17,3), 169 (36,0), 151 (27,7).
4. példa
1.» -Etil-1 β- {/2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil/aminomel il} -1,2,3,4,6,7,12,12b/J-oktahidro-indolo[2,3-a|kinolizin
20,0 g (55,2 mmól) la-EtiI-l/3-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,l2b/?-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint (2) oldunk 250 ml etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 26,8 g (il)-etiV-amint és a reakcióelegyet 54 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakeió befejeztével az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük és diklór-metánnal (3x20 ml) kirázzuk. A szerves részt magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bcpároljuk.
A visszamaradó vörös olajat oszlopkromatográfiásan (adszorbens: Geduran SI 60/Kieselgél), szemcseméret: 0,063 — 0,20 mm, kifejlesztés és eluálás: benzol-metanol = 10:1 eleggyel) tisztítjuk.
A kromatográfiásan egységes végtermékből sósavas sót készítünk (oldani kevés etanolban, majd sósavgázzal telített étert adva hozzá). Kiválik: 16,2 g dihidroklorid só.
Olvadáspont: 168 — 170 °C.
A dihidroklorid sóból újra fölszabadítjuk a bázist, amit éterből kristályosítutak.
Kiteremelés: 8,0 g (30,5%) világossárga kristályos termék.
Olvadáspont: 123-124'C.
MS(m/z) (C31H4iN3O2= 475,65): 475 (41,0)), 296 (16,1), 267 (66,9), 266 (100), 253 (23,5), 237 (60,5), 169 (18,8).
5. példa
Ια-Elil — l^-(triplamino-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/i-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin
25,5 g (70,3 mmól) la-Etil-l/3-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo(2,3-a|kinolizint (1) oldunk 500 ml absz. metanolban. Ezután hozzáadunk 20,0 g (124,8 mmól) triptamint és az oldatot 60 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elkeverjük. A vizes oldatot diklór-metánnal (3x50 ml) kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószerről leszűrt oldatot bepároljuk és a maradékot metanolból kikristályosítjuk.
Kitermelés: 6,7 g (22,5%) fehér kristályos termék.
Olvadáspont: 159 -160 °C.
MS (m/z): C^H^N.^ 426,57): 426 (46,4), 296 (37,1), 267 (72,3), 266 (100), 253 (34,6), 251 (28,0), 238 (31,5), 237 (85,4), 197 (13,6), 169 (25,7), 144 (31,3), 130 (34,5).
6. példa l/?-[(n-Butil-amino)-metilj-lo-elil-l,2,3,4,6,7,12,12b/J-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin
10,15 g (28,0 mmól) l«-Etil-1/i-(meziloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint (T) oldunk 130 ml absz. metanolban. Ezután hozzáadunk 50,4 g (68,9 mmól) n-butil-amint és a reakcióelegyet 60 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk.
A reakció befejeztével az oldatot először szobahőfokon, majd hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, kevés hideg metanollal mossuk.
Kitermelés: 3,56 g (38,0%) fehér kristályos termék.
Abban az esetben, ha a reakciót etanolban végezzük, elkülöníthető: 3,85 g (41,1%) cím szerinti kristályos anyag.
Olvadáspont: 138 — 139 °C.
Analízis: C22H33N3 (339,50); számított: C: 77,82, H: 9,80, N: 12,38%, talált: C: 77,68, H: 9,67, N: 12,34%.
MS (m/z): 339 (21,5), 267 (50,9), 266 (61,3), 265 (23,6), 253 (32,4), 251 (36,1), 238 (45,7), 237 (100), 223 (15,1), 197 (23,8), 170 (35,6), 169 (62,3),115(10,9),86(12,6).
7. példa l/3-[(Ciklohexil-amino)-metil]-li»-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b/?-okt ahidro-indolof 2,3-a] kinolizin
10,15 g (28,0 mmól) lu-Etil-l/3-(meziloxi- metil)-1,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-ujkiuolizinl (2) oldunk 130 absz. metanolban. Ezután hozzáadunk 68,5 g (69,1 mmól) ciklohexil-amint és a reakcióelegyet 60 órán keresztül visszacsepegő hűtő alatt forraljuk.
A reakció befejeztével az oldatot először szoba hőfokon, majd hűlőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, kevés hideg metanollal mossuk.
Kitermelés: 2,95 g (29,3%) fehér por.
Abban az cselben, ha a reakciót etanolban végezzük, elkülöníthető: 3,20 g (31,8%) termék.
Olvadáspont: 166- 168 °C.) oldunk 130 absz. metanolban. Ezután hozzáadunk 68,5 g (69,1 mmól) ciklohexil-amint és a reakcióelegyet 60 órán keresztül visszacsepegő hűtő alatt forraljuk.
A reakció befejeztével az oldatot először szobahőfokon, majd hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, kevés hideg metanollal mossuk.
Kitermelés: 2,95 g (29,3%) fehér por.
Abban az esetben, ha a reakciót etanolban végezzük, elkülöníthető: 3,20 g (31,8%) termék.
Olvadáspont: 166-168 °C.
Analízis: (365,54):
számítolt: C: 78,85, H: 9,65, N: 11,50%, talált: C: 78,71, H; 9,85, N: 11,57%.
MS (m/z): 365 (28,4,), 267 (57,8), 266 (76,8), 265 (18,4), 253 (37,2), 251 (32,3), 238 (46,9), 237 (100), 223 (14,2), 197 (17,2), 170 (23,9), 169 (41,9), 112 (18,2), 56 (34,3), 55 (50,2).

