KR20050085697A

KR20050085697A - Ｎ-(인돌에틸-)사이클로아민 화합물

Info

Publication number: KR20050085697A
Application number: KR1020057011051A
Authority: KR
Inventors: 티모 하인리히; 헨닝 뵈트허; 카이 쉬만; 귄터 횔체만; 크리스토프 반 암스테르담; 게르트 바르토스지크; 요아킴 라이브로크; 크리스토프 자이프리트
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2002-12-17
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2005-08-29
Also published as: RU2005122615A; BR0317422A; AU2003298145A1; CN1729173A; DE10259244A1; PL377519A1; US20060122191A1; MXPA05006385A; ZA200505684B; EP1572646A1; JP2006511522A; CA2510169A1; WO2004054972A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 N-(인돌에틸-)사이클로아민 화합물:

[화학식 I]

(단, 상기 식에서,

R¹, R¹x, Ar 및 n은 특허청구범위 제1항의 의미를 갖는다)

에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 및 세로토닌 수용체 5-HT_1A 및 5-HT_2A의 효과기로 구성된다. 상기 화합물은 우울증, 디스티네시아, 파킨슨씨 질환, 치매, 뇌 혈관 사고, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 루이체 치매, 헌팅톤 질환, 질르 드라 뚜렛 증후군(Gille de la Tourette syndrome), 불안, 학습장애, 기억 장애, 통증, 불면증 및 퇴행성신경 질환과 같은 다양한 중추신경계 질환의 예방 및 치료에 사용된다.

Description

Ｎ-(인돌에틸-)사이클로아민 화합물{N-(INDOLETHYL-)CYCLOAMINE COMPOUNDS}

본 발명은 화학식 I의 화합물:

(R^1', R^1"은 각각 상호 독립적으로 H, CN, Hal, A, OA, OH, COR², CH₂R²이고,

R²는 OH, OA, NH₂, NHA 또는 NA₂이고,

R³은 H 또는 A이고,

X는 N 또는 CH이고,

A는 미분지 또는 분지된 탄소수 1 내지 10의 알킬로, 하나 또는 두개의 CH₂기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있고,

Ar은, 불포화, 일부 또는 완전 포화된, 일- 또는 다환 호모- 또는 헤테로사이클릭계(헤테로 원자 O, N, S를 포함)로, 비치환되거나 Hal, A, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³CON(R³)₂, NR³SO₂A, COR³, SO₂N(R³)₂, SO₂A로 일- 또는 다치환되고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1, 2, 3, 4이다)

및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명은, 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용가능한 신규한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체는, 내성이 우수하고, 중추신경계에 작용하므로 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이 화합물은 특히 강한 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)이다. 또한, 이들은 세로토닌 수용체 5-HT_1A 및 5-HT_2A의 효과기(effectors)로, 5-HT_1A-작동 작용을 갖는다.

상기 수용체와의 상호작용에 대한 시험관-내 증거는 예를 들어 하기 참조문헌에 기재된 바와 같이 제공될 수 있다:

5-HT_1A : Cossery J.M., Gozlan H., Spampinato U., Perdicakis C., Guillaumet G., Pichat L., Hamon M., 1987. The selective labeling of central 5-HT_1A receptor binding sites by [3H]5-methoxy-3-(di-n-propylamino)chroman. Eur.J.Pharmacol. 140, 143-55.

5-HT_2A : Klockow M., Greiner H.E., Haase A., Schmitges C.-J., Seyfried C. 1986. Studies on the receptor profile of bisoprolol. Arzneimittelforschung 36,197-200.

SSRI: Wong, DT, Bymaster, FP, Mayle, DA. Reid, LR, Krushinski, JH, Robertson, DW. LY248686, a new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake. Neuropsychopharmacology 8, 23-33, 1993.

화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 세로토닌 수용체, 특히 5-HT_1A 및/또는 5-HT_2A 에 대한 결합 및/또는 세로토닌 재흡수 저해에 의해 임상적 상태가 개선되는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용가능하다.

따라서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 우울증, 디스키네시아, 파킨슨씨 질환, 치매, 졸중 또는 뇌 허혈, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 루이체 치매, 헌팅톤 질환, 뚜렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 수면 장애, 통증 및 퇴행성신경 질환과 같은 다양한 중추신경계 질환의 예방 및 치료에 적합하다.

