CZ20004026A3 - Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Derivát bifenyluobecného vzorce I, kde R1, R4 znamenají na sobě nezávisle -C(=NH).NH2 popřípadě substituovanou jednou -COA, -CO-[C(R6)2]„-Ar, -COOA, -OH nebo obvyklou skupinu chránící aminoskupinu nebo znamená NHC(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, skupinu vzorce (a) nebo (b), R2, R3, R5 znamenají na sobě nezávisle vodík, skupinu A, , OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr. COR6, COAr, S(O)A S(O)„Ar, -O- [C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]D-COOR6, - O- [C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]-CON(R6)2,-O- [C)r6)z]mCONHAr nebo -[C(R6)2]p-CONHar, X znamená - [C(R6)2]n, - CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O- [C(R6)2]n-, -COo, -OOC-, - CONR6- nebo -NR6CO-, R6 znamená vodík, A nebo benzyl, A znamená Ci.20alkyl, přičemž 1 nebo 2 skupiny -CH2-jsou popřípadě nahrazeny atomem O nebo S nebo skupinami - CR6=CR6- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku jsou nahrazeny fluorem, Ar znamená fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami ze souboru A, Ar, Or6, OAr', N(R6)2, NO2, CH, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)„A a S(O)„Ar', Ar'znamená fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný 1,2 nebo 3 skupinami ze souboru A, OR6, N(R6)2, NO2j CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6 a S(O)nA, Hal znamená F, Cl, Br nebo J, n znamená 0, 1 nebo 2, map znamenají vždy 1 nebo 2, ajeho soli, které jsou jakožto inhibitory koagulaěního faktoru Xa vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k předcházení thromboembolických nemocí.

Description

Oblast techniky

9··· • 9 9 9 9 9 9 · • · · · · · · ·· 99« · 9 ·

9 9 «99« • •« 99 99 ··

Vynález se týká derivátů bifenylu obecného vzorce I

kde znamená

R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(»NH)-NHa popřípadě substituovanou jednou skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)a]n-Ar, -COOA, -OH nebo obvyklou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu NH-C(=NH)-NH2,

-CO-N=C(NHa)a nebo skupinu vzorce

R², R³, R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OR⁶, N(R⁶)a, NOa, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSOaA,

ŇHSOaAr, COOR⁶, CON(R⁶)a, CONHAr, COR⁶, COAr,

A . S(O)_nA, S(O)_nAr, -0-[C(R⁶)a3m-C00R⁶,

-[C(R⁶)al_P-C00R⁶, -O-[C(R⁶)ala-C0NCR⁶)a.

-[C(R⁶)al_P-CON(R⁶)a, -O-[C(R⁶)alm-CONHAr nebo • 44 4 • * · 4444444» • · 4 4 4 4 4 4 4 • «•4 4 44* 44 44 44

X

R⁶

A

Ar

Ar’

Hal n

m p

a jeho

-[C<R⁶)₂]_P-CONHAr,

-[C(R⁶)2]n-, -CR⁶=CR⁶-, -[C(R⁶)2]_n-O-,

-O-[C(R⁶)₂]_n-, -C00-, -00C-, -CONR⁶- nebo -NR⁶CO-, atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny -CH₂- jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo jeden až sedm atomů vodíku jsou nahrazeny atomy fluoru, fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar', OR⁶, OAr’ , N(R⁶)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHSO2A, NHSO2Ar’, COOR⁶, C0N(R⁶)2, CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(O)_nA a S(0)_nAr’ , fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, OR⁶, N(R⁶)2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)2, COR⁶ a SCOlnA, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

O, 1 nebo 2, nebo 2, nebo 2, sol í .

Vynález se také týká hydrátů a solvátů těchto sloučenin.

9*99

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, obzvláště sloučeniny vhodné pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Je známo, še aromatické deriváty amidinu mají antithrombotické působeni (například evropský patentový spis číslo EP O 540051 Bl). Cyklické guanidiny pro ošetřování thromboembolických onemocněni jsou rovněž popsány (například světový patentový spis číslo HO 97/08165). Aromatické heterocyklické sloučeniny s charakteristikou inhibice faktoru Xa jsou rovněž známy (například světový patentový spis číslo HO 96/10022).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované deriváty bifenylu.