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű racém l-(szubsztiluált amino-metil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinoli/in-származékok — ahol R2 jelentése 1 — 6 szénatomos alkil, 4—8 szénatomos cikloalkil-, fcnil-( 1 -4 szénatomos alkil)-, (1 — 4 szénatomos alkoxival diszubsztituált fenil)-(l — 4 szénatomos alkil)- és (a fenil-gyűrűn hidroxicsoporttal helyettesített indolil)-(l —4 szénatomos alkil)-csoporl - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű l-(szubsztituált szulfoniloxi-metil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékot — ahol R1 jelentése adott esetben s/ubszliluált 1-6 szénatomos alkil-, vagy arilcsoport — valamilyen R2-NH2 általános képletű primer aminnal — ahol R2 jelentése a fenti — gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított racém (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóit a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU875631A 1987-01-14 1987-12-14 Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same HU198927B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/003,104 US4849526A (en) 1987-01-14 1987-01-14 Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US07/003,162 US4835288A (en) 1987-01-14 1987-01-14 Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48881A HUT48881A (en) 1989-07-28
HU198927B true HU198927B (en) 1989-12-28

Family

ID=26671322

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875631A HU198927B (en) 1987-01-14 1987-12-14 Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same
HU895355A HU203532B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters
HU88117A HU200606B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof
HU895356A HU203721B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid
HU895356A HUT52046A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of n-/2-halogeno-ethyl/-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrol-acetic acid
HU895354A HUT51595A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for production of 3-/2-halogene-ethil-amin/-3-penten dicarbonic acid dialkyl esthers
HU895354A HU201728B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters
HU895355A HUT52045A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinilidene-carboxylic acids

Family Applications After (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895355A HU203532B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters
HU88117A HU200606B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof
HU895356A HU203721B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid
HU895356A HUT52046A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of n-/2-halogeno-ethyl/-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrol-acetic acid
HU895354A HUT51595A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for production of 3-/2-halogene-ethil-amin/-3-penten dicarbonic acid dialkyl esthers
HU895354A HU201728B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters
HU895355A HUT52045A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinilidene-carboxylic acids

