KR20010086085A

KR20010086085A - 이미다조[４,５-ｃ]-피리딘-４-온-유도체

Info

Publication number: KR20010086085A
Application number: KR1020017007074A
Authority: KR
Inventors: 메데르스키베르너; 유라지크호르스트; 부르지거한스; 챠크라키디스크리스토스; 도르쉬디터; 베르노타트-다니엘로프스키사비네; 멜쩌귀도; 안짤리소하일라
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2001-09-07
Also published as: HUP0105054A2; CN1333772A; BR9916774A; EP1149099A2; AR022220A1; SK9442001A3; NO20013384D0; AU3041700A; WO2000040583A2; ZA200106454B; CA2357771A1; JP2002534429A; WO2000040583A3; DE19900471A1; PL349341A1; CZ20012407A3; NO20013384L; HUP0105054A3

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R, R¹, R², R³및 n은 청구항 1에 정의된 바와 같다)

에 관한 것이다. 상기 화합물은 응고 인자 Xa의 억제제이고, 혈전색전 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

이미다조[４,５-Ｃ]-피리딘-４-온-유도체{IMIDAZO[4,5-C]-PYRIDINE-4-ON-DERIVATIVES}

본 발명은 화학식 I의 화합물:

(상기 식에서,

R은 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고,

R¹은 Ar이고,

R²는 Ar'이고,

R³은 H, R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA 또는 CONH₂이고,

Ar, Ar'는 각각 상호 독립적으로 비치환되거나, R, OH, Hal, CN, NO₂, CF₃, NH₂, NHR, NR₂, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질옥시, SO₂NH₂, SO₂NHR, SO₂NR₂, -CONHR, -CONR₂, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHR, -(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂)_n-NH₂, -O-(CH₂)_n-NHR, -O-(CH₂)_n-NR₂, R⁴, 또는 함께 -O-(CH₂)_m-O-로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 또는 NH₂-치환된 이소퀴놀리닐이고,

R⁴는 비치환되거나 -COR, -COOR, -OH, 또는 통상의 아미노 보호기로 일치환된 -C(=NH)-NH₂, 또는 -NH-C(=NH)-NH₂, -C(=O)-N=C(NH₂)₂,

이고,

A는 탄소수 1 내지 4인 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1 또는 2이고,

n은 0 또는 1이다.)

및 이의 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태, 라세미체, 부분입체 이성질체, 수화물 및 용매화합물, 예를 들어 알콜레이트에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 유용한 성질, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 유용한 성질을 갖는 신규 화합물을 찾아내는 데 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 성질 및 우수한 내성을 가진다. 이들은 특히 인자 Xa-억제 성질을 보이며, 따라서 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 혈액 응고 캐스케이드의 응고 인자인 인자 VIIa, 인자 IXa 및 트롬빈의 억제제가 될 수 있다.

항혈전 작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체는 예를 들어 EP 0 540 051 B1에 개시되어 있다. 혈전색전 질환 치료용 시클릭 구아니딘은 예를 들어 WO 97/08165에 기재되어 있다. 인자 Xa-억제 활성을 가진 방향족 헤테로고리는 예를 들어 WO 96/10022에 개시되어 있다. 인자 Xa 억제제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]-아자헤테로시클릴아미드는 WO 96/40679에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응집 효과는, 인자 Xa로 알려진 활성화된 응고 프로테아제의 억제 작용 또는 인자 VIIa, 인자 IXa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 억제 작용에 기인한다.

인자 Xa는 혈액응고의 복합 과정에 관련된 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환시에 촉매 작용을 한다. 트롬빈은 피브리노겐을, 가교결합하여 기본적으로 혈전을 형성하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈이 활성화되면 혈전색전 질환이 발생할 수 있다. 그러나, 트롬빈을 억제하면 혈전 형성에 관련된 피브린의 형성을 억제할 수 있다.

트롬빈의 억제는 예를 들어 문헌(G.F. Cousins et al. in Circulation1996, 94, 1705-1712)에 의하여 측정할 수 있다.

따라서, 인자 Xa를 억제하면 트롬빈이 형성되는 것을 막을 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 억제함으로써 혈액 응고 과정을 방해하고, 따라서 트롬빈 형성을 억제한다.

본 발명에 따른 화합물을 사용한 인자 Xa의 억제와, 항응집 및 항혈전 활성은 통상적으로 시험관 내 또는 생체 내 방법으로 측정할 수 있다. 적당한 방법은 예를 들어 문헌(J. Hauptmann et al. inThrombosis and Haemostatis 1990, 63, 220-223)에 개시되어 있다.

인자 Xa의 억제는 예를 들어 문헌(T. Hara et al. inThromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정할 수 있다.

응고 인자 VIIa는 조직 인자에 결합한 후, 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고, 인자 X를 인자 Xa로 활성화시킨다. 따라서, 인자 VIIa를 억제하면 인자 Xa의 형성을 막고, 이어서 트롬빈 형성을 막는다.

본 발명에 따른 화합물을 사용한 인자 VIIa의 억제와, 항응집 및 항혈전 활성은 통상적으로 시험관 내 또는 생체 내 방법으로 측정할 수 있다. 인자 VIIa 억제를 측정하기 위한 통상의 방법은 예를 들어 문헌(H.F. Ronning et al. inThrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 개시되어 있다.

응고 인자 IXa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며, 인자 X의 인자 Xa로의 활성화에 관여한다. 따라서, 인자 IXa를 억제하면 다른 방식으로 인자 Xa가 형성되는 것을 막을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 사용한 인자 IXa의 억제 및 항응집과 항혈전 활성은 통상적으로 시험관 내 또는 생체 내 방법으로 측정할 수 있다. 적당한 방법은 문헌(J. Chang et al. inJournal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 개시되어 있다.

화학식 I의 화합물은 특히 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방을 위하여 사람 및 동물용 의약품에 약제학적 활성 화합물로 사용될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염과, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은

a) i) 가수소분해 또는 가용매분해하여 아미디노기의 옥사디아졸 유도체 또는 옥사졸리디논 유도체로부터 아미디노기를 유리시키거나,

ii) 통상의 아미노 보호기를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 수소로 치환하거나, 통상의 보호기로 보호된 아미노기를 유리시킴으로써,

가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그들의 기능성 유도체 중 하나로부터 그들을 유리하거나,

b) 화학식 I의 화합물에서, 예를 들어

i) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해하거나,

ii) 니트로기를 환원하거나,

iii) 아미노기를 아실화하거나,

iv) 시아노기를 아미디노기로 전환함으로써,

하나 이상의 라디칼 R, R¹, R²및/또는 R³을 하나 이상의 라디칼 R, R¹, R²및/또는 R³으로 전환하거나, 및/또는

c) 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 한다.

수회 나타나는 모든 라디칼은, 그 의미에 있어서 상호 독립적이다.

상기 및 하기에서, 라디칼 및 파라미터 R, R¹, R², R³및 n은 달리 언급이 없는 한 화학식 I에서의 의미를 갖는다.

R은 알킬이고, 직쇄(선형) 또는 분지쇄이고, 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. R은 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다. R은 또한 시클로알킬이고, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.

A는 탄소수가 1, 2, 3 또는 4인 알킬이고, 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이다.

Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.

Ar 및 Ar'는 상호 독립적으로 비치환되거나, R, OH, OR, Hal, CN, NO₂, CF₃, NH₂, NHR, NR₂, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질옥시, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NR₂, 페닐술폰아미도, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHR, -(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂)_n-NH₂, -O-(CH₂)_n-NHR, -O-(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂)_m-O- 또는 R⁴로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 벤조디옥솔-5-일, 나프틸 또는 비페닐이고, 아미디노로 일치환된 나프틸 또는 비페닐인 것이 바람직하다. 비페닐의 바람직한 치환체는 아미디노, 불소, SO₂NH₂, SO₂NHR이다.

Ar 및 Ar'는 바람직하게는 각기 상호 독립적으로 비치환된, 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 바람직하게는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질옥시, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸아미노메틸, N-에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, 아미노메틸옥시, 아미노에틸옥시 또는 R⁴로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐과 벤조디옥솔일이다.

따라서, Ar 및 Ar'는 각기 상호 독립적으로 특히 바람직하게는, 예를 들어 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m-또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-아미디노페닐, 7-아미디노-2-나프틸, 2'-아미디노비페닐-3-일, 3-플루오로-2'-술파모일비페닐-4-일, 3-플루오로-2'-N-3차-부틸술파모일비페닐-4-일, 2'-술파모일비페닐-4-일, 2'-N-3차-부틸술파모일비페닐-4-일, o-, m- 또는 p-(피롤리딘-1-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리딘-1-일)페닐, o-, m- 또는 p-{5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)}페닐, 7-{5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일}나프트-2-일, o-, m- 또는 p-{5-옥소[1,2,4]옥사디아졸-3-일}페닐, 7-{5-옥소[1,2,4]옥사디아졸-3-일}나프트-2-일, 더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-,2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.

R³은 바람직하게는 예를 들어 H, Hal, COOH, COOA 또는 CONH₂이다.

R⁴는 바람직하게는 예를 들어 비치환되거나 OH로 일치환 가능한 -C(=NH)-NH₂, -NH-C(=NH)-NH₂, -C(=O)-N=C(NH₂)₂,, 특히 바람직하게는 비치환 또는 OH-치환된 -C(=NH)-NH₂또는이다.

m은 1 또는 2이다.

n은 바람직하게는 0 또는 1이다.

은 화학식 IA:

또는 화학식 IB:

이다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 존재한다. 화학식 I은 이들 형태를 모두 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 하나 이상의 상기 라디칼이 상기한 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 화합물 그룹 중 일부는, 화학식 I에 상응하는 하기 화학식 Ia 내지 Ii로 나타낼 수 있으며, 여기서 상세히 설명하지 않은 라디칼은 화학식 I에서의 의미를 갖지만,

Ia에서, Ar은 R⁴로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고;

Ib에서, Ar'은 SO₂NH₂또는 R⁴로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고;

Ic에서, Ar, Ar'은 각기 상호 독립적으로 SO₂NH₂또는 R⁴로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고;

Id에서, Ar, Ar'은 각기 상호 독립적으로 -CONR₂, SO₂NH₂또는 R⁴로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고;

Ie에서, R³은 H, R, Hal, COOH 또는 COOA이고;

If에서, R⁴는 SO₂NH₂또는 -C(=NH)-NH₂또는이고;

Ig에서,

R은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고,

R¹은 Ar이고,

R²는 Ar'이고,

R³은 H, R, Hal, COOH 또는 COOA이고,

Ar, Ar'은 각기 상호 독립적으로 -CONR₂, SO₂NH₂또는 R⁴로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,

R⁴는 -C(=NH)-NH₂또는이고,

A는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1 또는 2이고,

n은 0이고;

Ih에서,

R은 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고,

R¹은 Ar이고,

R²는 Ar'이고,

R³은 H, R, Hal, COOH 또는 COOA이고,

Ar, Ar'은 각기 상호 독립적으로 SO₂NH₂또는 R⁴로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,

R⁴는 -C(=NH)-NH₂또는이고,

A는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1 또는 2이고,

n은 0 또는 1이고,

Ii에서,

R¹은 Ar이고,

R²는 Ar'이고,

R³은 H, R, Hal, COOH 또는 COOA이고,

Ar, Ar'은 각기 상호 독립적으로 SO₂NHR 또는 R⁴로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,

R⁴는 비치환되거나 OH-치환된 -C(=NH)-NH₂또는이고,

A는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1 또는 2이고,

n은 0 또는 1이다.

화학식 I로 표시되는 화합물과 이를 제조하기 위한 출발물질은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여, 즉 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 또한, 본 명세서에 더 상세히 기술되지 않았으나 공지된 변형방법을 사용할 수도 있다.

필요시, 출발물질은 그 자리에서 형성할 수 있어서, 반응혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는, 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여, 기능성 유도체 중 하나로부터 화학식 I의 화합물을 분리하여 얻을 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발물질로는, 화학식 I에 대응하지만, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록실기 대신 대응하는 보호 아미노 및/또는 히드록실기를 갖는 물질이고, 바람직하게는 N 원자에 결합한 H 원자 대신에 아미노 보호기를 갖는 물질, 특히 HN 기 대신에 R'가 아미노 보호기인 R'-N기를 갖거나, 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실 보호기를 갖는 물질, 예를 들어 화학식 I에 대응하지만, -COOH 기 대신에 R"가 히드록실 보호기인 -COOR" 기를 갖는 물질이다.

바람직한 출발물질로는 또한 대응하는 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체가 있다.

아미디노기는 예를 들어 촉매(예를 들어, 라니 니켈)의 존재 하에 수소로 처리함으로써 이의 옥사디아졸 유도체로부터 유리될 수 있다. 적당한 용매는 아래에 표시된 것이며, 특히 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산 또는 이의 혼합물이다. 대체로, 가수소분해는 약 0 내지 100°의 온도, 약 1 내지 200바의 압력, 바람직하게는 20 내지 30°(실온) 및 1 내지 10바에서 실시한다.

옥사디아졸기는 예를 들어 시아노화합물을 히드록실아민과 반응시키고, 포스겐, 디알킬 카르보네이트, 클로로포름산 에스테르, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과 반응시켜 도입한다.

또한 다수의 -동일 또는 상이한- 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질 분자 중에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다르면, 많은 경우에 있어서 선택적으로 제거할 수 있다.

"아미노 보호기"란 일반적으로 공지되어 있으며, 화학반응으로부터 아미노기를 보호(차폐)하기에 적합하지만, 동 분자내의 다른 위치에서 목적하는 화학반응이 수행된 후에는 쉽게 제거될 수 있는 기들을 일컫는 말이다. 이런 형태의 전형적인 기들은, 특히 치환 또는 비치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기들이다. 아미노 보호기들은 목적하는 반응(또는 반응순서)이 끝나면 제거하므로 그특성이나 크기는 중요하지 않지만, 탄소수가 1-20인, 특히 탄소수가 1-8인 것들이 바람직하다. 본 발명의 방법과 관련하여, "아실기"라는 표현은 가장 넓은 의미로 사용된다. 이는 지방족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형의 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기를 포함하고, 특히 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 특히, 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 이러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루오일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐,에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부틸옥시카르보닐), 2-요오드에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 FMOC와 같은 아르알킬옥시카르보닐; Mtr과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC 및 Mtr이고, CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸도 바람직하다.

사용되는 보호기의 종류에 따라, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물들은 그들의 기능성 유도체들로부터 예를 들면, 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하거나, 그렇지 않으면 염산, 황산과 같은 다른 강 무기산이나, 트리클로로아세트산과 같은 강유기 카르복실산 또는 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 유리시킬 수 있다. 추가적인 불활성용매 존재하에 실시할 수 있지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 적절한 불활성 용매의 예는 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은알콜과 같은 유기 용매 및 또한 물이다. 또한, 상기한 용매들의 혼합물도 적합하다. TFA는 다른 용매를 추가로 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1비율의 혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응온도는 약 0 내지 약 50℃인 것이 좋고, 바람직하게는 15 내지 30℃(실온)이다.

상기 BOC, OBut 및 Mtr기는, 예를 들어 바람직하게는 15 내지 30℃에서 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하거나 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하여 제거할 수 있으며, FMOC기는 15 내지 30℃에서 DMF중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50%용액을 사용하여 제거할 수 있다.

예를 들면, 촉매(예를 들어, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상에 있는 것) 존재하에 수소로 처리함으로써 가수소분해에 의해서 제거될 수 있는 보호기(예를 들면, CBZ, 벤질)를 제거하거나, 또는 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기를 유리시킬 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기한 바와 같으나, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 DMF와 같은 아미드가 특히 바람직하다. 가수소분해는 일반적으로, 온도 약 0 내지 100℃ 및, 압력 약 1 내지 200바 정도에서 행해지지만, 20 내지 30℃ 및 1 내지 10바에서 수행되는 것이 바람직하다. CBZ기의 가수소분해는, 예를 들어 메탄올 중 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 20 내지 30°에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 (수소 대신)암모늄 포르메이트를 사용하여 쉽게 일어날 수 있다.

적합한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는크실렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 또는 에틸렌글리콜 모노에틸에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(디글림)과 같은 글리콜에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.

비페닐-SO₂NH₂기는 이의 3차-부틸 유도체 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 3차-부틸기는 예를 들어 불활성 용매를 첨가하거나 첨가하지 않은, 바람직하게는 소량의 아니솔(1 부피%)을 첨가한 TFA를 사용하여 제거한다.

시아노기는 예를 들어 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 N-히드록시아미딘을 예를 들어 Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에 수소로 환원시켜 아미디노기로 전환한다.

화학식 I의 아미딘(예를 들어, Ar= C(=NH)-NH₂로 일치환된 페닐)을 제조하기 위하여, 암모니아를 니트릴에 첨가할 수도 있다. a) H₂S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환하고, 이를 CH₃I와 같은 알킬화제를 사용하여 대응하는 S-알킬 이미도티오에스테르로 전환하고, 이의 일부를 NH₃와 반응시켜 아미딘을 얻거나, b) 니트릴을 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 HCl의 존재하에 대응하는 이미도 에스테르로 전환하고, 이것을 암모니아로 처리하거나, c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고, 이어서 생성물을 가수분해함으로써, 공지된 방법으로 다단계로 첨가가 이루어지는 것이 바람직하다.

라디칼 R¹(n=0인 경우) 또는 R²는 N-알킬화를 통하여 디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온계에 도입한다(Lit.: Chan et al., Tetrahedron Letters 1998, 39, 2933ff 및 2941ff).

따라서, 예를 들어 화학식 II의 화합물:

(단, 상기 식에서 R은 청구항 1에서의 의미를 가지고, R¹및 R³은 각각 알킬화될 수 없는 형태의 라디칼로, 예를 들어 R¹은로 치환된 페닐, 벤질 또는 나프틸 라디칼이다.)

을 화학식 III의 화합물:

반응시켜, 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있다.

이로써, 화학식 IV의 화합물:

을 얻는다.

그리고 나서, 이들을 더 반응시켜 본 발명에 따른 화합물을 얻는다.

적당한 용매는 상기한 용매이다. 반응은 예를 들어, Cu(II)(OAc)₂의 존재하에 실시한다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 일반적으로는 15°내지 80°이다.

이와 유사하게, R²도 먼저 디히드로이미다졸 [4,5-c]피리딘-4-온계로 도입한후, 화학식 V의 화합물:

(상기 식에서, R은 청구항 1에 나타난 의미를 가지고, R²및 R³는 각각 알킬화될 수 없는 형태의 라디칼이다)을 화학식 VI의 화합물:

R¹-(CH₂)_n-L

과 반응시킬 수 있다.

화학식 VI의 화합물에서, n은 1이고, R¹은 예를 들어, 5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일에 의해 치환된 페닐 라디칼과 같은 알킬화될 수 없는 라디칼이고, L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이다.

L은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 예를 들어, 활성화된 에스테르와 같이 변형된 반응성 OH기, 탄소수가 1 내지 6인 이미다졸라이드 또는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수가 6 내지 10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)이다.

이 공정으로 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물을 얻는다.

n이 0인 화학식 II의 화합물을 화학식 VII의 화합물:

과 반응시키면, 화학식 VIII의 화합물:

이 얻어진다.

이어서 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물:

을 반응시키면, 화학식 X의 화합물:

이 얻어진다.

이어서, 3차-부틸기를 분리해 내고, 옥시디아졸 라디칼을 아미디노기로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다.

또한, 하나 이상의 라디칼 R, R¹, R²및/또는 R³을 하나 이상의 라디칼 R, R¹, R²및/또는 R³로 전환시킴으로써, 예를 들어 아미노기를 아실화하거나 니트로기를 아미노기로 환원(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중의 라니 니켈 또는 Pd-탄소 상에서 수소화)하여, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

에스테르는 예를 들어 아세트산을 사용하거나 또는 물, 물-THF 또는 물-디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 약 0 내지 100°의 온도에서 가수분해할 수 있다.

또한, 유기 아미노기를 편리하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에, -60 내지 +30°에서, 비치환 또는 치환된 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화하거나, 산 염화물또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화할 수 있다.

화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에 동등한 양의 염기 및 산을 반응시키고, 이어서 증발시킴으로써, 관련된 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용하기에 적합한 산으로는 생리학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 산을 들 수 있다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산의 예로는 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형의 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 라우릴황산을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용되지 않는 산과의 염을 사용할 수 있다.

한편, 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 수산화물 또는 탄산염)를 사용하여, 화학식 I의 화합물을 대응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다.

생리학적으로 허용가능한 유기 염기(예를 들어 에탄올아민)을 사용할 수도 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이의 분자 구조로 인하여 키랄성이 될 수 있으며, 따라서 다양한 거울상 이성질체 형태가 존재할 수 있다. 따라서, 이들은 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성이 다를 수 있으므로, 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법으로 최종 산물 또는 심지어 중간체를 거울상 이성질체로 분리하거나, 심지어 합성에 그와 같이 적용할 수 있다.

라세미 아민의 경우, 광학 활성 분할제로 반응시켜 화합물에서 부분입체 이성질체를 형성시킨다. 적당한 분할제는 예를 들어, R 및 S 형의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적당히 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 또는 여러 광학 활성 캄포르술폰산과 같은 광학 활성 산이 있다. 광학 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트, 또는 실리카겔에 부착된 탄수화물 또는 키랄 유도된 메타크릴레이트 중합체의 다른 유도체)를 사용하여 거울상 이성질체를 크로마토그래피 분해하는 것도 유리하다. 이를 위한 적당한 용리액은 예를 들어 82:15:3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수용성 또는 알콜성 용매 혼합물이다.

본 발명은 특히 비-화학적 방법으로 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 적당하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 적당한 투여 형태로 만들 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것이다.

이들 제제는 사람 또는 동물용 의약품에서 약제로서 사용할 수 있다. 가능한 부형제는 장내(예를 들어 경구투여), 비경구 투여 또는 국부투여에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 와셀린을 들 수 있다. 경구투여에는 특히 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제 또는 드롭제가 사용되고, 직장투여에는 좌제가 사용되며, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또는 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트가 사용되고, 국부투여에는 연고제, 크림제 또는 산제가 사용된다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 동결건조할 수 있고, 얻어진 동결건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다. 상기한 제제는 멸균처리할 수 있고, 및/또는 활탁제, 방부제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 추가의 활성 화합물, 예를 들어 1종 이상의 비타민을 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과같은 혈전색전 질환의 억제 및 예방에 사용할 수 있다.

이와 관련하여, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로, 바람직하게는 투여 용량 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100 mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10mg이 바람직하다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 투여경로, 배설속도, 약물의 병용 및 치료할 특별한 질병의 심각도에 따라 달라진다. 구강 투여가 바람직하다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 다음 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란 필요시, 물을 첨가하고, 필요시 최종 산물의 구성에 따라 혼합물의 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 분리해내고, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. 실리카겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.

질량 분광분석법(MS) : EI (전자 충격 이온화) M⁺

FAB (고속 원자 충격) (M+H)⁺

실시예 1

140ml의 이소부티르산 및 250ml의 염산 증기를 50.0g의 3,4-디아미노-2-클로로피리딘에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 7일동안 가열하였다. 이를 얼음물에 붓고, 침전물을 분리해내고, 2-이소프로필-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온("AB"), m.p. 310-311°(분해), EI 177를 얻었다.

"AB"

"AB" 및 4-클로로-2-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 혼합물은 모액에서 발견하였다. 30ml의 DMF 중의 "AB" 0.877g 및 탄산 칼륨 0.691g을 실온에서 30분간 교반하였다. 1.5g의 3-(3-브로모메틸페닐)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸을 가하고, 이 혼합물을 16시간동안 교반하고, 통상의 반응마무리하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 두가지 위치이성질체(regioisomeric) 디알킬화 생성물에 추가로, 화합물 2-이소프로필-3-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-5H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-온("CA")을 얻었다.

"CA"

하기와 같이(Mederski et al., J. Med. Chem.1994, 1632 ff에 유사하게), 다른 방법으로 "CA"를 얻는다:

3,4-디아미노-2-클로로피리딘을 이소부티르산 무수물과 반응시켜 N-(4-아미노-2-클로로피리딘-3-일)이소부티르아미드를 얻는다. 이어서, 3-(3-브로모메틸페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸과 반응시켜, 4-클로로-2-이소프로필-3-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 N-(4-아미노-2-클로로피리딘-3-일)-N-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]이소부티르아미드 혼합물을 얻는다. 두 화합물을 반응시켜 "CA"를 얻는다.

0.4g의 "CA"를 10ml의 DMF에 용해시킨 용액을 0.5g의 화학식 III의 화합물, 50ml의 디클로로메탄 중의 258 mg의 Cu(II)(OAc)₂및 1g의 분자체(0.4nm)와 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다.

분자체를 제거하고, 통상의 반응 마무리를 하여, 화합물 2-이소프로필-3-[(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤질]-5-(3-시아노페닐)-3,5-디히디로이미다조-[4,5-c]피리딘-4-온("BC1"), 345 mg, m.p. 168°, EI 450을 얻었다.

"BC1"

330 mg의 BC1을 20 ml의 에탄올에 현탁한 후, 490 mg의 중탄산나트륨 및 407 mg의 히드록실암모늄 클로라이드를 연속으로 첨가하였다. 2 ml의 물을 더 첨가한 후, 이 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 50 ml의 얼음물을 첨가하고, 통상의 반응 마무리하여 2-이소프로필-3-[(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-5-(3-N-히드록시아미디노페닐)-3,5-디히드로이미다조-[4,5-c]피리딘-4-온("BC2"), EI483을 얻었다.

이와 유사하게, 화합물 "AB"와 2-브로모메틸-7-시아노나프탈렌을 반응시킨 다음 반응 마무리를 하여, 화합물 2-이소프로필-3-(7-시아노나프트-2-일메틸)-5H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-온을 얻었다. 상기한 바와 같이 화학식 III의 화합물과의 유사한 반응으로 화합물 2-이소프로필-3-(7-시아노나프트-2-일메틸)-5-(3-시아노페닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, EI: [M⁺] 443 (74%), 166(100%)를 얻었다.

이어서, 히드록실암모늄 클로라이드와 반응시켜, 2-이소프로필-3-(7-N-히드록시아미디노나프트-2-일메틸)-5-(3-N-히드록시아미노페닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, EI: [M⁺] 509 (8%), 166(100%)을 얻었다.

실시예 2

0.27 g의 "BC2"를 20 ml의 메탄올에 용해시킨 용액을 100 mg의 라니 니켈 및 한 방울의 아세트산과 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과해 내고, 용매를 제거하여, 2-이소프로필-3-(3-아미디노벤질)-5-(3-아미디노페닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, FAB 428을 얻었다.

실시예 1 및/또는 2와 유사하게, 표 1a 내지 1c에 나열된 화학식 IA의 화합물 2-65를 얻었다.

[화학식 IA]

(1) = 3-아미디노페닐; (2) = 2-아미노술포닐페닐;

(3) = 7-아미디노나프트-2-일;

(4) =

(5) =

(6) = 3-[(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐;

(7) = 2-(N-3차-부틸아미노술포닐)페닐;

(8) = 3-아미노카르보닐페닐;

(9) = 3-시아노페닐;

(10) = 7-[(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)나프트-2-일;

(11) = 4-브로모페닐;

(12) = 3-(N-3차-부틸아미노술포닐)페닐;

(13) = 3-아미노술포닐페닐;

(14) = 시클로펜틸메틸;

(15) = 1-아미노이소퀴놀린-7-일;

(16) = 3-N-히드록시아미디노페닐;

Me = 메틸; Et = 에틸; i-Pr = 이소프로필; Bu = n-부틸; t-Bu = 3차-부틸;iso-Bu = 이소부필; Pe = 펜틸

하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

화학식 I의 활성 화합물 100g과 제 2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.

실시예 B: 좌제

화학식 I의 활성 화합물 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.

실시예 C: 액제

화학식 I의 활성화합물 1g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 방사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고제

화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하였다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하였다.

실시예 G: 캅셀제

경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 화합물 2kg을 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.

실시예 H: 앰플

화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims

화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R은 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고,

R¹은 Ar이고,

R²는 Ar'이고,

R³은 H, R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA 또는 CONH₂이고,

Ar, Ar'는 각각 상호 독립적으로 비치환되거나, R, OH, Hal, CN, NO₂, CF₃, NH₂, NHR, NR₂, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질옥시, SO₂NH₂, SO₂NHR, SO₂NR₂, -CONHR, -CONR₂, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHR, -(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂)_n-NH₂, -O-(CH₂)_n-NHR, -O-(CH₂)_n-NR₂, R⁴또는 함께 -O-(CH₂)_m-O-로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸또는 비페닐이고,

R⁴는 비치환되거나 -COR, -COOR, -OH, 또는 통상의 아미노 보호기로 일치환된 -C(=NH)-NH₂, 또는 -NH-C(=NH)-NH₂, -C(=O)-N=C(NH₂)₂,

이고,

A는 탄소수가 1 내지 4인 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m은 1 또는 2이고,

n은 0 또는 1이다.)

및 이의 염 및 용매화합물.
제 1항에 따른 화합물:

a) 2-이소프로필-3-(3-아미디노벤질)-5-(3-아미디노페닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온;

및 이의 염 및 이의 용매화합물.
a) i) 가수소분해 또는 가용매분해하여 아미디노기의 옥사디아졸 유도체 또는 옥사졸리디논 유도체로부터 아미디노기를 유리시키거나,

ii) 통상의 아미노 보호기를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 수소로 치환하거나, 통상의 보호기로 보호된 아미노기를 유리시킴으로써,

가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그들의 기능성 유도체 중 하나로부터 그들을 유리하거나,

b) 화학식 I의 화합물에서, 예를 들어

i) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해하거나,

ii) 니트로기를 환원하거나,

iii) 아미노기를 아실화하거나,

iv) 시아노기를 아미디노기로 전환함으로써,

하나 이상의 라디칼 R, R¹, R²및/또는 R³을 하나 이상의 라디칼 R, R¹, R²및/또는 R³으로 전환하거나, 및/또는

c) 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적당한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
약제학적 활성 화합물로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
혈전증, 심근 경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행의 치료를 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
응집 인자 Xa의 억제제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 약제 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
약제 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
혈전증, 심근 경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행의 치료에서, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.