상기 질환의 치료시, 본 발명에 따른 화합물은 또한 다른 약리학적 활성 화합물과 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상기된 다른 물질과 동시에 또는 전후에 투여한다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 또한 다른 약제 활성 성분의 제조시 중간체로도 적합하다.

본 발명은 또한 입체이성질체(이의 거울상이성질체 및 라세미체와 부분입체이성질체), 이들 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 이 화합물의 용매화물은, 이의 상호 인력으로 인해 형성된 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 용매화물은 모노- 또는 디하이드레이트 또는 알코올레이트이다.

약제학적으로 사용가능한 유도체라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 받아들여진다.

프로드러그 유도체는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고 펩티드로 변형되고 유기체 내에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 방출하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 받아들여진다.

이는 또한, 예를 들어, 문헌(Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995))에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체도 포함한다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율인, 예를 들어 두 부분입체이성질체의 혼합물에 관한 것이다.

이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산-부가염에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 용매화물, 예를 들어 수화물 또는 알코올레이트에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 다음 반응 단계를 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 에틸인돌 출발물질을 제조하기 위하여, 화학식 VI의 인돌 유도체:

(단, 상기 식에서,

R^1' 및 R^1"은 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)를, 2-위치가 친핵성 치환에 적합한 이탈기 R(예를 들어 Cl, Br, I, 메실레이트, 토실레이트, 페닐술포네이트 또는 트리플루오로아세테이트)로 치환되어 있는 아세틸 할라이드와 반응시켜 화학식 V의 화합물:

을 얻고, 이어서 이를 화학식 IV의 화합물:

로 환원시킨 후, 추가 산화시켜 화학식 III의 에틸인돌 출발물질:

을 얻는다.

(b) 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 III의 포르밀인돌 출발물질(단, R^1' 및 R^1"은 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖고, R은 예를 들어 Cl, Br, I, 메실레이트, 토실레이트, 페닐술포네이트 또는 트리플루오로아세테이트와 같은 친핵성 친핵성 치환에 적합한 이탈기이다)을 화학식 II의 사이클로아민 화합물:

(단, 상기 식에서,

X, Ar 및 n은 특허청구범위에 지시된 의미를 갖는다)

과 염기의 존재 하에 반응시킨다.

화학식 I의 얻어진 염기는 산으로 처리하여 이의 염중 하나로 전환시킬 수 있다.

본 발명은 추가적으로 화학식 I의 화합물의 제조용 중간체 화합물로서의 화학식 III의 에틸인돌 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 세로토닌 재흡수 저해제 및 세로토닌 수용체 5-HT_1A 및 5-HT_2A 의 효과기로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 우울증, 디스키네시아, 파킨슨씨 질환, 치매, 졸중, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 루이체 치매, 헌팅톤 질환, 뚜렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 수면 장애, 통증 및 퇴행성신경 질환과 같은 다양한 중추신경계 질환을 예방 및 치료하기 위한 세로토닌 재흡수 저해제 및 세로토닌 수용체 5-HT_1A 및 5-HT_2A 의 효과기로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체,염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제, 특히 세로토닌 재흡수 및/또는 수용체 5-HT_1A 및/또는 5-HT_2A 와 같은 세로토닌 수용체의 기능부전에 기초한 질환을 치료하기 위해 사용되는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 약제를 제조하기 위한, 특히 세로토닌 재흡수의 저해 및/또는 상기 약제에 존재하는 하나 이상의 활성 성분의 세로토닌 수용체(수용체 5-HT_1A 및/또는 5-HT_2A 등)에 대한 결합으로 인해 임상적 상태가 개선되는 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 우울증, 디스키네시아, 파킨슨씨 질환, 치매, 졸중, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 루이체 치매, 헌팅톤 질환, 뚜렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 통증, 수면 장애 및 퇴행성신경 질환과 같은 다양한 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물과, 이 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 손대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이들 형태를 모두 포함한다.

A, R² 또는 R³과 같은 1회 이상 나타날 수 있는 모든 라디칼에 대하여, 이들의 의미는 서로 독립적이다.

A는 알킬로 미분지(선형) 또는 분지되며, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

A는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로메틸이다.

A는 매우 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이다.

A는 또한 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 2,6,6-트리메틸바이사이클로-3.1.1-헵틸, 또한 일- 또는 이환 테르펜, 바람직하게는 p-멘탄, 멘톨, 피난, 보르난 또는 캄포르(모든 공지된 입체이성질체 형태가 포함된다) 또는 아다만틸이다. 캄포르에 대해서는, L-캄포르 및 D-캄포르를 모두 나타낸다.

Ar 은 불포화, 일부 또는 완전 포화된, 일- 또는 다환 호모- 또는 헤테로사이클릭계(헤테로 원자 O, N, S를 포함)로, 비치환되거나 Hal, A, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³CON(R³)₂, NR³SO₂A, COR³, SO₂N(R³)₂, SO₂A로 일- 또는 다치환된다.

특히 바람직한 호모사이클릭 계는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐, 특히 바람직하게는 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-(트리플루오로메톡시)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(디플루오로메톡시)페닐, o-, m- 또는 p-(플루오로메톡시)페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-3-메틸-, 2-클로로-4-메틸-, 2-클로로-5-메틸-, 2-클로로-6-메틸-, 2-메틸-3-클로로-, 2-메틸-4-클로로-, 2-메틸-5-클로로-, 2-메틸-6-클로로-, 3-클로로-4-메틸-, 3-클로로-5-메틸- 또는 3-메틸-4-클로로페닐, 2-브로모-3-메틸-, 2-브로모-4-메틸-, 2-브로모-5-메틸-, 2-브로모-6-메틸-, 2-메틸-3-브로모-, 2-메틸-4-브로모-, 2-메틸-5-브로모-, 2-메틸-6-브로모-, 3-브로모-4-메틸-, 3-브로모-5-메틸- 또는 3-메틸-4-브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리-3차-부틸페닐, 또한 바람직하게는 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, 2-플루오로-5- 또는 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-클로로-2- 또는 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-, 2-클로로-4- 또는 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 4-브로모-2- 또는 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐, p-요오도페닐, 2-니트로-4-메톡시페닐, 2,5-디메톡시-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,4-디메틸-3-니트로페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-플루오로-3,5-디메틸페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,4-디클로로-5-메틸페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시-페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-에톡시카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-프로폭시카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-부톡시카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-펜톡시카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-헥속시카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸-아미노카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸아미노카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-프로필아미노카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-부틸아미노카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-펜틸아미노카르보닐펜틸, 2-, 3- 또는 4-헥실아미노카르보닐페닐, 2,3-, 2,4- 또는 2,5-디메틸아미노카르보닐페닐 또는 2,3-, 2,4- 또는 2,5-디에틸아미노카르보닐페닐이다.

특히 바람직한 헤테로사이클릭 계는 비치환 또는 치환된 인돌, 벤조퓨란, 벤조디옥솔란, 벤조디옥신 또는 벤조티아디아졸이다.

Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.

R^1', R^1"은 각각 상호 독립적으로, H, CN, Hal, A, OA, OH, COR², CH₂R²이며, A, Hal 및 R²는 상기된 의미 중 하나이다. R^1', R^1"은 특히 수소, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 헥속시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐 또는 헥실아미노카르보닐이다. 특히 바람직하게는, R^1'는 시아노이고 R^1"은 동시에 수소이다.

R²는 OH, OA, NH₂, NHA 또는 NA₂이며, A는 상기된 의미를 갖는다.

R³은 수소 또는 A이고, A는 상기된 의미 중 하나를 갖는다. R³은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이다. R³은 특히 바람직하게는 수소이다.

n은 0, 1, 2, 3, 4이고, 바람직하게는 0, 1, 또는 2이다. n은 특히 바람직하게는 2이다.

특히, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 주어진 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 주어진 화학식 I의 화합물에 대하여 하기 원칙이 적용된다: 내부에 존재하는 보다 많은 라디칼이 바람직한 의미를 가질수록, 화합물은 전반적으로 더 바람직하다. 몇가지 바람직한 화합물의 그룹은, 화학식 I에 따르고 더 상세히 언급하지 않은 라디칼은 화학식 I에 대해 지시된 의미를 갖는 하기 하위 화학식 Ia 내지 If의 화합물로 나타낼 수 있다.

Ia에서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고;

Ib에서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 특허청구범위 제 1항에 지시된 바와 같은 비치환 또는 치환된 페닐이고;

Ic에서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 특허청구범위 제 1항에 지시된 바와 같은 비치환 또는 치환된 나프틸이고;

Id에서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 특허청구범위 제 1항에 지시된 바와 같은 각각 비치환 또는 치환된 인돌일, 벤조퓨릴 또는 벤조디옥솔일이고;

Ie에서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 특허청구범위 제 1항에 지시된 바와 같은 비치환 또는 치환된 벤조디옥신일이고;

If에서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 특허청구범위 제 1항에 지시된 바와 같은 비치환 또는 치환된 벤조티아디아졸일이다.

특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:

a) 3-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-5-일)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴 및

b) 3-[2-(4-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg Tieme Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 또한 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법도 사용될 수 있다.

본 방법의 출발물질은 이를 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 더 전환시킴으로써 그 자리에서 형성될 수도 있다. 반면에, 순차적 반응을 수행할 수 있다.

화학식 I의 N-(인돌에틸-)사이클로아민 화합물은, 바람직하게는 화학식 III의 포르밀인돌 출발물질을 다음과 같이 화학식 II의 사이클로아민 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다:

화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에 화학식 III의 화합물 및 유기 염기와 함께 용해시킨 후, 승온에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 얼음에 붓는다. 이 공정에서 형성되는 결정을 흡인 여과해내고, 세척하고, 선택적으로 재결정한다.

화학식 III의 포르밀인돌 출발물질 및 화학식 II의 사이클로아민 화합물은 일반적으로 알려져있고 시판된다: 공지되지 않은 화학식 II 및 III의 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 쉽게 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물, 3-(2-클로로에트-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 화학식 II의 화합물 4-피페라진-1-일벤조티아디아졸의 제조는 실시예 1 및 2에 기재되어 있다. 화학식 II의 화합물, 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-5-일)피페라진은 시판된다.

상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 특히 산-결합제, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린, 알칼리 또는 알칼리-토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리-토금속(바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘)의 약산의 다른 염과 같은 유기 염기의 존재 하에 수행한다.

상기 반응에 적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 카본 디술파이드; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.

사용되는 조건에 따라, 상기 반응의 반응 온도는 약 -10°내지 200°, 일반적으로 60° 내지 180°, 바람직하게는 100° 내지 140°, 특히 바람직하게는 120°이다. 사용 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 수일이다.

얻어진 화학식 I의 염기는 산을 사용하여 관련된 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 질산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실, 술폰 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다.

필요시, 화학식 I의 유리 염기는, 분자 내에 어떤 추가적인 산성 기가 존재하지 않는 한, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기로 처리하여 이의 염으로부터 유리시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한, 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리함으로써 이의 기능적 유도체 중 하나로부터 화학식 I의 화합물을 유리시켜 얻을 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발물질은 화학식 I에 상응하되, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신에 대응하는 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기를 포함하는 물질, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 갖는 물질, 특히 HN기 대신에 R'-N 기(단, R'는 아미노-보호기)를 갖는 물질 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신에 하이드록실-보호기를 갖는 물질, 예를 들어 화학식 I에 상응하되 -COOH기 대신에 -COOR"(단, R"는 하이드록실-보호기)를 갖는 물질이다.

바람직한 출발물질은 또한, 대응하는 아미디노 화합물로 전환시킬 수 있는 옥사디아졸 유도체이다.

다수의 -동일하거나 상이한- 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발물질의 분자 내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 많은 경우에 이들은 선택적으로 분리될 수도 있다.

"아미노 보호기"라는 용어는, 일반적인 용어로 알려져 있으며, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당하고, 분자내 다른 곳에서 화학 반응이 일어난 후 쉽게 제거되는 기를 의미한다. 전형적인 이런 기로는 특허 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8인 것이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 가장 넓은 의미에서 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐기 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 아실기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일, 톨릴과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시카르보닐), 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; Mtr과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 Boc 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이 바람직하다.

또한, 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재 하에, -60 내지 +30°의 온도에서, 유리 아미노기를, 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 통상적인 방법으로 아실화하거나, 비치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화하거나 CH₃-C(=NH)-OEt와 반응시킬 수 있다.

"히드록실 보호기"라는 용어는 또한 일반적인 용어로 알려져 있고, 히드록실기를 화학 반응으로부터 보호하기에 적당하고, 분자내 다른 곳에서 원하는 화학반응이 일어난 후 쉽게 제거되는 기를 의미한다. 이러한 전형적인 기로는, 상기된 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 또한 알킬기를 들 수 있다. 히드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 일련 반응 후 다시 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 10인 기가 바람직하다. 히드록실 보호기의 예로는, 특히 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, 3차-부틸 및 아세틸을 들 수 있으며, 벤질 및 3차-부틸이 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 -사용된 보호기에 따라- 예를 들어 강산을 사용하여, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 이의 기능적 유도체로부터 유리한다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, 테르타하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 및 물이다. 상기된 용매의 혼합물도 적합하다. TFA는 바람직하게는 추가 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산의 9:1 비율의 혼합물 형태로 사용한다. 분리(cleavage)를 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50°, 바람직하게는 15 내지 30°(실온, RT)이다.

BOC, OBut 및 Mtr기는 예를 들어, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하거나 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 15-30°에서 분리할 수 있으며, FMOC기는 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 15-30°에서 분리할 수 있다.

가수소분해적으로 제거가능한 보호기(예를 들어 CBZ, 벤질 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터의 아미디노기 유리물)는 예를 들어 촉매(예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재 하에 수소로 처리함으로써 분리해낼 수 있다. 이때 적당한 용매는 상기된 것들이며, 특히 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 1 내지 200바의 압력, 바람직하게는 20-30°및 1-10바에서 수행한다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 메탄올/DMF 중에서 Pd/C 상의 암모늄 포르메이트(수소 대신)를 사용하여 20-30°에서 우수하게 수행된다.

에스테르는 예를 들어 아세트산을 사용하거나 물 속의 NaOH 또는 KOH, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여 0 내지 100°의 온도에서 비누화할 수 있다.

보호기를 제거하기 위한 다른 방법은 예를 들어 문헌(Theodora W. Green, Peter G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition John Wiley & Sons(1999))에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이들의 분자 구조로 인해 손대칭이 될 수 있으며, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태가 될 수 있다. 따라서, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태가 될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물이나 중간체까지도, 당업자에게 공지된 화학적, 생화학적 또는 물리적 방법을 통해 거울상이성질체 화합물로 분리할 수 있으며, 합성에 그대로 사용할 수도 있다.

라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체를 광학 활성 분해제(resolving agent)와 반응시켜 혼합물로부터 형성시킨다. 적당한 분해제의 예는, R 및 S 형의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게는 N-보호된 아미노산(예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산과 같은 광학 활성 산이다. 광학 활성 분해제(예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 손대칭 유도체화된 메타크릴레이트 중합체)를 사용하여 크로마토그래피로 거울상이성질체를 분해하는 것도 유리하다. 이러한 목적에 적합한 용리액은 예를 들어 82:15:3의 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이다.

에스테르기를 포함하는 라세미체(예를 들어 아세틸 에스테르)를 분해하기 위한 좋은 방법은 효소, 특히 에스테라제를 사용하는 것이다.

본 발명은 또한, 특히 비-화학적인 방법으로 약제(약제학적 조성물)를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 필요시 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여, 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.

이들 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 약제로 사용가능하다. 적당한 부형제는 장내(예를 들어 경구), 비경구 및 국부 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린이다. 특히 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 분말제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제는 경구투여에 적합하고, 좌제는 직장 투여에 적합하고, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 적합하며, 국부 적용에는 연고, 크림 또는 분말이 적합하다. 신규 화합물은 또한 동결건조 가능하고, 얻어지는 동결건조물은 예를 들어 주사제의 제조에 사용가능하다. 지시되는 조성물은 멸균 가능하고 및/또는 아쥬반트, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색료, 향미제 및/또는 다수의 추가활성성분(예를 들어 하나 이상의 비타민)을 포함할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 공지되고 시판되는 제제와 유사하게, 바람직하게는 투여 단위당 약 100㎍ 내지 100mg, 특히 1 내지 40mg의 투여량으로 투여한다. 일일 투여량은 체중 kg당 약 1㎍ 내지 1mg이 바람직하다.

각각의 특정 환자의 특정 투여량은 매우 광범위한 인자, 예를 들어 특정 사용 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방법 및 시간, 배출 속도, 약제조합 및 치료되는 특정 질환의 경중에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.

따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한

(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및

(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.

이 세트는 박스, 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 세트는 예를 들어 각각 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 추가적인 약제 활성 성분을 용해 또는 동결건조된 형태로 포함하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합한, 우울증, 디스키네시아, 파킨슨씨 질환, 치매, 졸중, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 루이체 치매, 헌팅톤 질환, 뚜렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 통증, 수면 장애 및 퇴행성신경 질환과 같은 다양한 중추신경계 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.

추가적인 설명이 없더라도, 당업자는 상기 상세한 설명을 광범위하게 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 바람직한 실시형태는 제한하기 위한 것이 결코 아니라 단지 설명을 위한 것으로 간주해야 한다.

얻어지는 물질은, ESI-MS(전자분무 이온화 질량 분광학 (M+H)⁺), 원소 분석, TLC(박막 크로마토그래피) 및 융점 측정을 통해 특징을 나타낼 수 있다. 상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃이다. 달리 언급이 없으면, 원소의 값들은 하이드로클로라이드 상에서 계산된다.

실시예 1: 에틸인돌 출발 물질 3-(2-클로로에트-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴의 합성

a) 질소 에어레이션하면서, 50g(0.35mol)의 7-시아노인돌을 우선 1,2-디클로로메탄 500㎖ 중에 도입하고, 1,2-디클로로에탄 500㎖ 중의 2-클로로-아세틸 클로라이드 47.7g(0.42mol)을 첨가하고, 배치를 -15℃까지 냉각한다. 지시된 온도에서, 알루미늄 트리클로라이드 56.3g(0.42mol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 교반한 후 배치를 RT로 데운다. 이어서 교반하면서 배치를 얼음상에 붓고, 침전된 결정을 흡인 여과한다. 물로 세척한 후, 감압 하에 100℃에서 12시간동안 건조한다. 얻어진 결정 60g을 DMF 300㎖로부터 재결정하여, 에틸 아세테이트에서 TLC하여 Rf 값이 0.4인 베이지색 결정 약 20g을 얻는다.

[M+H]⁺ 219(ESI-MS)

b) 실시예 1(a)로부터의 아실화된 인돌 2g(9mmol)을 RT에서 96시간동안 트리플루오로아세트산 20㎖ 중의 트리에틸실란 2.7g(23mmol)과 함께 교반한다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고 진한 NaOH를 사용하여 pH 10으로 조절한다. 얻어진 결정질 출발물질을 흡인여과하고, 모액을 에틸 아세테이트를 사용하여 고갈될 때까지 추출한다. 유기상을 진한 염산을 사용하여 산성화하고, 물로 추출한다. 유기상을 버리고, 액상을 진한 NaOH을 사용하여 다시 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 유기상을 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 정제한다. 얻어진 엷은색 오일(약 18g)은 에틸 아세테이트에서 Rf값이 0.6이다.

[M+H]⁺ 207(ESI-MS)

c) 실시예 1(b)에 따라 얻어진 오일 500mg(2.4mmol)을 CH₂Cl₂ 300㎖ 중에 용해시키고, MnO₂ 2.1g(24mmol)을 이 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 RT(실온)에서 12시간동안 교반하고, 규조토를 통해 흡인여과하고 증발시킨다. 이 공정에서 잔류물은 고체가 된다. 얻어진 결정질 3-(2-클로로에트-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 약 400mg은 톨루엔/메탄올/트리에틸아민=7:2:1 박막 시스템 중에서 RF 값이 0.1이다.

[M+H]⁺ 205(ESI-MS)

실시예 2: 피페라진 출발 물질 4-피페라진-1-일-벤조티아디아졸의 합성

a) 시판 4-니트로벤조티아디아졸(105g, 0.58mol)을 에탄올 2ℓ 중에 용해시키고, 빙초산 400㎖을 첨가한다. 용액을 50℃까지 가온한다. 이 온도에서, 철 터닝(turnings) 110g(0.3mol)을 1시간에 걸쳐 일부분씩 도입한다. 첨가가 완료되면, 배치를 6시간에 걸쳐 환류 하에 가열한다. TLC가 완전한 전환을 나타내면, 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 여과액을 농축하고, 물 3ℓ 및 3차-부틸 메틸 에테르 3ℓ 간에 분배한다. 고갈될 때까지 추출하여, 유기상을 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 및 활성탄 상에서 건조시킨다. 이어서, 얻어진 잔사(55g)를 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 1kg 상에서 크로마토그래피하여, 융점 67℃의 4-아미노벤조티아디아졸 약 50g을 얻는다.

b) 실시예 2(a)에 따라 제조된 아민 3g(19.8mmol) 및 비스(2-클로로에틸)암모늄 클로라이드 5.5g(30.2mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 4.5㎖(26.5mmol)를 클로로벤젠 25㎖ 중에 용해시키고, 30시간동안 150℃에서 가열한다. 용매를 증류한 후, 잔사를 50㎖의 메탄올과 함께 교반하여 여과하고, 잔사를 증발시킨다. 융점 242-245℃ 범위를 갖는 원하는 피페라진 1.5g을 아세톤으로부터 결정화한다.

실시예 3: 3-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-5-일)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴의 합성

실시예 1에 따라 얻어진 3-(2-클로로에트-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 1g(5mmol), 시판 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-5-일)피페라진 1.3g(5mmol) 및 에틸디이소프로필아민 1.9g(15mmol)을, N-메틸피롤리딘온 50㎖ 중에 120℃에서 12시간동안 교반한다. 반응마무리동안, 반응 혼합물을 수산화나트륨용액을 사용하여 pH=10으로 조절된 얼음-물 속에 적가하며, 그동안 베이지색 결정이 침전된다. 혼합물을 RT에서 1시간 더 교반하고, 결정을 흡인 여과해내고, 10시간동안 공기 중에 건조시킨다. 이어서 염을 여과해낸 후, 결정을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 증발시킨다.

잔사를 에틸 아세테이트/메탄올 9:1을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 증발시키고, 얻어진 잔사를 아세톤에 용해시킨다. pH 3이 될 때까지 염산(c=1 mol/ℓ)을 이 용액에 적가한다. 얻어진 황색 결정을 흡인 여과해내고, 아세톤으로 세척하고, 공기 중에 건조시켜, 에틸 아세테이트/메탄올=8:2 박막 크로마토그래피 시스템 중에서 Rf 0.5이고 융점 277.5-278.5℃인 약 0.5g의 갈색 결정을 얻는다.

[M+H]⁺ 389 (ESI-MS)

원소 분석 : C H Cl N

예상값: 65.01 5.93 8.34 13.18

측정값: 63.8 5.8 8.8 12.8

실시예 4: 3-[2-(4-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴

실시예 1에 따라 얻어진 3-(2-클로로에트-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 300mg(1.5mmol) 및 실시예 2에 따라 얻어진 4-피페라진-1-일-벤조티아디아졸 300mg(1.6mmol)을 120℃에서 36시간동안 N-메틸피롤리딘온 200㎖ 중에 교반한다. 실시예 3에 기재된 바와 같이 반응마무리한 후, 에틸 아세테이트/메탄올=8:2 중에 Rf값이 0.5인 황색 결정 약 15mg을 얻는다.

원소 분석 : C H Cl N S

예상값: 59.35 4.98 8.34 19.78 7.55

측정값: 57.8 5.1 ---- 18.8 6.2

실시예 5: 화학식 I의 추가 화합물의 합성

본 발명에 따른 하기 화학식 I의 화합물을, 실시예 3 및 4와 유사하게, 3-(2-클로로에트-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 화학식 II의 대응하는 피페라진 유도체의 반응으로부터 얻는다.

실시예 6: 수용체 결합 연구

화학식 I의 두 화합물에 대한 예에서와 같이, 처음에 기재된 시험 시스템에 의해 결정된 수용체 결합 상수는 다음과 같다:

a) 3-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-5-일)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴
SSRI	11 nmol/ℓ
5-HT_1A	17 nmol/ℓ
5-HT_2A	11 nmol/ℓ
b) 3-[2-(4-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일-피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴
SSRI	4.3 nmol/ℓ
5-HT_1A	110 nmol/ℓ
5-HT_2A	7.3 nmol/ℓ

다음 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.

실시예 B: 좌제

화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 성분을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.

실시예 C: 액제

화학식 I의 활성 성분 1g, NaH₂PO₄x2H₂O 9.38g, NaH₂PO₄x12H₂0 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. pH 6.8로 조절하고, 이 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고제

화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하였다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하였다.

실시예 G: 캅셀제

경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.

실시예 H: 앰플

화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 앰플에 충전하고, 무균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims

화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(R^1', R^1"은 각각 상호 독립적으로 H, CN, Hal, A, OA, OH, COR², CH₂R²이고,

R²는 OH, OA, NH₂, NHA 또는 NA₂이고,

R³은 H 또는 A이고,

X는 N 또는 CH이고,

A는 미분지 또는 분지된 탄소수 1 내지 10의 알킬로, 하나 또는 두개의 CH₂기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있고,

Ar은, 불포화, 일부 또는 완전 포화된, 일- 또는 다환 호모- 또는 헤테로사이클릭계(헤테로 원자 O, N, S를 포함)로, 비치환되거나 Hal, A, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³CON(R³)₂, NR³SO₂A, COR³, SO₂N(R³)₂, SO₂A로 일- 또는 다치환되고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1, 2, 3, 4이다)

및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항에 있어서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 하위 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 용매화물, 입체이성질체 및 약제학적으로 사용가능한 유도체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항에 있어서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 제 1항에 지시된 바와 같은 비치환 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 하위 화학식 Ib의 화합물, 및 이의 용매화물, 입체이성질체 및 약제학적으로 사용가능한 유도체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항에 있어서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 제 1항에 지시된 바와 같은 비치환 또는 치환된 나프틸인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 하위 화학식 Ic의 화합물, 및 이의 용매화물, 입체이성질체 및 약제학적으로 사용가능한 유도체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항에 있어서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 제 1항에 지시된 바와 같은 각각 비치환 또는 치환된 인돌일, 벤조퓨릴 또는 벤조디옥솔일인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 하위 화학식 Id의 화합물, 및 이의 용매화물, 입체이성질체 및 약제학적으로 사용가능한 유도체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항에 있어서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 제 1항에 지시된 바와 같은 비치환 또는 치환된 벤조디옥신일인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 하위 화학식 Ie의 화합물, 및 이의 용매화물, 입체이성질체 및 약제학적으로 사용가능한 유도체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항에 있어서,

R^1'은 시아노이고,

R^1"은 수소이고,

X는 N이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

Ar은 제 1항에 지시된 바와 같은 비치환 또는 치환된 벤조티아디아졸일인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 하위 화학식 If의 화합물, 및 이의 용매화물, 입체이성질체 및 약제학적으로 사용가능한 유도체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항에 있어서,

a) 3-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-5-일)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴 및

b) 3-[2-(4-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물, 입체이성질체 및 약제학적으로 사용가능한 유도체와 모든 비율의 이의 혼합물.
화학식 III의 포르밀인돌 출발물질:

[화학식 III]

(단, 상기 식에서,

R은 친핵성 치환에 적합한 이탈기이고, R^1' 및 R^1"은 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)

을 화학식 II의 사이클로아민 화합물:

[화학식 II]

(단, 상기 식에서,

X, Ar 및 n은 특허청구범위에 지시된 의미를 갖는다)

과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법.
세로토닌 재흡수 저해제 및 세로토닌 수용체 5-HT_1A 및 5-HT_2A의 효과기로서의, 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체.
약제로서의 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
세로토닌 재흡수의 저해 및/또는 상기 약제에 존재하는 하나 이상의 활성 성분의 세로토닌 수용체 5-HT_1A 및/또는 5-HT_2A 에 대한 결합으로 인해 임상적 상태가 개선되는 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
우울증, 디스키네시아, 파킨슨씨 질환, 치매, 졸중, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 루이체 치매, 헌팅톤 질환, 뚜렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 수면 장애, 통증 및 퇴행성신경 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물을, 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로하는, 제 16항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
(a) 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및

(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성된 세트(키트).
하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분과 조합된, 우울증, 디스키네시아, 파킨슨씨 질환, 치매, 졸중, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 루이체 치매, 헌팅톤 질환, 뚜렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 통증, 수면 장애 및 퇴행성신경 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
화학식 III의 중간체 화합물:

[화학식 III]

(단, 상기 식에서,

R은 친핵성 치환에 적합한 이탈기이고, R^1' 및 R^1"은 제 1항에 지시된 의미를 갖는다) 및 이의 염.
제 20항에 있어서,

3-(2-클로로에트-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴로 구성되는 화학식 III의 중간체 화합물 및 이의 염.