Zjistilo se, še sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi užitečné farmakologické vlastnosti zároveň s dobrou snášenlivostí. Mají zvláště chrakteristiky inhibující faktor Xa a mohou se proto používat pro odstraňování a pro předcházení thromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi.

Antithrombotické a antikoagulačnl působení sloučenin podle vynálezu se připisuje inhibičnimu působení na aktivovanou koagulační proteázu, známou jako faktor Xa.

Faktor Xa je jednou z proteáz, která se podílí na komplexním procesu koagulace krve. Faktor Xa katalyzuje konverzi prothrombinu na thrombin, který jako takový se podílí na vytváření thrombu. Aktivace thrombinu může vést k výskytu throm··*· • 4 ·· • 4

4« * · 4*4· · · 4 · · *

444 44 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44 boembo1 ických onemocnění. Proto se inhibici faktoru Xa může předcházet vytváření thrombinu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli se podílejí na procesu koagulace krve inhibici faktoru Xa a tak inhibují vytváření thrombu.

Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulační a antithrombotické aktivity se může stanovovat o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).

Inhibice faktoru Xa se může měřit například způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto léčiva v humánni a ve veterinární medicíně, zvláště při léčeni a při prevenci thromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angina pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a také způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se sloučeniny uvolňují ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly za

i) uvolňování amidinové skupiny z jejího oxadiazolového derivátu hydrogenolýzou, ii) náhradou o sobě známé skupiny chránící aminoskupinu vodíkem zpracováním solvolyzačními a hydrogenolyzační-

*· • * •· ··«·

mi činidly nebo uvolněním aminoskupiny, která je chrá něna osobě známou skupinou k ochraně aminoskupiny.

nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin symbolu Y, R¹, R², R³, R⁴ a/nebo R⁶ převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu R¹, R², R³, R⁴ a/nebo R⁵ například tím, že se

i) hydrolyzuje esterová skupina za získání karboxylové skupiny, i i) převádí se hydroxylovaná amidinoskupina za získání amidinoskupiny, iii) redukuje se nitroskupina, iv) acyluje se aminoskupina

c) a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na svoj i sůl.

Všechny symboly, které se vyskytují v obecných vzorcích několikrát, například R⁶, mají na sobě nezávislý význam.

Výrazem hydráty a solváty se vždy míní herníhydráty, monohydráty nebo dihydráty a solváty se mini například adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 20, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-,

1.2- nebo 2, 2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-,

2.2- , 2,3- nebo 3,3-dímethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylΟνου, 1-ethyl-1-methylpropylovou, 1-ethyl-2-methylpropylovou,

1,1,2- nebo 1,2, 2-trimethylpropylovou, heptylovou, oktylovou, nonylovou nebo decylovou. Dále znamená A také například skupinu trifluormethylovou, pentafluorethylovou, allylovou nebo krotylovou.

Symbol COR⁶ znamená skupinu acylovou, s výhodou skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, dále také butyrylovou, pentanoylovou nebo hexanoylovou.

Symbol COOR⁶ znamená skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou nebo butoxykarbonylovou.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Symboly R², R³ a R⁵ znamenají na sobě nezávisle s výhodou atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetamidoskupinu, sul fonamidoskupinu, methylsulfonamidoskupinu, fenylsulfonamidoskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, skupinu methylsulfinylovou, ethylsulfinylovou, methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylΟνου, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, karboxymethylovou skupinu methoxykarbonylmethylovou skupinu, aminokarbknylmethoxyskupinu, aminokarbonylmethylovou skupinu, N-feny1am i nokarbony1methoxyskup inu, N-fenylam i nokarbony1methylovou skupinu, dále acylovou nebo benzoylovou skupinu, přičemž R² a R⁵ znamenají zvláště atom vodíku a R³ znamená zvláště například atom vodíku, skupinu -COOA nebo -OCH2COOR⁶, přičemž R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Symbol R⁶ znamená atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu, zvláště však atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku.

Symbol X znamená s výhodou například skupinu -CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -O-CH2-, -C00-, -00C-, -CONH- nebo -NHCOpřiěemš především znamená skupinu -CH2O-, -O-CH2- nebo -CH2-CH2-.

Symbol Ar znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu dále s výhodou skupinu fenylovou nebo naftylovou monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenethyloxyskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, skupinu methylsulfinylovou, ethylsulfinylovou, methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou,nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, formamidoskupinu, acetamidoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu, methylsulfonamidoskupinu, ethylsulfonamidoskupinu, propy1su1fonamidoskupinu, butylsulfonamidoskupinu, fenylsulfonamidoskupinu, (4-methylfenyl ) sul fonamidoskupinu, karboxymethoxyskupinu, karboxyethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, methoxykarbonylethoxyskupinu, hydroxymethoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, methoxyethoxykarboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, acylovou skupinu a benzoylovou skupinu a dále znamená bifenylovou skupinu.

Symbol Ar znamená tedy s výhodou například skupinu o-, mnebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethyl fenylovou, o-, m- nebo ppropyl fenylovou, o-, m- nebo p-isopropyl fenylovou, o-, m- nebo

- 8 p-butylfenylovou, ο-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo paminofenylovou, o-, m- nebo p~(N-methylamino)fenylovou, o-, mnebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-karboxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-dimethylamino) fenylovou, o-, m- nebo p-(N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-diethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetylfenylovou, o-, m- nebo p-formylfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfonylfenylovou, o-, m- nebo p( fenylsul fonamido) fenylovou, o-, m- nebo p-(methylsulfonami do)fenylovou, o-, m- nebo p-methylthiofenylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- nebo 3, 5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou,

2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5 nebo 3, 4-dimethoxyfenylovou, 3nitro-4-chlorfenylovou, 3-amino-4-chlor-, 2-amino-3-chlor-, 2amino-4-chlor-, 2-amino-5-chlor-, nebo 2-amino-6-chlorfenylovou, 2-nitro-, 4-N,N-dimethylamino- nebo 3-nitro-, 4-N,N-dimethylaminofenylovou, 2,3-diaminofenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-,

2.3.6- , 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2, 4,6-trimethoxyfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, p-3odfenylovou,

3.6- dichlor- 4-aminofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 2fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 3-brom-6methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou, 3-fluor-4-methoxyfenylovou, 3-amino-6-methylfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou nebo 2, 5-dimethyl-4chlorfenylovou skupinu.

Ar* znamená tedy s výhodou například skupinu fenylovou nebo naftylovou, dále s výhodou například skupinu o-, m- nebo pm- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylm- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo pterc.-butylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, mnebo p-ni trofenylovou, o-, m- nebo p-ami nof enylovou, o-, mtolylovou, ofenylovou, o9

nebo ρ-(N-methylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-karboxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo ρ-( N, N-dimethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p- ( N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p(N,N-diethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetylfenylovou, o-, m- nebo p-formylfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou nebo o-, m- nebo p-methylsulfonylfenylovou skupinu.

Vynález se tedy týká zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou hydroxylovou skupinou, nebo znamená skupinu -CO-N=C(NHalg;

lb) R², R⁵ atom vodíku;

lc) R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou hydroxylovou skupinou, nebo znamená skupinu -CO-N=C(NH2)2,

R², R⁵ atom vodíku a

R³ atom vodíku nebo skupinu COOR⁶;

ld) R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou hydroxylovou skupinou, nebo znamená skupinu -CO-N=C(NH2>2,

R², R⁵ atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu COOR⁶ nebo -0-(CH2)C00R⁶;

• · · · · • · le) lf) ig) lh) li)

X skupinu -CHz-O- nebo -O-CH2-:

R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH3 popřípadě substituovanou jednou hydroxylovou skupinou, nebo znamená skupinu -CO-N=C(NH2)2,

R², R⁵ atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu COOR⁶,

X skupinu -CH2-O- nebo -O-CH2-;

R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou hydroxylovou skupinou, nebo znamená skupinu -CO-N=C(NH2)2,

R², R^s atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu COOR⁶ nebo -0-(CH2)COOR⁶,

X skupinu -CH3-O-, -0-CH2- nebo -CHz-CH2-;

R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou hydroxylovou skupinou, nebo znamená skupinu -CO-N=C(NH2>2,

R², R^s atom vodíku a

R³ atom vodíku, skupinu COOR⁶, -0-CH2-COOR⁶, -CH2-COOR⁶,

-0-CH2-C0N(R⁶)2, CH2-C0N(R⁶)2, -0-CH2-C0NHAr nebo -CH2-C0NHAr,

X skupinu -CH2-0-, -O-CH2- nebo -CH2-CH2-,

R⁶ atom vodíku nebo skupinu A,

A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou hydroxylovou skupinou, nebo znamená skupinu -CO-N=C(NH2)2,

R², R⁵ atom vodíku,

R³ atom vodíku, skupinu COOR⁶, -O-CH2-COOR⁶,

-CH2-COOR⁶, -0-CH2-C0N(R⁶)2 nebo CH2-C0N(R⁶)2,

X skupinu -CH2-O-, -O-CH2- nebo -CH2-CH2-,

R⁶ atom vodíku nebo skupinu A, ··· 9· · · fe·

Ά alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce X.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačnimi činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chráníc! aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R’-N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které odpovídají sloučeniným obecného vzorce I avšak místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výhodnými výchozími látkami jsou také oxadiazolové deriváty, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeniny.

•· ·♦♦· • · · · • * · · • 4 · «

Zavádění oxadiazolové skupiny je možné například reakci kyanoslouóeniny s hydroxylaminem a reakcí s fosgenea, s dialkylkarbonátem, s esterem chlormravenči kyseliny, s N,N’-karbonyldiimidazolem nebo s acetanhydridem.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu” je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakci) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylácetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylově jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč.butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a ary1su1fonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými • · · · · · · · · · · ·· • * · · · · · · · · · • · · · 0 000« • · · ······«· skupinami, chránícími amínoskupínu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkyl ové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčnim sledu) odstraňuji, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluolsulfonýlová, terč.-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terč.-butylová skupina.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez

přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 ^: 1.

Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místností).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 ‘c.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová, (nebo uvolňování amidinoskupiny z jejího oxadiazolového derivátu)) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí, nebo vlhkého Raneyova niklu za přísady například kyseliny octové). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamíd. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhli v systému methanol/dimethylformamíd při teplotě 20 až 30 C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R⁴ skupinu -C(=NH)-NH2 se mohou získat s výhodou z odpovídajících kyanosloučenin.

Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomností katalyzátoru, například palladia • · 4 * · · 4 ·· 4· ·· ♦ ♦ » ·«♦♦ 4*4» • » *44 *··· • · · *4444··* * 4 9 9 9 9 9 9 9

99999 99999 9 9 99 na uhlí nebo Raneyova niklu.

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (R¹ « -C(=NH)-NH2) se může na ni trii obecného vzorce I (R¹ = CN) adovat také amoniak. Taková reakce se provádí s výhodou několikastupňové tak, že se o sobě známým způsobem a) nitrii nechává reagovat se sirovodíkem za získání thioamidu, který se alkylačním činidlem, například methyljodidem, převádí na S-alkylimidothioester, který se jako takový nechává reagovat s amoniakem (NH3) za ziskání amidinu, b) nitrii se převádí alkohlem, například ethanolem, v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové na odpovídající imidoester a tento imidoester se nechává reagovat s amoniakem, nebo c) ni trii se nechává reagovat s 1 ithium-bis(trimethylsilyl )amidem a produkt se následně hydrolyzuje.

Kyanosloučeniny se připravují o sobě známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R⁴ skupinu -CON(=NH)-NH2, se mohou s výhodou ziskat z odpovídajících alkoxykarbonyl ových sloučenin reakcí s guanidinem.

Kromě toho je možné převádět sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se jedna nebo několik skupin symbolu R¹, R², R³, R⁴ a/nebo R⁵ převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu R¹, R², R³, R⁴ a/nebo R⁵ například tak, že se aminoskupina acyluje nebo se redukuji nitroskupiny na aminoskupiny (například hydrogenaci v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhli v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol).

Estery se mohou zmýdelňovat například kyselinou octovou nebo hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan při teplotě O až 100 ‘c.

fefefe· • fe • fe fe · • · • · • fefefe · • fefe • fefe fe • fefe fe fefefe • fefe • fefe fefe • · fe · • · • · • fe • » • » fefe

Kromě toho se volné aminoskupiny mohou o sobě známým způsobem chloridem nebo anhydridem kyseliny acylovat nebo se mohou alkylovát nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogen idem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 C.

Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou, jako je draslík, sodík nebo vápník, cesium. Příznivá je také přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin nebo může být příznivé použití nadbytku aminosložky obecného vzorce II popřípadě alkylačního činidla obecného vzorce III. Reakční doba je podle podmínek reakce několik minut až 14 dni, reakční teplota je přibližně O až 150

C, zpravidla 20 až 130 C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykol monomethyl ether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon (NMP), dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

• ♦

9999 «

• 99« · • 99 99 99

999 « · ·· «

9 9 9 9 9 9

999 99 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na své fyziologicky přijatelné soli kovové, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Mohou se také používat fyziologicky vhodné organické zásady, například ethanolamin.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky při jetel né soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou φ

• ΦΦΦ »♦#· • φ Φ* Μ ♦ Φ · Φ Φ Φ • · ΦΦΦΦ

Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ

Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkam i.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicině. Jakožto nosiče přicházej! v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou se proto používat pro odstraňování a pro předcházení thromboembolických poruch, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi.

9999 • · · 9 9 * · 9 • 9 · 9 9 · 9 • · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99

Slouděnin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocněni. Výhodné je orální podáván1.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčni směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpařeni a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M*

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Roztok 2,06 g 3-brombenzonitrilu a 1,50 g 3-tolylborité kyseliny v 50 ml dimethoxyethanu se smísí s 247 mg acetátu palladnatého, 335 tri-o-tolylfosfinu, 20 ml vody a 954 mg bezvodého uhličitanu sodného a za míchání se udržuje 18 hodin β

na teplotě 100 C. Po zpracování obvyklým způsobem se zbytek

44*4 *4« »» ·· • 4 4 44 · 4 4444

444 4444

4 4 44444444

4 4444444

4444 * 444 44 44 44 podrobí chromatografií na silikagelu se systémem petro1ether/ ethylacetát 9:1 jako elučním činidlem, čímž se získá 3-methylbifenyl-3-karbonitri 1 v podobě bezbarvé pevné látky (”A),

El 193.

Roztok 1,17 g ”A v 10 ml tetrachlormethanu se smísí s 1,09 g N-bromsukcinimidu (NBS) a 60 mg azobisisobutyronitri 4 lu a udržuje se 18 hodin na teplotě 70 C. Po zpracování obvyklým způsobem se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu se systémem petrol ether/ethyl acetát 9-^-l jako elučnlm činidlem, čímž se získá 3 -brommethylbifenyl-3-karbonitri 1 v podobě bezbarvé pevné 1átky <”B).

Roztok 500 mg (B“) a 238 mg 3-hydroxybenzonitrilu v 10 ml acetonitrilu se smísí s 652 mg uhličitanu česného a směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování obvyklým způsobem se zbytek podrobí reversní fázové chromatografií se systémem acetonitril/voda 65=35 jako elučním činidlem. Získá se 3-( 3-kyanfenoxymethyl)bifenyl-3-karbonitri 1 (“C) v podobě bezbarvé pevné látky. FAB 311.

Roztok 90 mg (C) a 125 mg hydroxylamoniumchloridu v 10 ml ethanolu se smísí s 1,2 g dimethylamoniumpyridinu vázaného na polymer (DMAP) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní a získá se Nhydroxy-3 -C3-(N-hydroxykarbaminidoyl)fenoxymethyl]bifenyl-3 karboxamidin (“D) v podobě bezbarvé pevné látky, FAB 377.

Roztok 76 mg (D) v 10 ml methanolu se smísí se 100 mg vodou navlhčeného Raneyova niklu a 30 mg kyseliny octové a podrobí se hydrogenaci po dobu 18 hodin při teplotě místnosti za tlaku okolí. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se získá acetát 3 -( 3-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-3-karboxamidinu. El 327 (M+-NH3), 310 (M+-2NH3).

•0 ···· • ·· ·· 99 · · 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99

Obdobně se získají následující sloučeniny:

diacetát 3 -(3-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-4-karbox-amidinu, FAB 345, diacetát 3 -(4-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-4-karbox-amidinu, FAB 345, diacetát 3 -(4-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-3-karbox-amidinu, FAB 345,

-(4-karbamimidoylfenoxymethyl)bi fenyl-4-karboxamidin,

-(4-karbamimidoylfenoxymethyl)bi fenyl-3-karboxamidin,

-(3-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-3-karboxamidin a 4 -(3-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-4-karboxamidin.

Příklad 2

Obdobně se získá reakcí 3-brombenzonitrilu se 3-methoxyfenylboritou kyselinou 3 -methoxybifenyl-3-karbonitri 1.

Následným etherovým štěpením jodidem hlinitým v acetonitrilu a reakcí se 3-brommethylbenzonitri lem se získá 3 -(3-kyanbenzyloxy)bi fenyl-3-karbonitri 1.

Reakci s hydroxylaminem a redukcí vodíkem za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru se získá 3 -(3-karbamimidoylbenzyloxy)bi fenyl-3-karboxamidin

NH • fe fefe » fefe « > fefe «

Obdobně se z1ská diacetát 4 -(4-karbamimidoylbenzyloxy)bifenyl-4-karbox-amidinu, FAB 345, diacetát 4 -(3-karbamimidoylbenzyloxy)bifenyl-4-karbox-amidinu, FAB 345.

Příklad 3

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3-kyanfenylborité kyseliny s methylesterem 3-brom-5-methylbenzoové kyseliny sloučenina methylester 3 -kyan-5-methylbifenyl-3-karboxylové kyseliny. Brómováním pomocí NBS a reakcí se 3-hydroxybenzonitrilem se získá methylester 3 -kyan-5-(3-kyanfenoxymethyl ) b i fenyl-3-karboxylové kyše1 i ny.

Reakcí s hydroxylaminem a redukcí vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu se získá methylester 3 -karbaminidoyl-5-(3-karbaminidoylfenoxymethyl)bi fenyl-3-karboxylové kyseliny.

Zmýdelněním esteru vodným roztokem hydroxidu sodného se získá 3 -karbaminidoyl-5-(3-karbamimidoylfenoxymethyl)bi fenyl-3-karboxylová kyšelina.

NH,

NH chromatograf i i se systémem

Reversní sloupcovou fázovou acetonitri 1/voda/trifluoroctová kyselina jako elučním činidlem se získá bistrifluoracetát 3 -karbamimidoyl-5-(3-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-3-karboxylové kyseliny.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

4« «4*4 • *4 44 44 ·· 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 <4 444 44 · • 4 4 4 4 4 4 *44 *4 ·· 44 methylester 4 -karbamimidoyl-4-(4-karbamimidoylfenoxymethyl) -bifenyl-3-karboxylové kyseliny FAB 403, methylester 4 -karbamimidoyl-4-(3-karbamimidoylfenoxymethyl)-bifenyl-2-karboxylové kyseliny FAB 403, methylester 3 -karbamimidoyl-4-<4-karbamimidoylfenoxymethyl)-bifenyl-2-karboxylové kyseliny FAB 403, methylester 3 -karbamimidoyl-4-(3-karbamimidoy1fenoxymethyl)-bifenyl-2-karboxylové kyseliny FAB 403, methylester 4 -karbamimidoyl-5-(3-karbamimidoylfenoxymethyl)-bifenyl-4-karboxylové kyseliny FAB 403, methylester 3 -karbamimidoyl-5-(3-karbamimidoylfenoxymethyl)-bifenyl-4-karboxylové kyseliny FAB 403.

Příklad 4

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí methylesteru 3-brombenzoové kyseliny s 3-tolylboritou kyselinou methylester 3 -methylbifenyl-3-karboxylové kyseliny.

Brómováním pomocí NBS a reakci s methylesterem 3-hydroxybenzoové kyseliny se získá methylester 3 -(3-methoxykarbonylfenoxymethyl )bi fenyl -3-karboxylové kyseliny. Reakcí s guanidinhydrochloridem v methanolovém roztoku natriummethanu se získá N- [3 ( 3-guanidinokarbonylfenoxymethyl)bi fenyl-3-karbonyl1 guanidin.

bifenyl-4-karbonyl1guanidin.

* · · ·· ·«··#· • « ·<··♦·· ·«·· · ««· «« ·· ·<

Příklad 5

Roztok 7,0 g 3-brom-5-methyl fenolu a 5,97 g methylesteru bromooctové kyseliny a 13 g uhličitanu česného ve 100 ml acetonitrilu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním se získá 9,70 g methylesteru (3-brom-5-methylfenoxy)octové kyseliny (AB). Suspense 2,0 g (AB), 100 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 0,85 g uhličitanu sodného v 50 ml toluenu se zahřeje k varu. Přikape se roztok 2,94 g 3-kyanfenoxyborité kyseliny ve 30 ml methanolu a směs se udržuje 14 hodin na teplotě zpětného toku. Obvyklým zpracováním se ziská 2,17 g methylesteru (3 -kyan-5-methylbifenyl-3-yloxy)octové kyseliny (AC”).

Roztok 1,2 g (“AC) a 0,765 g NBS v tetrachlormethanu se při teplotě místnosti ozáří UV-světlem. Obvyklým zpracováním se ziská 1,54 g methylesteru (3 kyan-5-brommethylbifenyl-3-yloxy) octové kyseliny (AD”).

Roztok 185 mg (AD”), 63,1 mg 4-hydroxybenzonitrilu a 172,7 mg uhličitanu česného v 10 ml acetonitrilu se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním se získá methylester [3 -kyan-5-(4-kyanfenoxymethyl)bifenyl-3-yloxy]octové kyseliny (AE).

Roztok 60 mg (AE”), 69,5 mg hydroxylamoniumchloridu a 1O1 mg triethylaminu v 10 ml methanolu se udržuje 14 hodin na teplotě zpětného toku. Po odstranění rozpouštědla se směs vyjme do vody. Po oddělení se získá 70 mg methylesteru [3 -N-hydroxyamidino-5-(4-N-hydroxyamidinofenoxymethyl)bi fenyl-3-yloxyloctové kyseliny (AF”). Redukcí systémem tfe/Raneyův nikl se získá methylester [3 -amidino-5-(4-amidinofenoxymethyl)bifenyl-3-yl oxyloctové kyseliny, FAB 433.

CT^O

Obdobně se získají následující sloučeniny: methylester [4 -amidino-5-( 4-amidinofenoxymethyl)-bifenyl-3-yloxyloctové kyseliny, FAB 433, methylester [3 -amidino-5-(3-amidinofenoxymethyl)-bifenyl-3-yloxyloctové kyseliny, FAB 433, methylester [4 -amidino-5-(3-amidinofenoxymethyl)-bifenyl-3-yloxy3octové kyseliny, FAB 433.

Nahradí-li se v prvním stupni methylester bromooctové kyseliny terč.-butylesterem bromooctové kyseliny, mohou se štěpit terč.-butylestery získané v posledním stupni trifluoroctovou kyselinou a získají se příslušné karboxylové kyseliny:

[3 -amidino-5-(4-amidinofenoxymethyl)bi fenyl-3-yloxy]octová kyselina, bistrifluoracetát FAB 419, [4 -amidino-5-(4-amidinofenoxymethyl)-bi fenyl-3-yloxy]octová kysel ina, [3 -amidino-5-(3-amidinofenoxymethyl)-bifenyl-3-yloxy3octová kyšelina, [4 -amidino-5-(3-amidinofenoxymethyl)-bifenyl-3-yloxy]octová kyšelina.

Příklad 6

Spojí se roztok 5,0 g 3 -brommethylbifenyl-3-karbonitrilu a 5 ml triethylfosfinu a pomalu se zahřejí na teplotu 150 C.

Míchá se po dobu šesti hodin při teplotě 150 ’c a obvyklým zpracováním se síská 6,05 g diethylesteru (3kyanbifenyl-3-ylmethyl)fosfonové kyseliny (“BA“).

Do roztoku 1,0 g (BA) a 3-kyanbenzaldehydu ve 20 ml ethylenglykol dimethyl etheru se za chlazení ledem a v prostřed! dusíku přidá 150 mg natriumhydridu. Směs se míchá 4 hodiny, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 0,93 g 3-[2-(3-kyanfenyl)vinylIbifenyl-3-karbonitrilu (BB).

Hydrogenací 360 mg (BB) v přítomnosti 5% palladia na uhlí v methanolu se získá 360 mg 3 -t2-(3-kyanfenyl)ethyl]bifenyl3-karbonitrilu (BC).

Reakcí s hydroxyamoniumchloridem a hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu se získá obdobně jako podle příkladu 1 3-[2(3-amidinofenylethylIbifenyl-3-karboxamidin, FAB 343.

Obdobně se získá 3 -[2-(4-amidinofenylethyl]bifenyl-3karboxamidin, FAB 343.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Přiklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogen fosf átu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

• · · · ·· · · ·

Příklad B. Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0, 1 g benza1koni umchlor idu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vaze1 i ny za asept i ckých podmí nek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampuli, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Deriváty bifenylu a jeho farmaceuticky přijatelné solí jsou jakožto inhibitory koagulačního faktoru Xa vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k předcházení thromboembolických nemocí.