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0275092B1 (hu)
JP (1) JP2665342B2 (hu)
KR (1) KR960001475B1 (hu)
AU (1) AU613334B2 (hu)
CA (1) CA1340404C (hu)
DE (1) DE3871533T2 (hu)
DK (2) DK174999B1 (hu)
ES (1) ES2041703T3 (hu)
FI (1) FI90344C (hu)
GR (1) GR3004788T3 (hu)
HK (1) HK39097A (hu)
HU (8) HU198927B (hu)
IE (1) IE62987B1 (hu)
IL (1) IL85094A (hu)
NO (1) NO169124C (hu)
NZ (1) NZ223175A (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0140134B1 (ko) * 1994-11-16 1998-06-01 강재헌 피롤리진 유도체의 제조방법
CN112898307A (zh) * 2021-02-07 2021-06-04 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539789A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4353829A (en) * 1980-11-21 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
US4560699A (en) * 1983-01-17 1985-12-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories

Also Published As

Publication number Publication date
CA1340404C (en) 1999-02-23
NO880127L (no) 1988-07-15
IL85094A0 (en) 1988-06-30
HUT52046A (en) 1990-06-28
DK174999B1 (da) 2004-04-13
FI90344C (fi) 1994-01-25
HUT52045A (en) 1990-06-28
EP0275092B1 (en) 1992-06-03
EP0275092A1 (en) 1988-07-20
HU200606B (en) 1990-07-28
KR960001475B1 (ko) 1996-01-31
AU613334B2 (en) 1991-08-01
GR3004788T3 (hu) 1993-04-28
DK14388A (da) 1988-07-15
HU203721B (en) 1991-09-30
ES2041703T3 (es) 1993-12-01
IL85094A (en) 1991-09-16
IE880083L (en) 1988-07-14
IE62987B1 (en) 1995-03-08
DE3871533D1 (de) 1992-07-09
DK175516B1 (da) 2004-11-15
HU895356D0 (en) 1990-01-28
FI90344B (fi) 1993-10-15
DK14388D0 (da) 1988-01-13
NO169124B (no) 1992-02-03
FI880133A (fi) 1988-07-15
NZ223175A (en) 1992-08-26
NO880127D0 (no) 1988-01-13
DE3871533T2 (de) 1992-12-10
HU203532B (en) 1991-08-28
JPS63198684A (ja) 1988-08-17
FI880133A0 (fi) 1988-01-13
HUT48881A (en) 1989-07-28
HUT51595A (en) 1990-05-28
AU1024088A (en) 1988-07-21
NO169124C (no) 1992-05-13
JP2665342B2 (ja) 1997-10-22
HU895354D0 (en) 1990-01-28
DK200000691A (da) 2000-04-27
KR880009022A (ko) 1988-09-13
HU201728B (en) 1990-12-28
HU895355D0 (en) 1990-01-28
HK39097A (en) 1997-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76559C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter.
FI78684B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter.
KR100189665B1 (ko) 피소스티그민과 관련된 4- 및 6-카바메이트, 이의 제조방법 및 이의 중간체
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2701708A1 (fr) Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
KR20050085697A (ko) Ｎ-(인돌에틸-)사이클로아민 화합물
EP0033767B1 (en) Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same
US4567177A (en) Imidazoline derivatives as α2 -antagonists
US4277476A (en) Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation
US4734501A (en) N-alkylation of dihydrolysergic acid
US5446050A (en) Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
HU198927B (en) Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same
CA1273335A (en) Pyrrolo¬1,2-a| ¬4,1|benzoxazepine derivatives
EP0737677A1 (en) 4-Indolylpiperazinyl derivates
HU181495B (en) Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
US3647802A (en) 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines
KR920007497B1 (ko) Lo/co 억제 벤즈옥사졸론
HU193274B (en) Process for preparing phenthiazines
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
US3891652A (en) Antianginal aryldecahydropyrrolo{8 3,4-f{9 quinolines
US4530843A (en) Isoindole amidoxime derivatives
HU201551B (en) Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
US3849438A (en) 2-substituted-3-disubstituted-4,5,6,7-substituted or unsubstituted phthalimidines
US3228976A (en) 1, 4-bis-(aminomethyl)-1-cyclohexene compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee