KR20010052249A - 비페닐 유도체 - Google Patents

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KR20010052249A
KR20010052249A KR1020007011315A KR20007011315A KR20010052249A KR 20010052249 A KR20010052249 A KR 20010052249A KR 1020007011315 A KR1020007011315 A KR 1020007011315A KR 20007011315 A KR20007011315 A KR 20007011315A KR 20010052249 A KR20010052249 A KR 20010052249A
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유라스지크호르스트
메데르스키베르너
부르지거한스
부크슈탈러한스-페터
베르노타트-다니엘로브스키자네비
멜쩨르귀도
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플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
(상기 식에서,
X, R1, R2, R3, R4및 R5는 청구항 1항에 기재된 의미를 갖는다.)
상기 화합물은 응고 Xa 인자의 억제제이고, 혈전색전 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

비페닐 유도체{BIPHENYL DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
(상기 식에서,
R1, R4는 각 경우에 서로 독립적으로 -C(=NH)-NH2이고, 또한 -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 또는 통상의 아미노 보호기, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
로 일치환될 수 있고,
R2, R3, R5는 각 경우에 서로 독립적으로 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr, 또는 -[C(R6)2]p-CONHAr이고,
X는 -[CR6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- 또는 -NR6CO-이고,
R6는 H, A 또는 벤질이고,
A는 탄소수가 1-20인 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 또는 S 원자 또는 -CR6=CR6-기로 치환될 수 있고, 및/또는 1-7개의 H원자는 F로 치환될 수 있고,
Ar은 비치환 또는 A, Ar', OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr'로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'는 비치환 또는 A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
p는 1 또는 2이다.)
본 발명은 또한 이들 화합물의 수화물 및 용매 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물 특히, 의약품 제조에 사용가능한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염들은 우수한 내성과 함께 매우 유용한 약물학적 특성을 지닌 것으로 알려져 있다. 특히, Xa 인자-억제성을 나타내므로, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성파행과 같은 혈전색전증 질환의 예방 및 치료에 사용된다.
항혈전작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체는 예를 들면, EP 0 540 051 B1에 개시되어 있다. 혈전색전증 질환의 치료를 위한 시클릭 구아니딘은 예를 들면, WO 97/08165에 개시되어 있다. Xa 인자-억제 활성을 갖는 방향족 헤테로고리는 예를 들면, WO 96/10022에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고성 효과는, Xa 인자 라는 이름으로 공지된 활성화된 응고 프로테아제에 억제 작용을 한다.
Xa 인자는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관련있는 프로테아제 중의 하나이다. Xa 인자는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환에 촉매작용을 하여, 그 일부가 혈전형성에 기여한다. 트롬빈 활성화는 혈전색전증 질환을 일으킬 수 있다.
따라서, Xa 인자를 억제하면 트롬빈 형성을 막을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염은 Xa 인자를 억제함으로써 혈액 응고 과정에 개입하여, 트롬빈의 형성을 억제한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 Xa 인자의 억제 및 항응고성 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 in vitro 또는 in vivo 방법으로 측정할 수 있다. 적절한 방법은 예를 들면, J. Hauptmann 등에 의한 문헌[Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223(1990)]에 개시되어 있다.
또한, Xa 인자의 첨가는 예를 들면, T. Hara등에 의한 문헌[T. Hara et al., Thromb. Haemostas. 71, 314-319(1994)]에 기재된 방법으로 측정할 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 인체의학 또는 수의학에서 약제학적 활성 화합물로 사용될 수 있으며, 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성파행과 같은 혈전색전증 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 청구항 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염과
a) i) 가수소분해하여 이의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기를 유리시키거나,
ii) 가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 통상의 아미노-보호기를 수소로 치환하거나, 통상의 보호기에 의해 보호된 아미노기를 유리시킴으로써,
가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 작용성 유도체중 하나로부터 유리되거나,
b) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
예를 들면,
i) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해하거나,
ii) 히드록시화된 아미디노기를 아미디노기로 전환시키거나,
iii) 니트로기를 환원시키거나,
iv) 아미노기를 아실화함으로써, 하나 이상의 라디칼 Y, R1, R2, R3, R4및/또는 R5를 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5로 전환시키거나, 및/또는
c) 화학식Ⅰ의 산 또는 염기를 이의 염 중에 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
예를 들면, R6과 같이 수회 언급되는 모든 라디칼에 대하여, 이들의 의미는 상호 독립적이다.
수화물은 예를 들면, 반(hemi)-, 일- 또는 이수화물의 의미로 이해되고, 용매 화합물은 예컨데, 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 알코올 첨가 화합물의 의미로 이해된다.
상기 식에서, A는 알킬이고, 직쇄 또는 분지쇄이고, 1 내지 20, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소수를 갖는다. A는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실이다.
또한, A는 예를 들면, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 알릴 또는 크로틸이다.
COR6는 아실이고, 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 또한 부티릴, 펜타노일 또는 헥사노일이다.
COOR6는 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 또는 부톡시카르보닐이다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이고, 또한 I이다.
R2, R3및 R5는 각 경우에 상호 독립적으로 바람직하게는 H, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시메톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 아미노카르보닐메톡시, 아미노카르보닐메틸, N-페닐아미노카르보닐메톡시 또는 N-페닐아미노카르보닐메틸, 또한 아실 또는 벤조일이다.
특히, R2, R5는 H이다.
R3는 특히 예를 들면, H, COOA 또는 -OCH2COOR6이고, 여기서, R6는 H 또는 탄소수가 1-4인 알킬이다.
R6는 H, A 또는 벤질이지만, 특히, H 또는 탄소수가 1-4인 알킬이다.
X는 바람직하게는 예를 들면, -CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -O-CH2-, -COO-, -OOC-, -CONH- 또는 -NHCO-이고, 특히, -CH2O-, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-는 매우 바람직하다.
Ar은 바람직하게는 비치환 페닐 또는 나프틸이고, 더욱 바람직하게는 예를 들어, A, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페틸술피닐, 페닐술포닐, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도, 아세트아미도, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, (4-메틸페닐)술폰아미도, 카르복시메톡시, 카르복시에톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐에톡시, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 메톡시에톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 시아노, 페닐아미노카르보닐, 아실 또는 벤조일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸, 또한 비페닐이다.
따라서, Ar은 바람직하게는 예를 들어, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(페닐술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-메틸티오페닐이고, 더욱 바람직하게는, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오드페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
Ar'는 특히, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이고, 더욱 바람직하게는 예를 들어, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐 또는, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐이다.
따라서, 본 발명은 특히, 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 화합물 중 바람직한 몇가지 그룹은 하기 화학식Ⅰ에 대응하는 Ia 내지 Ii으로 나타낼 수 있으며, 상세히 언급하지 않은 라디칼은 화학식Ⅰ의 의미를 갖는다:
Ia에서, R1, R4는 각 경우에 상호 독립적으로 OH로 일치환될 수 있는 -C(=NH)-NH2, 또는 -CO-N=C(NH2)2이고;
Ib에서, R2, R5는 H이고;
Ic에서, R1, R4는 각 경우에 상호 독립적으로 OH로 일치환될 수 있는 -C(=NH)-NH2, 또는 -CO-N=C(NH2)2이고,
R2, R5는 H이고,
R3는 H 또는 COOR6이고;
Id에서, R1, R4는 각 경우에 상호 독립적으로 OH로 일치환될 수 있는 -C(=NH)-NH2, 또는 -CO-N=C(NH2)2이고,
R2, R5는 H이고,
R3는 H, COOR6또는 -O-(CH2)COOR6이고;
Ie에서, X는 -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
If에서, R1, R4는 각 경우에 상호 독립적으로 OH로 일치환될 수 있는 -C(=NH)-NH2, 또는 -CO-N=C(NH2)2이고,
R2, R5는 H이고,
R3는 H 또는 COOR6이고,
X는 -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
Ig에서, R1, R4는 각 경우에 상호 독립적으로 OH로 일치환될 수 있는 -C(=NH)-NH2, 또는 -CO-N=C(NH2)2이고,
R2, R5는 H이고,
R3는 H, COOR6또는 -O-(CH2)COOR6이고,
X는 -CH2-O-, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
Ih에서, R1, R4는 각 경우에 상호 독립적으로 OH로 일치환될 수 있는 -C(=NH)-NH2, 또는 -CO-N=C(NH2)2이고,
R2, R5는 H이고,
R3는 H, COOR6, -O-CH2-COOR6, CH2-COOR6, -O-CH2-CON(R6)2, CH2-CON(R6)2, -O-CH2-CONHAr 또는 CH2-CONHAr이고,
X는 -CH2-O-, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고
R6는 H 또는 A이고,
A는 탄소수가 1-4인 알킬이고;
Ii에서, R1, R4는 각 경우에 상호 독립적으로 OH로 일치환될 수 있는 -C(=NH)-NH2, 또는 -CO-N=C(NH2)2이고,
R2, R5는 H이고,
R3는 H, COOR6, -O-(CH2)COOR6, CH2-COOR6, -O-CH2-CON(R6)2, 또는 CH2-CON(R6)2이고,
X는 -CH2-O-, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고
R6는 H 또는 A이고,
A는 탄소수가 1-4인 알킬이다.
이와 달리, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발 물질은 공지 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 개시된 바와 같은 공지된 방법으로, 즉, 상기 반응에 적합한 공지된 반응 조건하에서 제조한다. 이러한 경우에, 여기에 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.
필요한 경우에 출발 물질을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 계속 반응시켜 동일 반응계에서 화학식Ⅰ의 화합물을 얻을 수도 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 바람직하게는 가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 기능적 유도체 중 하나로부터 화학식Ⅰ의 화합물을 유리시킴으로써 얻을 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 화학식Ⅰ에 대응하는 것으로, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 대응하는 보호 아미노 및/또는 히드록실기를 함유하는, 바람직하게는 N원자에 결합한 H원자 대신에 아미노-보호기를 가지고, 특히 HN기 대신에 R'-N기(여기서, R'은 아미노-보호기이다)를 가지고, 및/또는 히드록실기의 H원자 대신에 히드록실-보호기를 가지는, 예컨데 화학식Ⅰ에 대응하는, -COOH기 대신에 -COOR"기(여기서, R"는 히드록실-보호기이다)을 가지는 것이다.
또한, 바람직한 출발 물질은 대응 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체이다.
옥사디아졸기는 예를 들면, 시아노 화합물을 히드록실아민과 반응시킴으로써 및 포스겐, 디알킬카르보네이트, 클로로포름산 에스테르, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과의 반응으로 도입한다.
또한, 다수의 같거나 다른 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기가 서로 다르면, 많은 경우 이들은 선택적으로 제거될 수 있다.
"아미노 보호기"라는 표현은 일반적으로 공지되어 있으며, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적합하면서도, 분자의 다른 위치에서 원하는 화학반응이 실시된 후에는 쉽게 제거할 수 있는 기이다. 전형적인 아미노 보호기로는 특히, 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련의 반응)이 끝난 후에는 제거되므로, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않으나, 탄소수 1-20, 특히, 1-8을 가지는 것이 바람직하다. "아실기"라는 표현은 본 방법과 관련하여 가장 넓은 의미로 해석되어야 한다. 이러한 표현은 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 술폰산에서 유래한 아실기, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 이러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시카르보닐), 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC와 같은 아르알킬옥시카르보닐; Mtr과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC 및 Mtr이고, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
"히드록실 보호기"라는 표현도 일반적으로 공지되어 있으며, 히드록실기를 화학 반응으로부터 보호하기에 적합하면서도, 분자의 다른 위치에서 원하는 화학반응이 실시된 후에는 쉽게 제거할 수 있는 기이다. 전형적인 히드록실 보호기로는 상기한 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기가 있으며, 또한 알킬기가 포함된다. 히드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 일련의 반응이 끝난 후에는 제거되므로, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않으나, 탄소수 1-20, 특히, 1-10을 가지는 것이 바람직하다. 히드록실 보호기의 예로는 특히, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, 3차-부틸 및 아세틸, 벤질 및 3차-부틸이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 -사용된 보호기에 따라- 예를 들어, 강산, 편리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여 이들의 기능성 유도체로부터 유리되나, 염산 또는 황산과 같은 다른 무기 강산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용할 수도 있다. 불활성 용매를 추가로 사용할 수 있으나 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매로는 유기 용매, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 바람직하며, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 및 물이 또한 바람직하다. 상기한 용매들의 혼합물이 또한 가능하다. TFA는 다른 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산을 9:1의 비율로 혼합하여 사용한다. 분리를 위한 반응 온도는 약 0 내지 약 50°가 편리하고; 반응은 15 내지 30°(실온)에서 수행되는 것이 바람직하다.
BOC, OBut 및 Mtr 기는 예를 들어, 15-30℃에서 디클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 제거하는 것이 바람직하고, FMOC기는 15-30°에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 제거할 수 있다.
가수소분해로 제거될 수 있는 보호기(예를 들어, CBZ, 벤질 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리)는 예를 들어, 촉매(예를 들어, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매, 편리하게는 탄소 등에 지지된 것, 또는 예를 들어, 아세트산이 첨가된 습윤 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 여기에 적합한 용매는 상기한 것들로, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 DMF와 같은 아미드이다. 일반적으로 가수소분해는 약 0 내지 100°의 온도, 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게는 20-30° 및 1-10 bar에서 진행된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 20-30°에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C상의 암모늄 포름에이트(수소대신에)를 사용하여 잘 일어난다.
R1및 R4가 -C(=NH)-NH2인 화학식 I의 화합물은 해당하는 시아노 화합물로부터 얻는 것이 바람직하다.
예를 들어, 히드록실아민과 반응시키고 나서, 예를 들어, Pd/C 또는 라니 니켈과 같은 촉매 존재 하에 수소로 N-히드록사미딘을 환원시켜, 시아노기를 아미디노기로 전환시킨다. 화학식Ⅰ(R1= -C(=NH)-NH2)의 아미딘을 제조하기 위해, 암모니아를 또한 화학식Ⅰ(R1= CN)의 니트릴에 첨가할 수 있다. 공지된 하기 방법의 절차에 따라 여러 단계로 첨가하는 것이 바람직하다: a) H2S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환시키고, CH3I와 같은 알킬화제를 사용하여 대응하는 S-알킬이미도티오에스테르로 전환시키고, 이의 일부가 NH3와 반응하여 아미딘을 제공하거나, b) HCl 존재 하에 에탄올과 같은 알코올을 사용하여 니트릴을 대응하는 이미도 에스테르로 전환시키고, 이를 암모니아로 처리하거나, c) 니트릴과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시켜, 생성물을 가수분해한다.
공지된 방법을 따라 시아노 화합물을 제조한다.
R1및 R4가 -CON(=NH)-NH2인 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 대응하는 알콕시카르보닐 화합물을 구아니딘과 반응시켜 얻을 수 있다.
또한, 예를 들어 아미노기를 아실화하거나, 니트로기를(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서, 라니 니켈 또는 Pd-탄소 상에서 수소화함으로써) 아미노기로 환원하는 것과 같이, 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5를 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5로 전환시킴으로써 화학식Ⅰ의 화합물은 화학식Ⅰ의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
0 내지 100°의 온도에서, 예를 들어, 물, 물-THF 또는 물-디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여, 또는 아세트산을 사용하여 에스테르를 가수분해할 수 있다.
또한, 편의상 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재 하에서, -60 내지 +30°의 온도에서, 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 유리 아미노기를 아실화하거나, 비치환 또는 치환된 할로겐화 알킬을 사용하여 알킬화할 수 있다.
일반적으로, 반응은 불활성 용매 중에서, 산결합제, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 약산의 다른 염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 존재 하에서 수행된다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기를 첨가하거나, 과량의 화학식 II의 아미노 성분을 첨가하거나, 화학식 III의 알킬화 유도체를 첨가하는 것이 또한 유리할 수 있다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일이고, 반응 온도는 약 0°내지 150°, 보통은 20° 내지 130°이다.
적당한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소처리된 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복시산류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.
예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 산과 염기를 동등한 양으로 하여 반응시키고, 이어서 증발시킴으로써, 화학식 I의 염기를 산을 사용하여 해당 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 반응에 가능한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 따라서, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산을 사용할 수 있으며, 특히, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산, 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 일- 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산도 사용할 수 있다. 화학식Ⅰ의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위해서 피크르산염과 같이 생리학적으로 허용불가능한 산의 염을 사용할 수 있다.
한편, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염 또는 대응하는 암모늄염으로 전환될 수 있다.
또한, 예를 들어 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 특히 비화학적 경로를 통하여 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 그리고, 적절하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 적합한 투여 형태로 될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이러한 제제들은 인체의학 또는 수의학에서 의약품으로 사용할 수 있다. 가능한 부형제로는, 내용(예를 들면, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 식물성유, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 와셀린이 있다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 용액제 또는 드롭제가 특히 경구 투여에 사용되며, 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국부적용에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결 건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사 제제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 화합물(예를 들면 1종 이상의 비타민)과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성파행과 같은 혈전색전증 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.
이 경우, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로 바람직하게는 투여 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg 의 투여용량으로 투여할 수 있다. 1일 투여 용량은 약 0.02 내지 10mg/체중kg이 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요시, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 혼합물을 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리해내어, 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하고 및/또는 결정화하는 것이다.
질량 분광분석(MS): EI(전자 충돌 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
2.06g의 3-브로모벤조니트릴 및 1.50g의 3-톨릴붕산을 50ml의 디메톡시에탄에 넣은 용액을 247mg의 팔라듐(II) 아세테이트, 335mg의 트리-o-톨릴포스핀, 20ml의 물 및 954mg의 탄산 나트륨 무수물로 처리하고, 18시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 통상의 반응 마무리하고, 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 무색 고체인 3'-메틸비페닐-3-카르보니트릴("A")을 얻었다, EI 193.
1.17g의 "A"를 10ml의 사염화탄소에 넣은 용액을 1.09g의 N-브로모숙신이미드(NBS) 및 60mg의 아조비스이소부티로니트릴로 처리하고, 18시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 통상의 반응 마무리하고, 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 무색 고체인 3'-브로모메틸비페닐-3-카르보니트릴("B")을 얻었다.
500mg의 "B" 및 238mg의 3-히드록시벤조니트릴을 10ml의 아세토니트릴에 넣은 용액을 652mg의 탄산 세슘으로 처리하고 40시간 동안 실온에서 교반하였다. 통상의 반응 마무리 후, 잔여물을 아세토니트릴/물(65:35)을 사용하여 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써, 무색 고체인 3'-(3-시아노페녹시메틸)비페닐-3-카르보니트릴("C")을 얻었다, FAB 311.
90m의 "C" 및 125mg의 히드록실암모늄 클로라이드를 10ml의 에탄올에 넣은 용액을 1.2g의 폴리머-결합된 디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내고, 용매를 제거하여, 무색 고체인 N-히드록시-3'-[3-(N-히드록시카르바미미도일)페녹시메틸]비페닐-3-카르복사미딘("D")을 얻었다, FAB 377.
76mg의 "D"를 10ml의 메탄올에 넣은 용액을 100mg의 물-습윤 라니 니켈 및 30mg의 아세트산으로 처리하고, 18시간 동안 실온 및 대기압에서 수소화하였다. 고체를 여과해내고, 용매를 제거하여, 3'-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복사미딘, 아세테이트, EI 327(M+- NH3), 310(M+- 2NH3)을 얻었다.
유사하게, 하기 화합물을 얻었다:
3'-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-4-카르복사미딘, 디아세테이트, FAB 345;
3'-(4-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-4-카르복사미딘, 디아세테이트, FAB 345;
3'-(4-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복사미딘, 디아세테이트, FAB 345;
4'-(4-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-4-카르복사미딘;
4'-(4-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복사미딘;
4'-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복사미딘;
4'-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-4-카르복사미딘.
실시예 2
실시예 1과 유사하게, 3-브로모벤조니트릴과 3-메톡시페닐붕산을 반응시켜, 화합물 3'-메톡시비페닐-3-카르보니트릴을 얻었다. 이어서, 아세토니트릴 중에서 알루미늄 트리요오드화물을 사용하여 에테르를 분할하고, 3-브로모메틸벤조니트릴과 반응시켜, 3'-(3-시아노벤질옥시)비페닐-3-카르보니트릴을 얻었다.
히드록실아민과 반응시키고, 라니 니켈 촉매 하에서 수소로 환원하여, 3'-(3-카르바미미도일벤질옥시)비페닐-3-카르복사미딘을 얻었다.
유사하게, 하기 화합물을 얻었다:
4'-(4-카르바미미도일벤질옥시)비페닐-4-카르복사미딘, 디아세테이트, FAB 345;
4'-(3-카르바미미도일벤질옥시)비페닐-4-카르복사미딘, 디아세테이트, FAB 345.
실시예 3
실시예 1과 유사하게, 3-시아노페닐붕산과 메틸 3-브로모-5-메틸벤조에이트를 반응시켜, 화합물 메틸 3'-시아노-5-메틸비페닐-3-카르복실레이트를 얻었다. NBS로 브롬화하고, 3-히드록시벤조니트릴과 반응시켜, 메틸 3'-시아노-5-(3-시아노페녹시메틸)비페닐-3-카르복실레이트를 얻었다.
히드록실아민과 반응시키고, H2/라니 니켈을 사용하여 환원하여, 화합물 메틸 3'-카르바미미도일-5-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복실레이트를 얻었다.
수성 NaOH를 사용하여 에스테르를 가수분해하여, 3'-카르바미미도일-5-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복실산을 얻었다.
아세토니트릴/물/TFA 혼합물을 사용하여 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 3'-카르바미미도일-5-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복실산, 비스트리플루오로아세테이트를 얻었다.
유사하게, 하기 화합물을 얻었다:
메틸 4'-카르바미미도일-4-(4-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복실레이트, FAB 403;
메틸 4'-카르바미미도일-4-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-2-카르복실레이트, FAB 403;
메틸 3'-카르바미미도일-4-(4-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-2-카르복실레이트, FAB 403;
메틸 3'-카르바미미도일-4-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-2-카르복실레이트, FAB 403;
메틸 4'-카르바미미도일-5-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-4-카르복실레이트, FAB 403;
메틸 3'-카르바미미도일-5-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-4-카르복실레이트, FAB 403.
실시예 4
실시예 1과 유사하게, 메틸 3-브로모벤조에이트와 3-톨릴붕산을 반응시켜, 메틸 3'-메틸비페닐-3-카르복실레이트를 얻었다. NBS로 브롬화하고, 메틸 3-히드록시벤조에이트와 반응시켜, 메틸 3'-(3-메톡시카르보닐페녹시메틸)비페닐-3-카르복실레이트를 얻었다. 메탄올성 나트륨 메톡사이드 용액 중에서 구아니딘 염산염과 반응시켜, N-[3'-(3-구아니디노카르보닐페녹시메틸)비페닐-3-카르보닐]구아니딘을 얻었다.
유사하게, 화합물 N-[4'-(4-구아니디노카르보닐페녹시메틸)비페닐-4-카르보닐]구아니딘을 얻었다.
실시예 5
7.0g의 3-브로모-5-메틸페놀 및 5.97g의 메틸 브로모아세테이트 및 13g의 탄산 세슘을 100ml의 아세토니트릴에 넣은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 통상의 반응 마무리 후, 9.70g의 메틸 3-브로모-5-메틸페녹시아세테이트("AB")를 얻었다. 2.0g의 "AB", 100mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 0.85g의 탄산 나트륨을 50ml의 톨루엔에 넣은 현탁액을 가열하여 끓였다. 그리고 나서, 2.94g의 3-시아노페닐붕산을 30ml의 메탄올에 넣은 용액을 적가하고, 이 혼합물을 14시간 동안 환류 하에 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 2.17g의 메틸 3'-시아노-5-메틸비페닐-3-일옥시아세테이트("AC")를 얻었다.
1.2g의 "AC" 및 0.765g의 NBS를 50ml의 사염화탄소에 넣은 용액을 실온에서 UV 광으로 조사하였다. 통상의 반응 마무리 후, 1.54g의 메틸 3'-시아노-5-브로모메틸비페닐-3-일옥시아세테이트("AD")를 얻었다.
185mg의 "AD", 63.1mg의 4-히드록시벤조니트릴 및 172.7mg의 탄산 세슘을 10ml의 아세토니트릴에 넣은 용액을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 통상의 반응 마무리후,메틸 3'-시아노-5-(4-시아노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세테이트("AE")를 얻었다.
60mg의 "AE", 69.5mg의 염화 히드록실암모늄 및 101mg의 트리에틸아민을 10ml의 메탄올에 넣은 용액을 14시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 물에 녹였다. 고체를 분리해내어, 70mg의 메틸 3'-N-히드록시아미디노-5-(4-N-히드록시아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세테이트("AF")를 얻었다. H2/라니 니켈로 환원하여, 메틸 3'-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세테이트, FAB 433을 얻었다.
유사하게, 하기 화합물을 얻었다:
메틸 4'-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세테이트, FAB 433;
메틸 3'-아미디노-5-(3-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세테이트, FAB 433;
메틸 4'-아미디노-5-(3-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세테이트, FAB 433.
첫 단계에서, 메틸 브로모아세테이트를 3차-부틸 브로모아세테이트로 대체하면, 마지막 단계에서 얻은 3차-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산을 사용하여 분해할 수 있고, 하기 대응하는 카르복실산을 얻었다:
3'-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세트산, 비스트리플루오로아세테이트, FAB 419;
4'-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세트산;
3'-아미디노-5-(3-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세트산;
4'-아미디노-5-(3-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세트산.
실시예 6
5.0g의 3'-브로모메틸비페닐-3-카르보니트릴 및 5ml의 트리에틸 아인산염의 용액을 함께 혼합하고, 150°로 천천히 가열하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 150°에서 교반하고, 통상의 반응 마무리 후, 6.05g의 디에틸 3'-시아노비페닐-3-일메틸 포스포네이트("BA")를 얻었다.
150mg의 수소화나트륨을 빙냉으로 질소 하에서, 1.0g의 "BA" 및 3-시아노벤즈알데히드를 20ml의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 넣은 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 통상의 반응 마무리하여, 0.93g의 3'-[2-(3-시아노페닐)비닐]비페닐-3-카르보니트릴("BB")을 얻었다.
5%의 메탄올 중에서, 360mg의 "BB"를 Pd-C로 수소화하여, 360mg의 3'-[2-(3-시아노페닐)에틸]비페닐-3-카르보니트릴("BC")을 얻었다. 실시예 1과 유사하게, 히드록시암모늄 클로라이드와 반응시키고, 라니 니켈로 수소화한 후, 화합물 3'-[2-(3-아미디노페닐)에틸]비페닐-3-카르복사미딘, FAB 343을 얻었다.
유사하게, 화합물 3'-[2-(4-아미디노페닐)에틸]비페닐-3-카르복사미딘, FAB 343을 얻었다.
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 Ⅰ로 표시되는 활성화합물 100g과 인산수소 이나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 Ⅰ로 표시되는 활성 화합물 20g을 소야레시틴 100g 및 코코아버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 Ⅰ로 표시되는 활성화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 Ⅰ로 표시되는 활성화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 Ⅰ로 표시되는 활성화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 Ⅰ로 표시되는 활성화합물 2kg을 각 캅셀이 활성화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 Ⅰ로 표시되는 활성화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
    화학식 I
    (상기 식에서,
    R1, R4는 각 경우에 서로 독립적으로 -C(=NH)-NH2이고, 또한 -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 또는 통상의 아미노 보호기, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
    로 일치환될 수 있고,
    R2, R3, R5는 각 경우에 서로 독립적으로 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr, 또는 -[C(R6)2]p-CONHAr이고,
    X는 -[CR6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- 또는 -NR6CO-이고,
    R6는 H, A 또는 벤질이고,
    A는 탄소수가 1-20인 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 또는 S 원자 또는 -CR6=CR6-기로 치환될 수 있고, 및/또는 1-7개의 H원자는 F로 치환될 수 있고,
    Ar은 비치환 또는 A, Ar', OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr'로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    Ar'는 비치환 또는 A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 1 또는 2이고,
    p는 1 또는 2이다.)
  2. 하기 a) 내지 f)의 제 1항에 따른 화합물 및 이의 염:
    a) 3'-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복사미딘;
    b) 3'-(3-카르바미미도일벤질옥시)페닐-3-카르복사미딘;
    c) 3'-카르바미미도일-5-(3-카르바미미도일페녹시메틸)비페닐-3-카르복실산;
    d) N-[3'-(3-구아니디노카르보날페녹시메틸)비페닐-3-카르보닐]구아니딘;
    e) 메틸 3'-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세테이트;
    f) 3'-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시아세트산.
  3. 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염의 제조 방법으로서,
    a) i) 가수소분해하여 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기를 유리시키거나,
    ii) 가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 통상의 아미노-보호기를 수소로 치환하거나 통상의 보호기에 의해 보호된 아미노기를 유리시킴으로써,
    가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 작용성 유도체중 하나로부터 유리되거나,
    b) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    예를 들면,
    i) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해하거나,
    ii) 히드록시화된 아미디노기를 아미디노기로 전환시키거나,
    iii) 니트로기를 환원시키거나,
    iv) 아미노기를 아실화함으로써, 하나 이상의 라디칼 Y, R1, R2, R3, R4및/또는 R5를 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5로 전환시키거나, 및/또는
    c) 화학식Ⅰ의 산 또는 염기를 이의 염 중에 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중의 하나가 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 적합한 투여 형태로 만들어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  5. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성파행을 치료하기 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  7. 응고 Xa 인자의 억제제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 약제 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  8. 약제 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  9. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성파행을 치료하는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
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