·* ·· • · · · • · · · • · · ·

7/⁷ ~Ý&z.C?

Derivát

PATENTOVÉ bifenylu obecného

Claims (9)

1. NÁROKY vzorce I kde znamená

   R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou skupinou -COA, -CO-£C(R⁶)₂ln-Ar, -COOA, -OH nebo obvyklou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu NH-C(=NH)-NHa,

   -CO-N=C(NH2)3 nebo skupinu nebo

   R², R³, R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO3, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A,

   NHSO₂Ar, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)nA, S(O)_nAr, -0-EC(R⁶)₂]«-COOR⁶,

   -tC(R⁶)2l_P-C00R⁶, -0-CC(R⁶)2lm-C0N(R⁶)3,

   -EC(R⁶)21P-CON(R⁶)2, -O-£C(R⁶)2]m-CONHAr nebo -EC(R⁶)2]_P-CONHAr,

   X -[C(R⁶)2]n-, -CR⁶=CR⁶-, -tC<R⁶)2l_n-O-,

   -O-[C(R⁶)₂]_n-. -C00-, -00C-, -CONR⁶- nebo -NR⁶CO-,

   R⁶ atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu,
2. 2. Derivát bifenylu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího

   a) 3 -(3-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-3-karboxamidin,

   b) 3'-(3-karbam i m i doylbenzyloxy)b i fenyl-3-karboxam i di η,

   c) 3-karbamimidoyl-5-(3-karbamimidoylfenoxymethyl)bifenyl-3-karboxylová kyselina,

   d) N-[3 -(3-guanidinokarbonylfenoxymethyl)bífenyl-3-karbonyl]• · · φ

   -guanidin,

   e) methylester [3 -amidino-5-(4-amídinofenyoxymethyl)bifenyl-3-yloxy]octové kyseliny,

   f) [3 -amidino-5-(4-amidinofenoxymethyl)bifenyl-3-yloxy]octová kyše1 i na.
3. 3. Způsob přípravy derivátu bifenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí, vyznačující se tím, že

   a) se sloučeniny uvolňují ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačnimi a hydrogenolyzačními činidly za

   i) uvolňování amidinové skupiny z jejího oxadiazolového derivátu hydrogenolýzou, i i) náhradou o sobě známé skupiny chránící aminoskupinu vodíkem zpracováním solvolyzačnimi a hydrogenolyzačnimi činidly nebo uvolněním aminoskupiny, která je chráněna o sobě známou skupinou k ochraně aminoskupiny, nebo

   b) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin symbolu Y, R¹, R², R³, R⁴ a/nebo R⁵ převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu R¹, R², R³, R⁴ a/nebo R⁵ například tím, že se

   i) hydrolyžuje esterová skupina za získání karboxylové skupiny, i i) převádí se hydroxylovaná amidinoskupina za získání amidinoskupiny, iii) redukuje se nitroskupina, iv) acyluje se aminoskupina

   c) a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na svoj i sůl.
4. 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačuj ící t i m, že se zpracovává sloučenina obecné32 • * ho vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její faziologicky přijatelné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.

   • · · · · 4 ♦ • · ·· • · · • · • • • 4 • • · • • • 4 4 4 • · • • • • • • • 4 · 4 · • · · 4· 4 4

   alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny -CH2- jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo jeden až sedm atomů vodíku jsou nahrazeny atomy fluoru,

   Ar

   Ar'

   Hal fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar', OR⁶, OAr', N(R⁶>2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSOzAr' , COOR⁶, CON(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(0)nA a S(0)nAr' , fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, C0N(R⁶)2, COR⁶ a S(O)nA, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

   0, 1 nebo 2, nebo 2, nebo 2, a jeho sol i
5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím. Se obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky vhodné solí
6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich fyziologicky přijatelné soli pro potírání thrombos, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexe, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti lýtkových svalů při chůzi.
7. 7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jejich fyziologicky přijatelné soli jakoSto inhibitory koagulačního faktoru Xa.
8. 8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva.
9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro potírání thrombos, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexe, anginy pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti lýtkových svalů při chůzi.

   X